Er zijn duidelijke verschillen tussen mannen en vrouwen in de incidentie en expressie van vele belangrijke ziekte-entiteiten (8, 9). Deze op geslacht gebaseerde verschillen in de pathofysiologie van ziekten impliceren op hun beurt dat er belangrijke onderliggende verschillen in fysiologische functie zijn. Ondanks het belang van dit onderwerp worden verschillen op basis van geslacht in de fysiologie doorgaans niet systematisch behandeld, noch in de studieboeken voor Fysiologie, noch in het curriculum voor medische fysiologie, met de voor de hand liggende uitzondering van de reproductieve fysiologie. Om deze reden heeft de Americal Physiological Society (APS) Education Committee gekozen om dit onderwerp aan te pakken voor de opfriscursus gepresenteerd op de 2006 Experimental Biology Meeting in San Francisco, CA.

tot voor kort werd het meest fundamentele en klinische onderzoek uitsluitend uitgevoerd bij mannelijke proefpersonen of beide geslachten opgenomen, maar er werd geen onderscheid gemaakt tussen mannen en vrouwen in de gegevensanalyse. Dit weerspiegelde de brede veronderstelling dat er minimale verschillen in de fysiologie en pathofysiologie van mannetjes en wijfjes anders dan die zijn die specifiek het voortplantingssysteem betrekken. De potentiële complexiteit van de controle voor de verschillende fasen van de vrouwelijke voortplantingscyclus diende als extra afschrikmiddel voor de opname van vrouwen in de experimentele opzet voor zowel dier-als mensstudies. In de periode 1977-1993 moesten bovendien vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden uitgesloten van Fase I klinische studies wegens bezorgdheid over mogelijke teratogene effecten. Sinds die tijd wordt steeds meer nadruk gelegd op het betrekken van vrouwen bij klinische proeven en op statistische analyses die specifiek mogelijke geslachtsverschillen evalueren (8).

met de recente erkenning van belangrijke geslachtsgebonden verschillen in ziekte, is er nu een groeiende literatuur over geslachtsgebonden verschillen in normale fysiologische functie en effecten van geslachtssteroïdhormonen op de functie van meerdere orgaansystemen (14). Het doel van het opfriscursus symposium was een samenvatting te geven van onze huidige stand van kennis van seksegebaseerde verschillen in drie systemen waarvoor er opvallende verschillen zijn tussen mannen en vrouwen: cardiovasculaire, musculoskeletale en immuunsystemen (3, 4, 7). Gezien het feit dat veel op geslacht gebaseerde verschillen worden gemedieerd door de acties van oestrogenen of androgenen, presenteerde de opfriscursus ook een update over de genomische en niet-genomische werkingsmechanismen van geslachtssteroïde hormonen (20). De dia ‘ s en audiobestanden voor deze presentaties zijn gepost op de APS Refresher Course website http://www.the-aps.org/education/refresher/index.htm

Dit overzicht belicht de belangrijkste concepten die relevant zijn voor het onderwerp van op geslacht gebaseerde verschillen in fysiologie: waarom deze verschillen belangrijk zijn, hun potentiële oorzaken, en voorbeelden van opvallende verschillen tussen mannen en vrouwen in normale fysiologische functie voor geselecteerde orgaansystemen.

op geslacht gebaseerde verschillen in humane ziekte

zoals hierboven vermeld, zijn er belangrijke verschillen tussen mannen en vrouwen in de incidentie en expressie van vele belangrijke ziekte-entiteiten. Bijvoorbeeld, 80% van de patiënten met osteoporose zijn vrouwen. De oorzaken van osteoporose zijn multifactorieel en omvatten genetische kenmerken, oefening, dieetgeschiedenis, en de bijdragen van testosteron en oestrogeen aan botmetabolisme; de daling van oestrogeenproductie is een van de belangrijkste factoren die postmenopauzale vrouwen predisponeert voor de ontwikkeling van osteoporose (8).

evenzo zijn 80% van de patiënten met auto-immuunziekten ook vrouwen, wat impliceert dat geslachtssteroïdhormonen en/of geslachtsgebonden genetische kenmerken de functie van het immuunsysteem ingrijpend kunnen veranderen (4). De discrepantie tussen de geslachten in de incidentie van auto-immuunziekten is bijzonder dramatisch voor Hashimoto ’s thyroiditis, die een 10-voudige grotere incidentie bij vrouwen dan bij mannen heeft; voor Grave’ s hyperthyreoïdie, die een 7-voudige grotere incidentie bij vrouwen dan bij mannen heeft; en voor systemische lupus erythematosus, die een 6-voudige grotere incidentie bij vrouwen dan bij mannen heeft (2, 4, 5). Er zijn ook prominente op geslacht gebaseerde verschillen in de incidentie en expressie van een breed scala van psychische aandoeningen, waaronder depressie, schizofrenie, posttraumatische stress-stoornis en paniekstoornis. Depressie wordt bijvoorbeeld twee tot drie keer vaker gediagnosticeerd bij vrouwen dan bij mannen (8).

omgekeerd wordt van oudsher aangenomen dat hartziekte voornamelijk een ziekte bij mannen is. In werkelijkheid is dit niet het geval: hart-en vaatziekten is de belangrijkste doodsoorzaak bij zowel vrouwen als mannen. Echter, de leeftijd van het begin van coronaire hartziekte is, gemiddeld, ongeveer een decennium later bij vrouwen dan bij mannen. De incidentie van hart-en vaatziekten bij vrouwen neemt aanzienlijk toe na de menopauze. Hoewel dit sterk een cardioprotectieve rol voor oestrogeen impliceert, is de rol van oestrogeen in cardiovasculaire gezondheid duidelijk niet eenvoudig, zoals blijkt uit de uitkomst van het Women ‘ s Health Initiative (13, 19). Het is belangrijk om te erkennen, echter, dat zo opvallend als het verschil in de leeftijd van begin van hart-en vaatziekten kan zijn, het is slechts een facet van het verschil tussen vrouwen en mannen in cardiovasculaire pathofysiologie. Er zijn, bovendien, veelvoudige op geslacht gebaseerde verschillen in de symptomen, progressie, comorbiditeiten, en resultaten van hartkwaal die belangrijke implicaties voor de erkenning en de behandeling van hartkwaal in vrouwen vergeleken met mannen hebben en die wijdverspreide op geslacht gebaseerde verschillen in de onderliggende fysiologie van het cardiovasculaire systeem suggereren. Deze verschillen worden behandeld in het begeleidende artikel door V. Huxley (7).

mogelijke oorzaken van verschillen op basis van geslacht in normale fysiologie en ziekte

verschillen op basis van geslacht in normale fysiologie of in de aanleg voor een specifieke ziekte kunnen het gevolg zijn van genetische verschillen, van de werking van de geslachtssteroïdhormonen of van een interactie tussen deze factoren.

de voor de hand liggende genetische basis voor verschillen op basis van geslacht ligt in het feit dat vrouwen twee X-chromosomen hebben, maar geen Y-chromosoom, terwijl mannen een Y-chromosoom hebben, maar slechts één X-chromosoom. Er zijn genen op het Y-chromosoom die geen tegenhanger op X-chromosomen hebben, en omgekeerd, kunnen de genen op het X-chromosoom, in sommige gevallen, op hogere niveaus in wijfjes dan in mannetjes worden uitgedrukt. Bovendien kan de genuitdrukking door geslachtssteroid hormonen worden veranderd (8).

de geslachtshormonen omvatten androgenen, oestrogenen en progestinen. De receptoren voor de geslachtssteroid hormonen zijn aanwezig in talrijke niet-reproductieve weefsels, met inbegrip van het hart, been, skeletachtige spier, vasculature, lever, immuunsysteem, en hersenen. Zoals gepresenteerd in het begeleidende artikel door M. Weirman (20), bemiddelen deze steroid receptoren hun doelweefselgevolgen niet alleen door hun bekende genomic acties maar ook door niet-genomic gevolgen. Het is belangrijk op te merken dat, hoewel het doorgeven van androgen niveaus hoger in mannetjes dan in wijfjes zijn, en het doorgeven van oestrogeen/progestin niveaus hoger in premenopausal wijfjes dan in mannetjes zijn, zowel mannetjes als wijfjes oestrogenen, progestins, en androgens veroorzaken. Voorts zijn oestrogeen en androgen receptoren aanwezig in niet-reproductieve weefsels van zowel mannetjes als wijfjes en bemiddelen fysiologische gevolgen in beide geslachten. Sommige van de belangrijke fysiologische acties van circulerende androgenen, zoals die op botmetabolisme, worden voorgesteld om te worden gemedieerd door de omzetting van testosteron in oestrogeen bij mannen door aromatase (20). De effecten van testosteron op de vasculaire tonus kunnen ook gedeeltelijk worden gemedieerd door aromataseconversie naar oestrogeen (13, 20).

een van de complexiteiten van het ontrafelen van de bijdrage van steroïdhormonen aan de normale fysiologie of ziekte is de veranderende rol van deze hormonen in de ontwikkeling. In utero, zijn de geslachtshormonen kritisch voor geslachtsbepaling en differentiatie, en gonadal steroid hormoonniveaus en hun bijdragen aan fysiologische functie duidelijke veranderingen in de overgangen van kinderjaren aan adolescentie aan volwassenheid ondergaan. Bij vrouwen zijn er de extra variabelen van de menstruatiecyclus, zwangerschap en menopauze, en bij zowel vrouwen als mannen dalen de testosteronniveaus met het ouder worden.

naast de bijdrage van genetische en gonadale steroïdhormooneffecten aan de pathofysiologie van de ziekte, moet ook worden erkend dat maatschappelijke factoren een belangrijke rol kunnen spelen bij de incidentie en expressie van de ziekte. Genderverschillen in levensstijl, dagelijkse omgeving en gezondheidszorg kunnen allemaal een belangrijke bijdrage leveren aan de lichamelijke en geestelijke gezondheid. Deze verschillen zijn aanwezig in alle samenlevingen, maar spelen een bijzonder belangrijke rol in bepaalde culturen in ontwikkelingslanden. Hoewel dit onderwerp buiten het bereik van dit overzicht valt, is het niettemin een belangrijke bijdragende variabele aan de expressie van op geslacht gebaseerde verschillen in pathofysiologie.

op geslacht gebaseerde verschillen in normale fysiologie

een gevolg van verschillen in genetische eigenschappen en circulatieniveaus van geslachtssteroïdhormonen is dat er structurele / morfologische verschillen zijn tussen mannen en vrouwen. De verschillen tussen de geslachten in lichaamssamenstelling zijn bekend: de mannetjes hebben typisch verhoudingsgewijs meer spiermassa, meer beenmassa, en een lager percentage van lichaamsvet dan vrouwen. Deze verschillen zijn voor een groot deel het gevolg van de goed gedocumenteerde effecten van gonadale steroïdhormonen op het skeletspier-en botmetabolisme en worden besproken in het begeleidende artikel door M. Brown (3). Wat minder algemeen wordt erkend is dat er structurele/morfologische verschillen zijn tussen volwassen mannetjes en vrouwtjes voor veel (zo niet alle) orgaansystemen die een significante invloed kunnen hebben op de fysiologische functie (9). Bijvoorbeeld, geslacht verschillen in longgrootte hebben belangrijke gevolgen. Mannen hebben grotere longen, bredere luchtwegen, en een grotere longdiffusiecapaciteit dan vrouwen, zelfs wanneer deze waarden worden genormaliseerd op hoogte. Een belangrijk gevolg van dit structurele verschil is dat, in tegenstelling tot gezonde jonge mannen, de maximale inspanningscapaciteit beperkt kan worden door de longcapaciteit van vrouwen, vooral als ze ouder worden (6).

Er zijn duidelijk gedefinieerde verschillen in hersenstructuur die het gevolg zijn van foetale blootstelling aan gonadale steroïdhormonen (11, 17). Deze morfologische verschillen, in samenhang met de effecten van geslachtssteroïde hormonen op de neuronale functie, worden voorgesteld om diverse niet-reproductieve verschillen tussen mannen en vrouwen te ondersteunen, zoals verschillen in pijndrempel en cognitieve stijl en de grotere glucocorticoïde respons op stressoren die door vrouwen worden getoond in vergelijking met mannen (11). Receptoren voor geslachtssteroïden worden gevonden in meerdere hersengebieden en bemiddelen de effecten zowel van circulerende gonadale steroïde hormonen als van lokaal geproduceerde neuroactieve steroïden (12). Steroïde receptoren zijn overvloedig gevestigd in hersengebieden die betrokken zijn bij autonome regulatie en hebben dus het potentieel om een breed scala van homeostatische regulerende processen te beïnvloeden (18).

Er zijn meerdere verschillen tussen vrouwen en mannen in termen van hun normale cardiovasculaire functie. Bijvoorbeeld, mannen hebben beduidend grotere linker ventriculaire massa en kamergrootte dan vrouwen. Omdat de linkerventrikelejectiefractie bij beide geslachten hetzelfde is (10), is het slagvolume bij mannen groter dan bij vrouwen (7). Verder zijn er geslachtsgerelateerde verschillen in de expressie van myosine-isovormen in diermodellen, wat erop wijst dat er op geslacht gebaseerde cardiale verschillen kunnen zijn die complexer zijn dan een eenvoudig verschil in grootte (10). Bovendien verschilt de bloeddrukregeling in verschillende opzichten tussen de geslachten. Vrouwen hebben een lagere bloeddruk in rust en een hogere hartslag in rust en vertonen een verminderde tolerantie voor orthostatische stress en een verminderde veneuze terugkeer . Het elektrocardiogram Q-T interval is ook langer bij vrouwen dan bij mannen (13), als gevolg van een onderliggend geslachtsverschil in de fundamentele elektrofysiologische eigenschappen van het hart; bijgevolg is de incidentie van levensbedreigende aritmie (torsades de pointes) veroorzaakt door geneesmiddelen die ventriculaire repolarisatie verlengen hoger bij vrouwen dan bij mannen (15). De ontwikkeling van geslachtsverschillen in cardiovasculaire functie toont typisch een tijdelijke correlatie met ontwikkelingsveranderingen in geslachtssteroid hormoonniveaus. Geslachtsverschillen in de hartslag en het Q-T-interval ontwikkelen zich bijvoorbeeld pas tot de adolescentie (15). Evenzo, terwijl de bloeddruk lager is bij premenopauzale vrouwen dan bij mannen, stijgt de bloeddruk geleidelijk bij postmenopauzale vrouwen tot niveaus die gelijkwaardig zijn aan die van mannen. Experimentele studies (1, 7, 13, 16) hebben wijdverbreide effecten aangetoond van geslachtssteroïde hormonen op de vasculaire tonus en op het lipidenmetabolisme, hemostase en de regulering van de vloeistof-en elektrolytenbalans. Hoewel deze gedocumenteerde acties van de geslachtshormonen ongetwijfeld bijdragen aan de waargenomen verschillen tussen mannen en vrouwen in zowel de normale cardiovasculaire Regulatie als de ontwikkeling van hart-en vaatziekten, is de biologische basis van deze verschillen complex en nog niet volledig begrepen.

conclusies

De uitgesproken verschillen tussen mannen en vrouwen in de prevalentie en presentatie van meerdere belangrijke ziekten dicteren dat onze studenten het best voorbereid zullen zijn op de praktijk van de geneeskunde als hun fysiologie curriculum hen voorbereidt om de basis van geslachtsverschillen in pathofysiologie te begrijpen. In dit overzicht en de bijbehorende artikelen die de presentaties van de opfriscursus 2006 samenvatten, presenteren we kernbegrippen die we voorstellen op te nemen in een medisch fysiologisch curriculum.

voetnoten

• 1de Commissie van het Instituut voor geneeskunde voor het begrijpen van de biologie van geslacht en geslachtsverschillen heeft “geslacht” gedefinieerd als “de classificatie … als man of vrouw volgens de voortplantingsorganen en functies toegewezen door het chromosomale complement” en “geslacht” als “de zelfrepresentatie van een persoon als man of vrouw, of de manier waarop sociale instellingen op die persoon reageren op basis van de genderpresentatie van het individu” (8).