miesten ja naisten välillä on huomattavia eroja monien merkittävien sairauskokonaisuuksien esiintyvyydessä ja ilmenemisessä (8, 9). Nämä sukupuoleen perustuvat1 erot sairauden patofysiologiassa viittaavat puolestaan siihen, että taustalla on merkittäviä eroja fysiologisessa toiminnassa. Aiheen tärkeydestä huolimatta sukupuoleen perustuvia eroja fysiologiassa ei tyypillisesti käsitellä systemaattisesti fysiologian oppikirjoissa eikä lääketieteellisen fysiologian opetussuunnitelmassa, ilmeisenä lisääntymisfysiologiaa lukuun ottamatta. Tästä syystä Americal Physiological Society (APS) Education Committee päätti käsitellä tätä aihetta kertauskurssille esiteltiin 2006 Experimental Biology Meeting San Francisco, CA.

viime aikoihin asti suurin osa perustutkimuksista ja kliinisistä tutkimuksista tehtiin joko yksinomaan miehille tai niissä oli mukana molempia sukupuolia, mutta aineistoanalyysissä ei tehty eroa miesten ja naisten välillä. Tämä heijasteli laajaa oletusta, että miesten ja naisten fysiologiassa ja patofysiologiassa on vain vähäisiä eroja, jotka eivät liity erityisesti lisääntymisjärjestelmään. Naaraiden lisääntymissyklin eri vaiheiden valvonnan mahdollinen monimutkaisuus toimi lisäpelotteena, kun naaraat otettiin mukaan sekä eläin-että ihmiskokeisiin. Vuosina 1977-1993 lisääntymis-ikäiset naiset oli lisäksi suljettava pois faasin I kliinisistä tutkimuksista mahdollisten teratogeenisten vaikutusten vuoksi. Sen jälkeen on yhä enemmän korostettu naisten ottamista mukaan kliinisiin tutkimuksiin sekä tilastollisiin analyyseihin, joissa arvioidaan erityisesti mahdollisia sukupuolieroja (8).

viimeaikaisten merkittävien sukupuoleen perustuvien sairauksien erojen tunnustamisen myötä on nyt kasvavaa kirjallisuutta, jossa käsitellään sukupuoleen perustuvia eroja normaalissa fysiologisessa toiminnassa ja sukupuolisteroidihormonien vaikutuksia useiden elinjärjestelmien toimintaan (14). Kertauskurssisymposiumin tavoitteena oli tiivistää tämänhetkinen tietämyksemme sukupuoleen perustuvista eroista kolmessa järjestelmässä, joissa miesten ja naisten välillä on huomattavia eroja: sydän-ja verisuonijärjestelmässä, tuki-ja liikuntaelimistössä sekä immuunijärjestelmässä (3, 4, 7). Ottaen huomioon, että monet sukupuoleen perustuvat erot välittyvät estrogeenien tai androgeenien vaikutuksesta, kertauskurssi esitteli myös päivityksen sukupuolihormonien genomisista ja nongenomisista vaikutusmekanismeista (20). Näiden esitysten diat ja äänitiedostot on julkaistu APS-kertauskurssin verkkosivuilla http://www.the-aps.org/education/refresher/index.htm

tässä yleiskatsauksessa korostetaan keskeisiä käsitteitä, jotka liittyvät sukupuoleen perustuviin fysiologisiin eroihin: miksi nämä erot ovat tärkeitä, niiden mahdolliset syyt ja esimerkkejä huomattavista eroista miesten ja naisten välillä valituissa elinjärjestelmissä normaalissa fysiologisessa toiminnassa.

sukupuoleen perustuvat erot ihmisen taudissa

kuten edellä todettiin, miesten ja naisten välillä on merkittäviä eroja monien merkittävien sairauskokonaisuuksien esiintyvyydessä ja ilmenemisessä. Esimerkiksi osteoporoosipotilaista 80 prosenttia on naisia. Osteoporoosin syitä on useita ja niihin kuuluvat geneettiset ominaisuudet, liikunta, ruokavalion historia sekä testosteronin ja estrogeenin osuus luun aineenvaihdunnassa; estrogeenituotannon väheneminen on yksi tärkeimmistä tekijöistä, jotka altistavat postmenopausaaliset naiset osteoporoosin kehittymiselle (8).

vastaavasti 80% autoimmuunisairauksista on myös naisia, mikä viittaa siihen, että sukupuolisteroidihormonit ja / tai sukupuoleen liittyvät geneettiset ominaisuudet voivat merkittävästi muuttaa immuunijärjestelmän toimintaa (4). Sukupuolten välinen ero autoimmuunisairauksien esiintyvyydessä on erityisen dramaattinen Hashimoton kilpirauhasen vajaatoiminnassa, jolla on 10 kertaa suurempi esiintyvyys naisilla kuin miehillä; Grave-kilpirauhasen liikatoiminnassa, jolla on 7 kertaa suurempi esiintyvyys naisilla kuin miehillä; ja systeemisessä lupus erythematosuksessa, jolla on 6 kertaa suurempi esiintyvyys naisilla kuin miehillä (2, 4, 5). On myös merkittäviä sukupuoleen perustuvia eroja esiintyvyys ja ilmeneminen monenlaisia psyykkisiä sairauksia, kuten masennus, skitsofrenia, posttraumaattinen stressihäiriö, ja paniikkihäiriö. Esimerkiksi masennus diagnosoidaan naisilla kaksi-kolme kertaa useammin kuin miehillä (8).

vastaavasti sydänsairauksien on perinteisesti ajateltu olevan pääasiassa miesten sairaus. Todellisuudessa näin ei ole: sydänsairaudet ovat sekä naisten että miesten yleisin kuolinsyy. Sepelvaltimotaudin puhkeamisikä on naisilla kuitenkin keskimäärin noin kymmenen vuotta myöhemmin kuin miehillä. Sydäntautien esiintyvyys lisääntyy naisilla selvästi vaihdevuosien jälkeen. Vaikka tämä merkitsee voimakkaasti estrogeenin kardiosuojaavaa roolia, estrogeenin rooli sydän-ja verisuoniterveydessä ei selvästikään ole suoraviivainen, kuten Women ’ s Health Initiativen (13, 19) tulos osoittaa. On kuitenkin tärkeää tunnustaa, että niin silmiinpistävää kuin ero ikä puhkeamista sydänsairaus voi olla, se on vain yksi puoli ero naisten ja miesten sydän-ja verisuonitautien patofysiologian. Sydänsairauksien oireissa, etenemisessä, oheissairauksissa ja tuloksissa on lisäksi useita sukupuoleen perustuvia eroja, joilla on merkittäviä vaikutuksia sydänsairauksien tunnistamiseen ja hoitoon naisilla verrattuna miehiin ja jotka viittaavat laajalle levinneisiin sukupuoleen perustuviin eroihin sydän-ja verisuonijärjestelmän taustalla olevassa fysiologiassa. Näitä eroja käsitellään oheisessa V. Huxleyn artikkelissa (7).

mahdolliset syyt sukupuoleen perustuviin eroihin normaalissa fysiologiassa ja taudissa

sukupuoleen perustuvat erot normaalissa fysiologiassa tai alttius tiettyyn sairauteen voivat johtua geneettisistä eroista, sukupuolisteroidihormonien vaikutuksesta tai näiden tekijöiden välisestä vuorovaikutuksesta.

ilmeinen geneettinen perusta sukupuoleen perustuville eroille on siinä, että naarailla on kaksi X-kromosomia, mutta ei Y-kromosomia, kun taas uroksilla on Y-kromosomi, mutta vain yksi X-kromosomi. Y-kromosomissa on geenejä, joilla ei ole vastinetta X-kromosomeissa, ja vastaavasti X-kromosomissa sijaitsevia geenejä voidaan joissakin tapauksissa ilmaista korkeammalla tasolla naisilla kuin miehillä. Lisäksi geenin ilmentymistä voivat muuttaa sukupuolisteroidihormonit (8).

sukupuolisteroidihormoneja ovat androgeenit, estrogeenit ja progestiinit. Sukupuolihormonien reseptorit ovat läsnä lukuisissa ei-tuottavissa kudoksissa, mukaan lukien sydän, luu, luurankolihas, verisuonitus, maksa, immuunijärjestelmä ja aivot. M. Weirman (20), nämä steroidireseptorit välittävät kohdekudosvaikutuksensa paitsi tunnettujen genomisten vaikutustensa kautta myös ei-monomeeristen vaikutusten kautta. On tärkeää huomata, että vaikka kiertävät androgeenitasot ovat korkeammat miehillä kuin naisilla ja kiertävät estrogeeni/progestiinitasot ovat korkeammat premenopausaalisilla naisilla kuin miehillä, sekä miehet että naiset tuottavat estrogeenejä, progestiineja ja androgeeneja. Lisäksi estrogeeni-ja androgeenireseptoreita on sekä miesten että naisten tuottamattomissa kudoksissa ja ne välittävät fysiologisia vaikutuksia molemmilla sukupuolilla. Itse asiassa jotkut kiertävien androgeenien tärkeistä fysiologisista toimista, kuten luun aineenvaihdunnasta, ehdotetaan välitettävän testosteronin muuntamisella estrogeeniksi miehillä aromataasilla (20). Testosteronin vaikutukset verisuonten sävyyn voivat myös välittyä osittain aromataasin muuntamisella estrogeeniksi (13, 20).

yksi monimutkaisista seikoista, jotka liittyvät steroidihormonien vaikutuksen selvittämiseen joko normaaliin fysiologiaan tai sairauteen, on näiden hormonien roolin muuttuminen koko kehityksen ajan. Kohdussa sukupuolihormonit ovat kriittisiä sukupuolen määrittämisen ja erilaistumisen kannalta, ja sukurauhasten steroidihormonitasot ja niiden vaikutus fysiologiseen toimintaan muuttuvat merkittävästi siirtymissä lapsuudesta nuoruuteen aikuisuuteen. Naisilla on kuukautiskierron, raskauden ja vaihdevuosien lisämuuttujia, ja sekä naisilla että miehillä testosteronitasot laskevat ikääntymisen myötä.

sen lisäksi, että geneettisillä ja sukurauhasten steroidihormonivaikutuksilla on vaikutusta taudin patofysiologiaan, on myös tunnustettava, että yhteiskunnallisilla tekijöillä voi olla merkittävä rooli taudin esiintymisessä ja ilmenemisessä. Sukupuolten väliset erot elintavoissa, päivittäisessä ympäristössä ja terveydenhuollossa voivat kaikki vaikuttaa merkittävästi fyysiseen ja henkiseen terveyteen. Näitä eroja esiintyy kaikissa yhteiskunnissa, mutta niillä on erityisen suuri merkitys kehitysmaiden tietyissä kulttuureissa. Vaikka tämä aihe ei kuulu tämän yleiskatsauksen piiriin, se on kuitenkin tärkeä tekijä sukupuoleen perustuvien erojen ilmaisussa patofysiologiassa.

sukupuoleen perustuvat erot normaalissa fysiologiassa

yksi seuraus geneettisten ominaisuuksien eroista ja sukupuolisteroidihormonien verenkierrossa esiintyvistä määristä on, että miesten ja naisten välillä on rakenteellisia / morfologisia eroja. Sukupuolten väliset erot kehonkoostumuksessa tunnetaan hyvin: miehillä on tyypillisesti suhteessa enemmän lihasmassaa, enemmän luumassaa ja pienempi osuus kehon rasvaa kuin naisilla. Nämä erot johtuvat suurelta osin sukurauhasten steroidihormonien hyvin dokumentoiduista vaikutuksista luurankolihaksen ja luun aineenvaihduntaan, ja M. Brown tarkastelee niitä oheisessa artikkelissa (3). Mitä harvemmin tunnustetaan on, että on olemassa rakenteellisia/morfologisia eroja aikuisten miesten ja naisten monissa (ellei kaikissa) elinjärjestelmissä, joilla voi olla merkittävä vaikutus fysiologiseen toimintaan (9). Esimerkiksi keuhkojen koon sukupuolieroilla on merkittäviä seurauksia. Miehillä on suuremmat keuhkot, leveämmät hengitystiet ja suurempi keuhkojen diffuusiokyky kuin naisilla, vaikka nämä arvot normalisoituisivat pituuteen. Tärkeä seuraus tästä rakenteellisesta erosta on se, että toisin kuin terveillä nuorilla miehillä, keuhkokapasiteetti voi rajoittaa maksimaalista liikuntakykyä naisilla, erityisesti heidän ikääntyessään (6).

aivojen rakenteessa on hyvin määriteltyjä eroja, jotka johtuvat sikiön altistumisesta sukurauhasten steroidihormoneille (11, 17). Näiden morfologisten erojen, yhdessä sukupuolisteroidihormonien neuronien toimintaan kohdistuvien vaikutusten kanssa, ehdotetaan tukevan erilaisia ei-tuottavia eroja miesten ja naisten välillä, kuten eroja kipukynnyksessä ja kognitiivisessa tyylissä sekä suurempaa glukokortikoidivastetta naisilla esiintyviin stressitekijöihin verrattuna miehiin (11). Sukupuolihormonien reseptoreita on useilla aivoalueilla ja ne välittävät sekä kiertävien sukurauhasten steroidihormonien että paikallisesti tuotettujen neuroaktiivisten steroidien (12) vaikutuksia. Steroidireseptoreita on runsaasti autonomiseen säätelyyn osallistuvilla aivoalueilla ja niillä on siten mahdollisuus vaikuttaa monenlaisiin homeostaattisiin säätelyprosesseihin (18).

naisten ja miesten välillä on useita eroja normaalin kardiovaskulaarisen toiminnan suhteen. Miehillä on esimerkiksi huomattavasti suurempi vasemman kammion massa ja kammion koko kuin naisilla. Koska vasemman kammion ejektiofraktio on sama molemmilla sukupuolilla (10), aivohalvauksen tilavuus on suurempi miehillä kuin naisilla (7). Myosiini-isoformien ilmentymisessä on lisäksi sukupuolisidonnaisia eroja eläinmalleissa, mikä viittaa siihen, että voi olla sukupuoleen perustuvia sydäneroja, jotka ovat monimutkaisempia kuin yksinkertainen kokoero (10). Lisäksi verenpaineen säätely eroaa sukupuolten välillä useassa suhteessa. Naisilla on matalampi lepoverenpaine ja korkeampi leposyke, ja heillä on alentunut ortostaattisen stressin sietokyky ja heikentynyt laskimoiden palautuminen . Elektrokardiogrammi Q-T-väli on myös pidempi naisilla kuin miehillä (13), mikä heijastaa taustalla sukupuoli ero perustavanlaatuisia elektrofysiologisia ominaisuuksia sydämen; näin ollen, esiintyvyys hengenvaarallinen rytmihäiriö (kääntyvien kärkien de pointes) laukaisi lääkkeitä, jotka pidentävät kammion repolarisaatio on suurempi naisilla kuin miehillä (15). Sukupuolierojen kehittyminen kardiovaskulaarisessa toiminnassa osoittaa tyypillisesti ajallista korrelaatiota sukupuolisteroidihormonitasojen kehityshäiriöiden kanssa. Esimerkiksi sykkeen ja Q-T-välin sukupuolierot kehittyvät vasta murrosiässä (15). Vastaavasti vaikka premenopausaalisilla naisilla verenpaine on alhaisempi kuin miehillä, nousee verenpaine vähitellen postmenopausaalisilla naisilla tasolle, joka vastaa miesten verenpainetta. Kokeelliset tutkimukset (1, 7, 13, 16) ovat osoittaneet sukupuolihormonien laajan vaikutuksen verisuonten sävyyn sekä rasva-aineenvaihduntaan, hemostaasiin sekä neste-ja elektrolyyttitasapainon säätelyyn. Vaikka nämä sukupuolen steroidihormonien dokumentoidut vaikutukset epäilemättä edistävät miesten ja naisten välisiä havaittuja eroja sekä normaalissa sydän-ja verisuonitautien säätelyssä että sydän-ja verisuonitautien kehittymisessä, näiden erojen biologinen perusta on monimutkainen eikä vielä täysin ymmärretty.

päätelmät

miesten ja naisten väliset selvät erot useiden vakavien sairauksien esiintyvyydessä ja esiintymistavassa sanelevat, että opiskelijamme ovat parhaiten valmistautuneita lääketieteen harjoittamiseen, jos heidän fysiologian opetussuunnitelmansa valmistaa heitä ymmärtämään patofysiologian sukupuolierojen perustan. Tässä yleiskatsauksessa ja oheisissa artikkeleissa, joissa on yhteenveto vuoden 2006 Kertauskurssiesityksistä, esittelemme keskeisiä käsitteitä, jotka ehdotamme sisällytettäviksi lääketieteellisen fysiologian opetussuunnitelmaan.

alaviitteet

• 1 The Institute of Medicine Committee on Understanding the Biology of Sex and Gender Differences has defined ”sex” as ”the classification … as male or female according to lisääntymiselimet and functions assigned by the kromosomi complement” and ”gender” as ”a person’ s self representation as male or female, or how that person is responsed to the individual gender presentation” (8).