Der er markante forskelle mellem mænd og kvinder i forekomsten og ekspressionen af mange større sygdomsenheder (8, 9). Disse kønsbasede1 forskelle i patofysiologi af sygdom indebærer, på tur, at der er vigtige underliggende forskelle i fysiologisk funktion. På trods af vigtigheden af dette emne, kønsbaserede forskelle i fysiologi behandles typisk ikke systematisk hverken i fysiologiske lærebøger eller i den medicinske fysiologiske læseplan, med den åbenlyse undtagelse af reproduktiv fysiologi. Af denne grund valgte Americal Physiological Society (APS) Uddannelsesudvalg at behandle dette emne til Genopfriskningskurset, der blev præsenteret på 2006 eksperimentel Biologimøde i San Francisco, CA.

indtil for nylig blev den mest basale og kliniske forskning enten udelukkende udført hos mandlige forsøgspersoner eller inkluderet begge køn, men skelnede ikke mellem mænd og kvinder i dataanalysen. Dette afspejlede den brede antagelse om, at der er minimale forskelle i fysiologi og patofysiologi hos andre mænd og kvinder end dem, der specifikt involverer reproduktionssystemet. De potentielle kompleksiteter ved at kontrollere for de forskellige faser af kvindelig reproduktionscyklus tjente som en yderligere afskrækkende virkning for inkludering af kvinder i eksperimentelt design til både dyre-og humane studier. I perioden 1977-1993 skulle kvinder i den fødedygtige alder desuden udelukkes fra kliniske fase i-forsøg på grund af bekymring over potentielle teratogene virkninger. Siden da har der været en gradvis stigende vægt på inddragelse af kvinder i kliniske forsøg samt statistiske analyser, der specifikt vurderer mulige kønsforskelle (8).

Med den nylige anerkendelse af vigtige kønsbaserede forskelle i sygdom er der nu en spirende litteratur, der adresserer kønsbaserede forskelle i normal fysiologisk funktion og virkninger af kønssteroidhormoner på funktionen af flere organsystemer (14). Målet med genopfriskningskursus symposium var at opsummere vores nuværende viden om kønsbaserede forskelle i tre systemer, for hvilke der er fremtrædende forskelle mellem mænd og kvinder: kardiovaskulære, muskuloskeletale og immunsystemer (3, 4, 7). I betragtning af det faktum, at mange kønsbaserede forskelle medieres af østrogener eller androgeners handlinger, præsenterede Genopfriskningskurset også en opdatering om de genomiske og nongenomiske virkningsmekanismer for kønssteroidhormoner (20). Slides og lydfiler til disse præsentationer er lagt ud på APS Refresher Course hjemmeside http://www.the-aps.org/education/refresher/index.htm

denne oversigt fremhæver de nøglebegreber, der er relevante for emnet kønsbaserede forskelle i fysiologi: hvorfor disse forskelle er vigtige, deres potentielle årsager og eksempler på fremtrædende forskelle mellem mænd og kvinder i normal fysiologisk funktion for udvalgte organsystemer.

kønsbaserede forskelle i Human sygdom

som nævnt ovenfor er der vigtige forskelle mellem mænd og kvinder i forekomsten og ekspressionen af mange større sygdomsenheder. For eksempel er 80% af patienterne med osteoporose kvinder. Årsagerne til osteoporose er multifaktorielle og inkluderer genetiske egenskaber, motion, diæthistorie og bidrag fra testosteron og østrogen til knoglemetabolisme; faldet i østrogenproduktion er en af de vigtigste faktorer, der disponerer postmenopausale kvinder for udviklingen af osteoporose (8).

tilsvarende er 80% af patienterne med autoimmun sygdom også kvinder, hvilket antyder, at kønssteroidhormoner og / eller kønsbundne genetiske egenskaber dybt kan ændre immunsystemets funktion (4). Uoverensstemmelsen mellem kønnene i forekomsten af autoimmun sygdom er særlig dramatisk for Hashimotos thyroiditis, som har en 10 gange større forekomst hos kvinder end hos mænd; for Graves hyperthyroidisme, som har en 7 gange større forekomst hos kvinder end hos mænd; og for systemisk lupus erythematosus, som har en 6 gange større forekomst hos kvinder end hos mænd (2, 4, 5). Der er også fremtrædende kønsbaserede forskelle i forekomsten og ekspressionen af en lang række psykiske sygdomme, herunder depression, schisofreni, posttraumatisk stresslidelse og panikforstyrrelse. For eksempel diagnosticeres depression to til tre gange hyppigere hos kvinder end hos mænd (8).

omvendt har hjertesygdomme traditionelt været anset for at være overvejende en sygdom hos mænd. I virkeligheden er dette ikke tilfældet: hjertesygdom er den største dødsårsag hos både kvinder og mænd. Imidlertid er alderen for begyndelsen af koronararteriesygdom i gennemsnit ca.et årti senere hos kvinder end hos mænd. Forekomsten af hjertesygdomme hos kvinder stiger markant efter overgangsalderen. Mens dette stærkt indebærer en hjertebeskyttende rolle for østrogen, er østrogenens rolle i hjerte-kar-sundhed klart ikke ligetil, som det fremgår af resultatet af kvinders sundhedsinitiativ (13, 19). Det er dog vigtigt at erkende, at så slående som forskellen i alderen for hjertesygdomme kan være, er det kun en facet af forskellen mellem kvinder og mænd i kardiovaskulær patofysiologi. Der er, ud over, flere kønsbaserede forskelle i symptomerne, progression, comorbiditeter, og resultater af hjertesygdomme, der har vigtige konsekvenser for anerkendelse og behandling af hjertesygdomme hos kvinder sammenlignet med mænd, og som antyder udbredte kønsbaserede forskelle i den underliggende fysiologi i det kardiovaskulære system. Disse forskelle behandles i den ledsagende artikel af V. H. C. (7).

potentielle årsager til kønsbaserede forskelle i Normal fysiologi og sygdom

kønsbaserede forskelle i normal fysiologi eller i prædispositionen til en bestemt sygdom kan skyldes genetiske forskelle, til kønssteroidhormonernes handlinger eller til en interaktion mellem disse faktorer.

det åbenlyse genetiske grundlag for kønsbaserede forskelle ligger i det faktum, at kvinder har to h-kromosomer, men intet Y-kromosom, mens mænd har et Y-kromosom, men kun et h-kromosom. Der er gener på Y-kromosomet, der ikke har nogen modstykke på h-kromosomer, og omvendt kan gener placeret på h-kromosomet i nogle tilfælde udtrykkes på højere niveauer hos kvinder end hos mænd. Derudover kan genekspression ændres af kønssteroidhormoner (8).

kønssteroidhormonerne omfatter androgener, østrogener og progestiner. Receptorer for kønsteroidhormoner er til stede i adskillige ikke-produktive væv, herunder hjerte, knogle, skeletmuskulatur, vaskulatur, lever, immunsystem, og hjerne. Som præsenteret i den ledsagende artikel af M. Rare (20) medierer disse steroidreceptorer deres målvævseffekter ikke kun gennem deres velkendte genomiske handlinger, men også ved nongenomiske effekter. Det er vigtigt at bemærke, at selvom cirkulerende androgenniveauer er højere hos mænd end hos kvinder, og cirkulerende østrogen/progestinniveauer er højere hos præmenopausale kvinder end hos mænd, producerer både mænd og kvinder østrogener, progestiner og androgener. Desuden er østrogen-og androgenreceptorer til stede i ikke-produktive væv hos både mænd og kvinder og formidler fysiologiske virkninger hos begge køn. Faktisk foreslås nogle af de vigtige fysiologiske virkninger af cirkulerende androgener, såsom dem på knoglemetabolisme, at blive medieret ved omdannelsen af testosteron til østrogen hos mænd ved aromatase (20). Virkningerne af testosteron på vaskulær tone kan også medieres delvist ved aromatasekonvertering til østrogen (13, 20).

en af kompleksiteterne ved at afsløre steroidhormonernes Bidrag til enten normal fysiologi eller sygdom er den skiftende rolle af disse hormoner på tværs af udvikling. I utero er kønshormonerne kritiske for kønsbestemmelse og differentiering, og gonadale steroidhormonniveauer og deres bidrag til fysiologisk funktion gennemgår markante ændringer i overgange fra barndom til ungdomsår til voksen alder. Hos kvinder er der de yderligere variabler i menstruationscyklus, graviditet og overgangsalder, og hos både kvinder og mænd falder testosteronniveauet med aldring.

ud over bidraget fra genetiske og gonadale steroidhormoneffekter til sygdommens patofysiologi skal det også erkendes, at samfundsmæssige faktorer kan spille en markant rolle i forekomsten og ekspressionen af sygdom. Kønsforskelle i livsstil, daglige miljø og sundhedspleje kan alle yde betydelige bidrag til fysisk og mental sundhed. Disse forskelle er til stede i alle samfund, men spiller en særlig væsentlig rolle i visse kulturer i udviklingslande. Mens dette emne er uden for rammerne af denne oversigt, Det er ikke desto mindre en vigtig bidragende variabel til udtrykket af kønsbaserede forskelle i patofysiologi.

kønsbaserede forskelle i Normal fysiologi

en konsekvens af forskelle i genetiske egenskaber og cirkulerende niveauer af kønssteroidhormoner er, at der er strukturelle / morfologiske forskelle mellem mænd og kvinder. Forskellene mellem kønnene i kropssammensætning er velkendte: mænd har typisk forholdsmæssigt mere muskelmasse, mere knoglemasse og en lavere procentdel af kropsfedt end kvinder. Disse forskelle er i vid udstrækning konsekvensen af de veldokumenterede virkninger af gonadale steroidhormoner på skeletmuskulatur og knoglemetabolisme og gennemgås i den ledsagende artikel af M. brun (3). Hvad der er mindre almindeligt anerkendt er, at der er strukturelle/morfologiske forskelle mellem voksne mænd og kvinder for mange (hvis ikke alle) organsystemer, der kan have betydelig indflydelse på fysiologisk funktion (9). For eksempel har kønsforskelle i lungestørrelse vigtige konsekvenser. Mænd har større lunger, bredere luftveje og større lungediffusionskapacitet end kvinder, selv når disse værdier normaliseres til højden. En vigtig konsekvens af denne strukturelle forskel er, at i modsætning til raske unge mænd kan maksimal træningskapacitet være begrænset af lungekapacitet hos kvinder, især når de bliver ældre (6).

der er veldefinerede forskelle i hjernestruktur, der skyldes føtal eksponering for gonadale steroidhormoner (11, 17). Disse morfologiske forskelle, i samspil med virkningerne af kønssteroidhormoner på neuronal funktion, foreslås at understøtte forskellige ikke-produktive forskelle mellem mænd og kvinder, såsom forskelle i smertetærskel og kognitiv stil og det større glukokortikoidrespons på stressfaktorer udstillet af kvinder sammenlignet med mænd (11). Receptorer for kønssteroider findes i flere hjerneområder og formidler virkningerne både af cirkulerende gonadale steroidhormoner og af lokalt producerede neuroaktive steroider (12). Steroidreceptorer findes rigeligt i hjerneområder involveret i autonom regulering og har således potentialet til at påvirke en lang række homeostatiske reguleringsprocesser (18).

der er flere forskelle mellem kvinder og mænd med hensyn til deres normale kardiovaskulære funktion. For eksempel har mænd signifikant større venstre ventrikulær masse og kammerstørrelse end kvinder. Fordi den venstre ventrikulære udstødningsfraktion er den samme i begge køn (10), er slagvolumen større hos mænd end hos kvinder (7). Desuden er der kønsrelaterede forskelle i ekspressionen af myosin-isoformer i dyremodeller, hvilket antyder, at der kan være kønsbaserede hjerteforskelle, der er mere komplekse end en simpel forskel i størrelse (10). Derudover varierer blodtryksregulering mellem køn i flere henseender. Kvinder har et lavere hvilende blodtryk og højere hvilepuls og udviser reduceret tolerance over for ortostatisk stress og nedsat venøs tilbagevenden . Elektrokardiogrammet K – T-interval er også længere hos kvinder end hos mænd (13), hvilket afspejler en underliggende kønsforskel i hjertets grundlæggende elektrofysiologiske egenskaber; følgelig er forekomsten af livstruende arytmi (torsades de pointes) udløst af lægemidler, der forlænger ventrikulær repolarisering, højere hos kvinder end hos mænd (15). Udviklingen af kønsforskelle i kardiovaskulær funktion viser typisk en tidsmæssig sammenhæng med udviklingsændringer i kønssteroidhormonniveauer. For eksempel udvikler kønsforskelle i hjertefrekvens og K-T-interval ikke før ungdomsårene (15). Tilsvarende, mens blodtrykket er lavere hos præmenopausale kvinder end hos mænd, stiger blodtrykket gradvist hos postmenopausale kvinder til niveauer svarende til mænds. Eksperimentelle undersøgelser (1, 7, 13, 16) har vist udbredte virkninger af kønssteroidhormoner på vaskulær tone såvel som på lipidmetabolisme, hæmostase og regulering af væske-og elektrolytbalance. Selvom disse dokumenterede handlinger af kønssteroidhormonerne utvivlsomt bidrager til de observerede forskelle mellem mænd og kvinder i både normal kardiovaskulær regulering og udvikling af hjerte-kar-sygdomme, er det biologiske grundlag for disse forskelle komplekst og endnu ikke fuldt ud forstået.

konklusioner

de udtalte forskelle mellem mænd og kvinder i forekomsten og præsentationen af flere større sygdomme dikterer, at vores studerende vil være bedst forberedt til praksis med medicin, hvis deres fysiologiske læseplan forbereder dem til at forstå grundlaget for kønsforskelle i patofysiologi. I denne oversigt og de ledsagende artikler, der opsummerer præsentationerne for Genopfriskningskurset i 2006, præsenterer vi nøglebegreber, som vi foreslår, bør indgå i en læseplan for medicinsk fysiologi.

fodnoter

• 1 instituttets medicinske udvalg for forståelse af køns-og Kønsforskelles biologi har defineret “køn” som “klassificering … som mand eller kvinde i henhold til reproduktive organer og funktioner tildelt af det kromosomale komplement” og “køn” som “en persons selvrepræsentation som mand eller kvinde, eller hvordan denne person reageres på af sociale institutioner på grundlag af individets kønspræsentation” (8).