existen marcadas diferencias entre hombres y mujeres en la incidencia y expresión de muchas de las principales entidades de la enfermedad (8, 9). Estas diferencias basadas en el sexo1 en la fisiopatología de la enfermedad implican, a su vez, que hay importantes diferencias subyacentes en la función fisiológica. A pesar de la importancia de este tema, las diferencias basadas en el sexo en la fisiología generalmente no se abordan sistemáticamente ni en los libros de texto de fisiología ni en el currículo de fisiología médica, con la obvia excepción de la fisiología reproductiva. Por esta razón, el Comité de Educación de la Sociedad Fisiológica Americana (APS) eligió abordar este tema para el Curso de Actualización presentado en la Reunión de Biología Experimental de 2006 en San Francisco, California.

Hasta hace poco, la mayoría de las investigaciones básicas y clínicas se realizaban exclusivamente en sujetos masculinos o incluían a ambos sexos, pero no diferenciaban entre hombres y mujeres en el análisis de los datos. Esto reflejó la amplia suposición de que hay diferencias mínimas en la fisiología y fisiopatología de hombres y mujeres, aparte de las que involucran específicamente el sistema reproductivo. Las complejidades potenciales de controlar las diversas fases del ciclo reproductivo femenino sirvieron como un elemento disuasorio adicional para la inclusión de las hembras en el diseño experimental para estudios tanto en animales como en humanos. Durante el período 1977-1993, además, las mujeres en edad reproductiva se requiere para ser excluidos de los ensayos clínicos de fase I, debido a las preocupaciones sobre los posibles efectos teratogénicos. Desde entonces, se ha hecho cada vez más hincapié en la inclusión de las mujeres en los ensayos clínicos, así como en los análisis estadísticos que evalúan específicamente las posibles diferencias de sexo (8).

Con el reciente reconocimiento de importantes diferencias en las enfermedades basadas en el sexo, ahora hay una creciente literatura que aborda las diferencias basadas en el sexo en la función fisiológica normal y los efectos de las hormonas esteroides sexuales en la función de múltiples sistemas de órganos (14). El objetivo del simposio del Curso de Actualización era resumir nuestro estado actual de conocimiento de las diferencias basadas en el sexo en tres sistemas para los que hay diferencias prominentes entre hombres y mujeres: los sistemas cardiovascular, musculoesquelético e inmunológico (3, 4, 7). En vista del hecho de que muchas diferencias basadas en el sexo están mediadas por las acciones de estrógenos o andrógenos, el Curso de Actualización también presentó una actualización sobre los mecanismos genómicos y no genómicos de acción de las hormonas esteroides sexuales (20). Las diapositivas y los archivos de audio de estas presentaciones se publican en el sitio web del Curso de Actualización de APS http://www.the-aps.org/education/refresher/index.htm

Este resumen destaca los conceptos clave relevantes para el tema de las diferencias fisiológicas basadas en el sexo: por qué estas diferencias son importantes, sus causas potenciales y ejemplos de diferencias prominentes entre hombres y mujeres en la función fisiológica normal para sistemas de órganos seleccionados.

Diferencias basadas en el sexo en la Enfermedad humana

Como se señaló anteriormente, hay diferencias importantes entre hombres y mujeres en la incidencia y expresión de muchas de las principales entidades de la enfermedad. Por ejemplo, el 80% de los pacientes con osteoporosis son mujeres. Las causas de la osteoporosis son multifactoriales e incluyen características genéticas, ejercicio, antecedentes dietéticos y las contribuciones de la testosterona y el estrógeno al metabolismo óseo; la disminución de la producción de estrógeno es uno de los factores clave que predispone a las mujeres posmenopáusicas al desarrollo de osteoporosis (8).

De manera similar, el 80% de los pacientes con enfermedad autoinmune también son mujeres, lo que implica que las hormonas esteroideas sexuales y/o las características genéticas vinculadas al sexo pueden alterar profundamente la función del sistema inmunitario (4). La discrepancia entre sexos en la incidencia de enfermedades autoinmunes es particularmente dramática para la tiroiditis de Hashimoto, que tiene una incidencia 10 veces mayor en mujeres que en hombres; para el hipertiroidismo de Grave, que tiene una incidencia 7 veces mayor en mujeres que en hombres; y para el lupus eritematoso sistémico, que tiene una incidencia 6 veces mayor en mujeres que en hombres (2, 4, 5). También hay diferencias prominentes basadas en el sexo en la incidencia y expresión de una amplia gama de enfermedades mentales, incluyendo depresión, esquizofrenia, trastorno de estrés postraumático y trastorno de pánico. Por ejemplo, la depresión se diagnostica de dos a tres veces más frecuentemente en las mujeres que en los hombres (8).

Por el contrario, tradicionalmente se ha pensado que la enfermedad cardíaca es predominantemente una enfermedad de los hombres. En realidad, este no es el caso: las enfermedades cardíacas son la principal causa de muerte tanto en mujeres como en hombres. Sin embargo, la edad de inicio de la enfermedad arterial coronaria es, en promedio, aproximadamente una década más tarde en las mujeres que en los hombres. La incidencia de enfermedades cardíacas en las mujeres aumenta notablemente después de la menopausia. Si bien esto implica fuertemente un papel cardioprotector del estrógeno, el papel del estrógeno en la salud cardiovascular claramente no es sencillo, como lo muestra el resultado de la Iniciativa para la Salud de la Mujer (13, 19). Sin embargo, es importante reconocer que, por llamativa que sea la diferencia en la edad de inicio de la enfermedad cardíaca, es solo una faceta de la diferencia entre mujeres y hombres en fisiopatología cardiovascular. Además, hay múltiples diferencias basadas en el sexo en los síntomas, la progresión, las comorbilidades y los resultados de la enfermedad cardíaca que tienen implicaciones importantes para el reconocimiento y el tratamiento de la enfermedad cardíaca en mujeres en comparación con hombres y que sugieren diferencias generalizadas basadas en el sexo en la fisiología subyacente del sistema cardiovascular. Estas diferencias se abordan en el artículo adjunto en V. Huxley (7).

Las posibles causas de las diferencias basadas en el sexo en la Fisiología Normal y la Enfermedad

Las diferencias basadas en el sexo en la fisiología normal, o en la predisposición a una enfermedad específica, pueden deberse a diferencias genéticas, a las acciones de las hormonas esteroides sexuales o a una interacción entre estos factores.

La base genética obvia para las diferencias basadas en el sexo radica en el hecho de que las mujeres tienen dos cromosomas X pero no cromosoma Y, mientras que los hombres tienen un cromosoma Y pero solo un cromosoma X. Hay genes en el cromosoma Y que no tienen contraparte en los cromosomas X, y, por el contrario, los genes ubicados en el cromosoma X pueden, en algunos casos, expresarse en niveles más altos en las mujeres que en los hombres. Además, la expresión génica puede verse alterada por las hormonas esteroideas sexuales (8).

Las hormonas esteroides sexuales incluyen andrógenos, estrógenos y progestinas. Los receptores para las hormonas esteroides sexuales están presentes en numerosos tejidos no productivos, incluidos el corazón, los huesos, el músculo esquelético, la vasculatura, el hígado, el sistema inmunitario y el cerebro. Presentado en el artículo adjunto por M. Weirman (20), estos receptores de esteroides median sus efectos en el tejido diana no solo a través de sus conocidas acciones genómicas, sino también por efectos no genómicos. Es importante tener en cuenta que, aunque los niveles de andrógenos circulantes son más altos en los hombres que en las mujeres, y los niveles de estrógeno/progestina circulantes son más altos en las mujeres premenopáusicas que en los hombres, tanto los hombres como las mujeres producen estrógenos, progestinas y andrógenos. Además, los receptores de estrógeno y andrógeno están presentes en tejidos no productivos de hombres y mujeres y median efectos fisiológicos en ambos sexos. De hecho, se propone que algunas de las acciones fisiológicas importantes de los andrógenos circulantes, como las del metabolismo óseo, estén mediadas por la conversión de testosterona a estrógeno en hombres por aromatasa (20). Los efectos de la testosterona en el tono vascular también pueden estar mediados en parte por la conversión de la aromatasa a estrógeno (13, 20).

Una de las complejidades de desentrañar la contribución de las hormonas esteroideas a la fisiología normal o a la enfermedad es el papel cambiante de estas hormonas a lo largo del desarrollo. En el útero, las hormonas sexuales son fundamentales para la determinación y diferenciación del sexo, y los niveles de hormonas esteroides gonadales y sus contribuciones a la función fisiológica experimentan cambios marcados en las transiciones de la infancia a la adolescencia y la edad adulta. En las mujeres, existen las variables adicionales del ciclo menstrual, el embarazo y la menopausia, y, tanto en mujeres como en hombres, los niveles de testosterona disminuyen con el envejecimiento.

Además de la contribución de los efectos genéticos y gonadales de las hormonas esteroideas a la fisiopatología de la enfermedad, también debe reconocerse que los factores sociales pueden desempeñar un papel importante en la incidencia y expresión de la enfermedad. Las diferencias de género en el estilo de vida, el entorno diario y la atención médica pueden hacer contribuciones significativas a la salud física y mental. Estas diferencias están presentes en todas las sociedades, pero desempeñan un papel particularmente importante en ciertas culturas de los países en desarrollo. Si bien este tema está más allá del alcance de esta visión general, es, sin embargo, una variable importante que contribuye a la expresión de las diferencias basadas en el sexo en la fisiopatología.

Diferencias basadas en el sexo en la Fisiología normal

Una consecuencia de las diferencias en los atributos genéticos y los niveles circulantes de hormonas esteroides sexuales es que hay diferencias estructurales/morfológicas entre hombres y mujeres. Las diferencias entre los sexos en la composición corporal son bien conocidas: los hombres suelen tener proporcionalmente más masa muscular, más masa ósea y un porcentaje más bajo de grasa corporal que las mujeres. Estas diferencias son, en gran parte, consecuencia de los efectos bien documentados de las hormonas esteroideas gonadales en el metabolismo óseo y del músculo esquelético, y M. Brown las revisa en el artículo adjunto (3). Lo que se reconoce menos comúnmente es que existen diferencias estructurales/morfológicas entre hombres y mujeres adultos para muchos (si no todos) sistemas de órganos que pueden tener un impacto significativo en la función fisiológica (9). Por ejemplo, las diferencias de sexo en el tamaño de los pulmones tienen consecuencias importantes. Los hombres tienen pulmones más grandes, vías respiratorias más anchas y mayor capacidad de difusión pulmonar que las mujeres, incluso cuando estos valores se normalizan a la altura. Una consecuencia importante de esta diferencia estructural es que, a diferencia de los hombres jóvenes sanos, la capacidad máxima de ejercicio puede verse limitada por la capacidad pulmonar de las mujeres, especialmente a medida que envejecen (6).

Existen diferencias bien definidas en la estructura cerebral que resultan de la exposición fetal a las hormonas esteroides gonadales (11, 17). Estas diferencias morfológicas, junto con los efectos de las hormonas esteroides sexuales en la función neuronal, se proponen para apoyar diversas diferencias no reproductivas entre hombres y mujeres, como las diferencias en el umbral de dolor y el estilo cognitivo y la mayor respuesta glucocorticoide a los factores estresantes exhibidos por las mujeres en comparación con los hombres (11). Los receptores de esteroides sexuales se encuentran en múltiples regiones cerebrales y median los efectos tanto de las hormonas esteroides gonadales circulantes como de los esteroides neuroactivos producidos localmente (12). Los receptores de esteroides están ubicados abundantemente en regiones cerebrales involucradas en la regulación autónoma y, por lo tanto, tienen el potencial de influir en una amplia gama de procesos reguladores homeostáticos (18).

Existen múltiples diferencias entre mujeres y hombres en cuanto a su función cardiovascular normal. Por ejemplo, los hombres tienen una masa ventricular izquierda y un tamaño de cámara significativamente mayores que las mujeres. Debido a que la fracción de eyección del ventrículo izquierdo es la misma en ambos sexos (10), el volumen de ictus es mayor en los hombres que en las mujeres (7). Además, hay diferencias relacionadas con el sexo en la expresión de las isoformas de miosina en modelos animales, lo que sugiere que puede haber diferencias cardíacas basadas en el sexo que son más complejas que una simple diferencia de tamaño (10). Además, la regulación de la presión arterial difiere entre los sexos en varios aspectos. Las mujeres tienen una presión arterial en reposo más baja y una frecuencia cardíaca en reposo más alta, y exhiben una tolerancia reducida al estrés ortostático y un retorno venoso deteriorado . El intervalo Q-T del electrocardiograma también es más largo en las mujeres que en los hombres (13), lo que refleja una diferencia de sexo subyacente en las propiedades electrofisiológicas fundamentales del corazón; en consecuencia, la incidencia de arritmias potencialmente mortales (torsades de pointes) desencadenadas por fármacos que prolongan la repolarización ventricular es mayor en las mujeres que en los hombres (15). El desarrollo de diferencias de sexo en la función cardiovascular típicamente muestra una correlación temporal con cambios de desarrollo en los niveles de hormonas esteroides sexuales. Por ejemplo, las diferencias de sexo en la frecuencia cardíaca y el intervalo Q-T no se desarrollan hasta la adolescencia (15). Del mismo modo, mientras que la presión arterial es más baja en las mujeres premenopáusicas que en los hombres, la presión arterial aumenta gradualmente en las mujeres posmenopáusicas a niveles equivalentes a los de los hombres. Estudios experimentales (1, 7, 13, 16) han demostrado efectos generalizados de las hormonas esteroides sexuales en el tono vascular, así como en el metabolismo de los lípidos, la hemostasia y la regulación del equilibrio de líquidos y electrolitos. Sin embargo, si bien estas acciones documentadas de las hormonas esteroides sexuales indudablemente contribuyen a las diferencias observadas entre hombres y mujeres tanto en la regulación cardiovascular normal como en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, la base biológica de estas diferencias es compleja y aún no se comprende completamente.

Conclusiones

Las marcadas diferencias entre hombres y mujeres en la prevalencia y presentación de múltiples enfermedades importantes dictan que nuestros estudiantes estarán mejor preparados para la práctica de la medicina si su plan de estudios de fisiología los prepara para comprender la base de las diferencias de sexo en fisiopatología. En este resumen y en los artículos que lo acompañan, que resumen las presentaciones del Curso de Actualización de 2006, presentamos conceptos clave que proponemos que se incluyan en un plan de estudios de fisiología médica.

NOTAS AL PIE DE PÁGINA

• 1 El Comité del Instituto de Medicina para Comprender la Biología de las Diferencias de Sexo y Género ha definido «sexo» como «la clasificación male como hombre o mujer de acuerdo con los órganos reproductivos y las funciones asignadas por el complemento cromosómico» y «género» como «la auto-representación de una persona como hombre o mujer, o la forma en que las instituciones sociales responden a esa persona sobre la base de la presentación de género del individuo» (8).