il existe des différences marquées entre les hommes et les femmes dans l’incidence et l’expression de nombreuses entités pathologiques majeures (8, 9). Ces différences basées sur le sexe1 dans la physiopathologie de la maladie impliquent, à leur tour, qu’il existe d’importantes différences sous-jacentes dans la fonction physiologique. Malgré l’importance de ce sujet, les différences de physiologie basées sur le sexe ne sont généralement pas systématiquement abordées ni dans les manuels de physiologie ni dans le programme de physiologie médicale, à l’exception évidente de la physiologie de la reproduction. Pour cette raison, le Comité d’éducation de l’American Physiological Society (APS) a choisi d’aborder ce sujet pour le cours de recyclage présenté lors de la Réunion de biologie expérimentale de 2006 à San Francisco, en Californie.

Jusqu’à récemment, la plupart des recherches fondamentales et cliniques étaient effectuées exclusivement sur des sujets masculins ou incluaient les deux sexes, mais ne faisaient pas de distinction entre les hommes et les femmes dans l’analyse des données. Cela reflétait l’hypothèse générale selon laquelle il existe des différences minimes dans la physiologie et la physiopathologie des mâles et des femelles autres que celles qui impliquent spécifiquement le système reproducteur. La complexité potentielle du contrôle des différentes phases du cycle de reproduction des femelles a servi de moyen de dissuasion supplémentaire pour l’inclusion des femelles dans le plan expérimental pour les études animales et humaines. Au cours de la période 1977-1993, en outre, les femmes en âge de procréer ont dû être exclues des essais cliniques de phase I en raison de préoccupations concernant les effets tératogènes potentiels. Depuis lors, l’accent a été mis de plus en plus sur l’inclusion des femmes dans les essais cliniques ainsi que sur les analyses statistiques qui évaluent spécifiquement les différences possibles entre les sexes (8).

Avec la reconnaissance récente d’importantes différences de maladies basées sur le sexe, il existe maintenant une littérature en plein essor traitant des différences basées sur le sexe dans la fonction physiologique normale et les effets des hormones stéroïdes sexuelles sur la fonction de plusieurs systèmes d’organes (14). L’objectif du symposium sur le cours de recyclage était de résumer notre état actuel des connaissances sur les différences fondées sur le sexe dans trois systèmes pour lesquels il existe des différences importantes entre les hommes et les femmes: les systèmes cardiovasculaire, musculo-squelettique et immunitaire (3, 4, 7). Compte tenu du fait que de nombreuses différences basées sur le sexe sont médiées par les actions des œstrogènes ou des androgènes, le cours de recyclage a également présenté une mise à jour sur les mécanismes d’action génomiques et non génomiques des hormones stéroïdes sexuelles (20). Les diapositives et les fichiers audio de ces présentations sont affichés sur le site Web du cours de recyclage de l’APS http://www.the-aps.org/education/refresher/index.htm

Cet aperçu met en évidence les concepts clés pertinents au sujet des différences de physiologie basées sur le sexe: pourquoi ces différences sont importantes, leurs causes potentielles et des exemples de différences importantes entre les hommes et les femmes dans la fonction physiologique normale pour certains systèmes d’organes.

Différences selon le sexe dans la maladie humaine

Comme indiqué ci-dessus, il existe des différences importantes entre les hommes et les femmes dans l’incidence et l’expression de nombreuses entités pathologiques majeures. Par exemple, 80% des patients atteints d’ostéoporose sont des femmes. Les causes de l’ostéoporose sont multifactorielles et comprennent les caractéristiques génétiques, l’exercice, les antécédents alimentaires et les contributions de la testostérone et des œstrogènes au métabolisme osseux; la baisse de la production d’œstrogènes est l’un des facteurs clés qui prédisposent les femmes ménopausées au développement de l’ostéoporose (8).

De même, 80% des patients atteints d’une maladie auto-immune sont également des femmes, ce qui implique que les hormones stéroïdes sexuelles et/ ou les caractéristiques génétiques liées au sexe peuvent modifier profondément le fonctionnement du système immunitaire (4). L’écart entre les sexes dans l’incidence des maladies auto-immunes est particulièrement dramatique pour la thyroïdite de Hashimoto, qui a une incidence 10 fois plus grande chez les femmes que chez les hommes; pour l’hyperthyroïdie de Grave, qui a une incidence 7 fois plus grande chez les femmes que chez les hommes; et pour le lupus érythémateux disséminé, qui a une incidence 6 fois plus grande chez les femmes que chez les hommes (2, 4, 5). Il existe également des différences importantes selon le sexe dans l’incidence et l’expression d’un large éventail de maladies mentales, y compris la dépression, la schizophrénie, le trouble de stress post-traumatique et le trouble panique. Par exemple, la dépression est diagnostiquée deux à trois fois plus fréquemment chez les femmes que chez les hommes (8).

À l’inverse, on pense traditionnellement que les maladies cardiaques sont principalement une maladie des hommes. En réalité, ce n’est pas le cas: les maladies cardiaques sont la première cause de décès chez les femmes et les hommes. Cependant, l’âge d’apparition de la maladie coronarienne est, en moyenne, environ une décennie plus tard chez les femmes que chez les hommes. L’incidence des maladies cardiaques chez les femmes augmente nettement après la ménopause. Bien que cela implique fortement un rôle cardioprotecteur pour les œstrogènes, le rôle des œstrogènes dans la santé cardiovasculaire n’est clairement pas simple, comme le montrent les résultats de l’Initiative pour la santé des femmes (13, 19). Il est important de reconnaître, cependant, que si frappante soit la différence dans l’âge d’apparition de la maladie cardiaque, elle n’est qu’une facette de la différence entre les femmes et les hommes en physiopathologie cardiovasculaire. Il existe, en outre, de multiples différences basées sur le sexe dans les symptômes, la progression, les comorbidités et les résultats des maladies cardiaques qui ont des implications importantes pour la reconnaissance et le traitement des maladies cardiaques chez les femmes par rapport aux hommes et qui suggèrent des différences généralisées basées sur le sexe dans la physiologie sous-jacente du système cardiovasculaire. Ces différences sont abordées dans l’article ci-joint de V. Huxley (7).

Les causes potentielles des différences basées sur le sexe dans la physiologie normale et la Maladie

Les différences basées sur le sexe dans la physiologie normale, ou dans la prédisposition à une maladie spécifique, peuvent être dues à des différences génétiques, aux actions des hormones stéroïdes sexuelles, ou à une interaction entre ces facteurs.

La base génétique évidente des différences basées sur le sexe réside dans le fait que les femelles ont deux chromosomes X mais pas de chromosome Y, alors que les mâles ont un chromosome Y mais un seul chromosome X. Il existe des gènes sur le chromosome Y qui n’ont pas de contrepartie sur les chromosomes X et, inversement, les gènes situés sur le chromosome X peuvent, dans certains cas, être exprimés à des niveaux plus élevés chez les femelles que chez les mâles. De plus, l’expression des gènes peut être modifiée par les hormones stéroïdes sexuelles (8).

Les hormones stéroïdes sexuelles comprennent les androgènes, les œstrogènes et les progestatifs. Les récepteurs des hormones stéroïdes sexuelles sont présents dans de nombreux tissus non reproducteurs, y compris le cœur, les os, les muscles squelettiques, le système vasculaire, le foie, le système immunitaire et le cerveau. Tel que présenté dans l’article d’accompagnement de M. Weirman (20), ces récepteurs stéroïdiens médient leurs effets tissulaires cibles non seulement par leurs actions génomiques bien connues, mais également par des effets non génomiques. Il est important de noter que, bien que les taux d’androgènes circulants soient plus élevés chez les hommes que chez les femmes et que les taux d’œstrogènes / progestatifs circulants soient plus élevés chez les femmes préménopausées que chez les hommes, les hommes et les femmes produisent des œstrogènes, des progestatifs et des androgènes. De plus, les récepteurs aux œstrogènes et aux androgènes sont présents dans les tissus non reproducteurs des mâles et des femelles et médient les effets physiologiques chez les deux sexes. En effet, certaines des actions physiologiques importantes des androgènes circulants, telles que celles sur le métabolisme osseux, sont proposées pour être médiées par la conversion de la testostérone en œstrogène chez les mâles par l’aromatase (20). Les effets de la testostérone sur le tonus vasculaire peuvent également être médiés en partie par la conversion de l’aromatase en œstrogène (13, 20).

L’une des complexités de démêler la contribution des hormones stéroïdes à la physiologie normale ou à la maladie est le rôle changeant de ces hormones à travers le développement. In utero, les hormones sexuelles sont essentielles à la détermination et à la différenciation sexuelles, et les niveaux d’hormones stéroïdes gonadiques et leurs contributions à la fonction physiologique subissent des changements marqués dans les transitions de l’enfance à l’adolescence à l’âge adulte. Chez les femmes, il existe des variables supplémentaires du cycle menstruel, de la grossesse et de la ménopause, et, chez les femmes et les hommes, les niveaux de testostérone diminuent avec le vieillissement.

Outre la contribution des effets des hormones stéroïdes génétiques et gonadiques à la physiopathologie de la maladie, il faut également reconnaître que les facteurs sociétaux peuvent jouer un rôle marqué dans l’incidence et l’expression de la maladie. Les différences entre les sexes dans le mode de vie, l’environnement quotidien et les soins de santé peuvent toutes apporter des contributions importantes à la santé physique et mentale. Ces différences sont présentes dans toutes les sociétés mais jouent un rôle particulièrement important dans certaines cultures des pays en développement. Bien que ce sujet dépasse le cadre de cette vue d’ensemble, il constitue néanmoins une variable contributive importante à l’expression des différences de physiopathologie basées sur le sexe.

Différences de physiologie normale basées sur le sexe

Une conséquence des différences dans les attributs génétiques et les niveaux circulants d’hormones stéroïdes sexuelles est qu’il existe des différences structurelles / morphologiques entre les mâles et les femelles. Les différences entre les sexes dans la composition corporelle sont bien connues: les hommes ont généralement proportionnellement plus de masse musculaire, plus de masse osseuse et un pourcentage de graisse corporelle inférieur à celui des femmes. Ces différences sont, en grande partie, la conséquence des effets bien documentés des hormones stéroïdes gonadiques sur le métabolisme des muscles squelettiques et osseux et sont examinées dans l’article d’accompagnement de M. Brown (3). Ce qui est moins communément reconnu, c’est qu’il existe des différences structurelles / morphologiques entre les mâles et les femelles adultes pour de nombreux systèmes d’organes (sinon tous) qui peuvent avoir un impact significatif sur la fonction physiologique (9). Par exemple, les différences de taille des poumons entre les sexes ont des conséquences importantes. Les hommes ont des poumons plus grands, des voies respiratoires plus larges et une plus grande capacité de diffusion pulmonaire que les femmes, même lorsque ces valeurs sont normalisées à la hauteur. Une conséquence importante de cette différence structurelle est que, contrairement aux jeunes hommes en bonne santé, la capacité maximale d’exercice peut être limitée par la capacité pulmonaire chez les femmes, en particulier à mesure qu’elles vieillissent (6).

Il existe des différences bien définies dans la structure cérébrale qui résultent de l’exposition fœtale aux hormones stéroïdes gonadiques (11, 17). Ces différences morphologiques, de concert avec les effets des hormones stéroïdes sexuelles sur la fonction neuronale, sont proposées pour soutenir diverses différences non productives entre les hommes et les femmes, telles que les différences de seuil de douleur et de style cognitif et la plus grande réponse glucocorticoïde aux facteurs de stress chez les femmes par rapport aux hommes (11). Les récepteurs des stéroïdes sexuels se trouvent dans plusieurs régions du cerveau et médient les effets des hormones stéroïdes gonadiques circulantes et des stéroïdes neuroactifs produits localement (12). Les récepteurs stéroïdiens sont abondamment situés dans les régions cérébrales impliquées dans la régulation autonome et ont donc le potentiel d’influencer un large éventail de processus de régulation homéostatique (18).

Il existe de multiples différences entre les femmes et les hommes en termes de fonction cardiovasculaire normale. Par exemple, les hommes ont une masse ventriculaire gauche et une taille de chambre significativement plus grandes que les femmes. Parce que la fraction d’éjection ventriculaire gauche est la même chez les deux sexes (10), le volume d’AVC est plus important chez les hommes que chez les femmes (7). De plus, il existe des différences liées au sexe dans l’expression des isoformes de myosine dans les modèles animaux, ce qui suggère qu’il peut y avoir des différences cardiaques basées sur le sexe qui sont plus complexes qu’une simple différence de taille (10). De plus, la régulation de la pression artérielle diffère entre les sexes à plusieurs égards. Les femmes ont une pression artérielle au repos plus faible et une fréquence cardiaque au repos plus élevée et présentent une tolérance réduite au stress orthostatique et une altération du retour veineux. L’intervalle Q-T de l’électrocardiogramme est également plus long chez les femmes que chez les hommes (13), reflétant une différence sous-jacente entre les sexes dans les propriétés électrophysiologiques fondamentales du cœur; par conséquent, l’incidence d’arythmie potentiellement mortelle (torsades de pointes) déclenchée par des médicaments prolongeant la repolarisation ventriculaire est plus élevée chez les femmes que chez les hommes (15). Le développement des différences entre les sexes dans la fonction cardiovasculaire montre généralement une corrélation temporelle avec les changements développementaux des niveaux d’hormones stéroïdes sexuelles. Par exemple, les différences entre les sexes dans la fréquence cardiaque et l’intervalle Q-T ne se développent pas avant l’adolescence (15). De même, alors que la pression artérielle est plus faible chez les femmes préménopausées que chez les hommes, la pression artérielle augmente progressivement chez les femmes ménopausées à des niveaux équivalents à ceux des hommes. Des études expérimentales (1, 7, 13, 16) ont démontré des effets répandus des hormones stéroïdes sexuelles sur le tonus vasculaire ainsi que sur le métabolisme lipidique, l’hémostase et la régulation de l’équilibre hydrique et électrolytique. Cependant, alors que ces actions documentées des hormones stéroïdes sexuelles contribuent sans aucun doute aux différences observées entre les hommes et les femmes à la fois dans la régulation cardiovasculaire normale et le développement des maladies cardiovasculaires, la base biologique de ces différences est complexe et n’est pas encore entièrement comprise.

Conclusions

Les différences marquées entre les hommes et les femmes dans la prévalence et la présentation de plusieurs maladies majeures dictent que nos étudiants seront mieux préparés à la pratique de la médecine si leur programme de physiologie les prépare à comprendre les bases des différences de sexe en physiopathologie. Dans cet aperçu et les articles qui l’accompagnent résumant les présentations des cours de recyclage de 2006, nous présentons les concepts clés que nous proposons devraient être inclus dans un programme de physiologie médicale.

NOTES DE BAS DE PAGE

• 1Le Comité de l’Institut de médecine sur la compréhension de la biologie des différences de sexe et de genre a défini « sexe » comme « la classification male en tant qu’homme ou femme selon les organes reproducteurs et les fonctions assignées par le complément chromosomique” et « genre” comme « l’auto-représentation d’une personne en tant qu’homme ou femme, ou la façon dont les institutions sociales réagissent à cette personne sur la base de la présentation du genre de l’individu” (8).