Existem diferenças acentuadas entre homens e mulheres na incidência e expressão de muitas entidades com doenças graves (8, 9). Estas diferenças baseadas no sexo 1 na fisiopatologia da doença implicam, por sua vez, que existem importantes diferenças subjacentes na função fisiológica. Apesar da importância deste tópico, as diferenças de fisiologia baseadas no sexo não são sistematicamente abordadas nem nos livros de fisiologia, nem no currículo de Fisiologia Médica, com a óbvia exceção da fisiologia reprodutiva. Por esta razão, o Comitê de Educação da sociedade fisiológica América (APS) elegeu para abordar este tema para o curso de refrescamento apresentado na reunião de Biologia Experimental de 2006 em San Francisco, CA.

até recentemente, a maior parte da investigação clínica e básica foi realizada exclusivamente em indivíduos do sexo masculino ou incluiu ambos os sexos, mas não diferenciou entre homens e mulheres na análise de dados. Isto refletiu a ampla suposição de que existem diferenças mínimas na fisiologia e fisiopatologia de machos e fêmeas, além das que envolvem especificamente o sistema reprodutivo. As complexidades potenciais do controle para as várias fases do ciclo reprodutivo feminino serviram como um dissuasor adicional para a inclusão das fêmeas em projeto experimental para estudos em animais e humanos. Além disso, durante o período de 1977-1993, as mulheres em idade reprodutiva foram obrigadas a ser excluídas dos ensaios clínicos de fase I devido a preocupações acerca de potenciais efeitos teratogénicos. Desde então, tem havido uma ênfase cada vez maior na inclusão de mulheres em ensaios clínicos, bem como análises estatísticas que avaliam especificamente possíveis diferenças sexuais (8).

com o recente reconhecimento de importantes diferenças sex-based na doença, há agora uma literatura crescente abordando as diferenças sex-based na função fisiológica normal e efeitos de hormônios esteróides sexuais sobre a função de múltiplos sistemas de órgãos (14). O objetivo do Simpósio de Refresher Course foi resumir nosso atual estado de conhecimento das diferenças baseadas no sexo em três sistemas para os quais existem diferenças proeminentes entre homens e mulheres: cardiovascular, musculoesquelética e sistemas imunológicos (3, 4, 7). Em vista do fato de que muitas diferenças baseadas no sexo são mediadas pelas ações dos estrogénios ou androgénios, o curso de atualização também apresentou uma atualização sobre os mecanismos genômicos e nongenômicos de ação dos hormônios esteróides sexuais (20). Os slides e arquivos de áudio para essas apresentações são postadas na APS Curso de Reciclagem site http://www.the-aps.org/education/refresher/index.htm

Esta visão clareia os conceitos-chave relevante para o tema do sexo, as diferenças com base no fisiologia: por que essas diferenças são importantes, suas possíveis causas, e exemplos de importantes diferenças entre homens e mulheres, em condições normais de função fisiológica para determinados órgãos e sistemas.tal como referido acima, existem diferenças importantes entre homens e mulheres na incidência e expressão de muitas entidades importantes da doença. Por exemplo, 80% dos doentes com osteoporose são mulheres. As causas da osteoporose são multifactoriais e incluem características genéticas, exercício físico, história alimentar e as contribuições da testosterona e do estrogénio para o metabolismo ósseo; o declínio da produção de estrogénios é um dos factores-chave que predispõe as mulheres pós-menopáusicas para o desenvolvimento da osteoporose (8).da mesma forma, 80% dos doentes com doença auto-imune também são mulheres, o que implica que as hormonas esteróides sexuais e/ou as características genéticas ligadas ao sexo podem alterar profundamente a função do sistema imunitário (4). A discrepância entre os sexos na incidência de doença auto-imune é particularmente dramático para a tireoidite de Hashimoto, que tem 10 vezes maior incidência em mulheres do que em homens; para o Túmulo do hipertireoidismo, que tem um de 7 vezes maior incidência em mulheres do que em homens; e, para o lúpus eritematoso sistêmico, que tem um 6 vezes-maior incidência em mulheres do que em homens (2, 4, 5). Há também diferenças proeminentes baseadas no sexo na incidência e expressão de uma ampla gama de doenças mentais, incluindo depressão, esquizofrenia, transtorno de estresse pós-traumático e transtorno de pânico. Por exemplo, a depressão é diagnosticada duas a três vezes mais frequentemente em mulheres do que em homens (8).por outro lado, acredita-se que a doença cardíaca seja predominantemente uma doença masculina. Na realidade, não é esse o caso: a doença cardíaca é a principal causa de morte tanto em mulheres como em homens. No entanto, a idade de início da doença arterial coronária é, em média, cerca de uma década mais tarde nas mulheres do que nos homens. A incidência de doença cardíaca nas mulheres aumenta acentuadamente após a menopausa. Embora isso implique fortemente um papel cardioprotetivo para o estrogênio, o papel do estrogênio na saúde cardiovascular não é claramente simples, como demonstrado pelo resultado da iniciativa de Saúde Das Mulheres (13,19). É importante reconhecer, no entanto, que por mais impressionante que seja a diferença na idade de início da doença cardíaca, é apenas uma faceta da diferença entre mulheres e homens na fisiopatologia cardiovascular. Existem, além disso, diferenças múltiplas baseadas no sexo nos sintomas, progressão, comorbidades e resultados de doenças cardíacas que têm implicações importantes para o reconhecimento e tratamento de doenças cardíacas em mulheres em comparação com os homens e que sugerem diferenças generalizadas baseadas no sexo na fisiologia subjacente do sistema cardiovascular. Estas diferenças são abordadas no artigo que o acompanha por V. Huxley (7).

as potenciais causas das diferenças baseadas no sexo na fisiologia Normal e na doença

as diferenças baseadas no sexo na fisiologia normal, ou na predisposição para uma doença específica, podem ser devidas a diferenças genéticas, às acções das hormonas esteróides sexuais, ou a uma interacção entre estes factores.

a base genética óbvia para as diferenças baseadas no sexo reside no facto de as fêmeas terem dois cromossomas X mas não um cromossoma Y, enquanto os machos têm um cromossoma Y mas apenas um cromossoma X. Existem genes no cromossoma Y que não têm contrapartida nos cromossomas X e, inversamente, genes localizados no cromossoma X podem, em alguns casos, ser expressos em níveis mais elevados nas fêmeas do que nos machos. Além disso, a expressão genética pode ser alterada por hormônios esteróides sexuais (8).as hormonas esteróides sexuais incluem androgénios, estrogénios e progestinas. Receptores para as hormonas esteróides sexuais estão presentes em numerosos tecidos não produtivos, incluindo o coração, osso, músculo esquelético, vasculatura, fígado, sistema imunológico e cérebro. Apresentado no artigo de acompanhamento por M. Weirman (20), estes receptores esteróides mediam os seus efeitos nos tecidos alvo não só através das suas acções genómicas bem conhecidas, mas também por efeitos nongenómicos. É importante notar que, embora os níveis androgênicos circulantes sejam mais elevados nos homens do que nas mulheres, e os níveis estrogênicos/progestinas circulantes são mais elevados nas mulheres pré-menopáusicas do que nos homens, tanto homens quanto mulheres produzem estrogénios, progestinas e androgénios. Além disso, os receptores estrogênicos e androgênicos estão presentes em tecidos não produtivos de ambos os sexos e mediam efeitos fisiológicos em ambos os sexos. De fato, algumas das importantes ações fisiológicas dos andrógenos circulantes, tais como as do metabolismo ósseo, são propostas para serem mediadas pela conversão da testosterona em estrogênio nos homens pela aromatase (20). Os efeitos da testosterona no tónus vascular também podem ser mediados, em parte, pela conversão da aromatase em estrogénio (13, 20).

uma das complexidades de desvendar a contribuição de hormônios esteróides para a fisiologia normal ou doença é o papel de mudança destas hormonas através do desenvolvimento. In utero, the sex hormones are critical for sex determination and differentiation, and gonadal steroid hormone levels and their contributions to physiological function undergo marked changes in the transitions from childhood to adolescence to adulthood. Nas mulheres, há as variáveis adicionais do ciclo menstrual, gravidez e menopausa, e, tanto nas mulheres quanto nos homens, os níveis de testosterona diminuem com o envelhecimento.para além da contribuição dos efeitos genéticos e gonadais da hormona esteróide para a fisiopatologia da doença, deve também reconhecer-se que os factores sociais podem desempenhar um papel marcante na incidência e expressão da doença. As diferenças de género no estilo de vida, no ambiente diário e nos cuidados de saúde podem contribuir significativamente para a saúde física e mental. Estas diferenças estão presentes em todas as sociedades, mas desempenham um papel particularmente substancial em certas culturas nas Nações em desenvolvimento. Embora este tema esteja além do escopo desta visão geral, é uma variável importante que contribui para a expressão de diferenças baseadas no sexo na fisiopatologia.

diferenças baseadas no sexo na fisiologia Normal

uma consequência das diferenças nos atributos genéticos e nos níveis circulantes de hormonas esteróides sexuais é que existem diferenças estruturais / morfológicas entre homens e mulheres. As diferenças entre os sexos na composição corporal são bem conhecidas.: os machos tipicamente têm proporcionalmente mais massa muscular, mais massa óssea, e uma menor porcentagem de gordura corporal do que as mulheres. Estas diferenças são, em grande parte, a consequência dos efeitos bem documentados das hormonas dos esteróides gonadais sobre o músculo esquelético e o metabolismo ósseo e são revistos no artigo que o acompanha por M. Brown (3). O que é menos comummente reconhecido é que existem diferenças estruturais/morfológicas entre machos adultos e fêmeas para muitos (se não todos) Sistemas de órgãos que podem ter um impacto significativo na função fisiológica (9). Por exemplo, as diferenças sexuais no tamanho dos pulmões têm consequências importantes. Os homens têm pulmões maiores, vias aéreas maiores, e maior capacidade de difusão pulmonar do que as mulheres, mesmo quando estes valores são normalizados para a altura. Uma consequência importante desta diferença estrutural é que, ao contrário dos homens jovens saudáveis, a capacidade máxima de exercício pode ser limitada pela capacidade pulmonar nas mulheres, especialmente à medida que envelhecem (6).existem diferenças bem definidas na estrutura cerebral que resultam da exposição fetal às hormonas esteróides das gónadas (11, 17). Estas diferenças morfológicas, em conjunto com os efeitos dos hormônios esteróides sexuais sobre a função neuronal, são propostas para suportar diversas diferenças não-produtivas entre homens e mulheres, tais como diferenças no limiar da dor e estilo cognitivo e a maior resposta glucocorticóide aos estressores exibidos pelas mulheres em comparação com os homens (11). Receptores para esteróides sexuais são encontrados em várias regiões do cérebro e mediam os efeitos tanto de hormônios gonadais circulantes esteróides e de esteróides neuroativos produzidos localmente (12). Os receptores esteróides estão abundantemente localizados em regiões cerebrais envolvidas na regulação autonômica e, portanto, têm o potencial de influenciar uma ampla gama de processos regulatórios homeostáticos (18).existem diferenças múltiplas entre homens e mulheres em termos da sua função cardiovascular normal. Por exemplo, os homens têm uma massa ventricular esquerda significativamente maior e tamanho da câmara do que as mulheres. Como a fração de ejeção ventricular esquerda é a mesma em ambos os sexos (10), o volume do acidente vascular cerebral é maior nos homens do que nas mulheres (7). Além disso, existem diferenças relacionadas com o sexo na expressão das isoformas de miosina em modelos animais, sugerindo que pode haver diferenças cardíacas baseadas no sexo que são mais complexas do que uma simples diferença de tamanho (10). Além disso, a regulação da pressão arterial difere entre os sexos em vários aspectos. As mulheres têm uma pressão arterial em repouso mais baixa e uma frequência cardíaca em repouso mais elevada e apresentam uma tolerância reduzida ao stress ortostático e uma diminuição do retorno venoso . O eletrocardiograma Q-T intervalo também é maior em mulheres do que em homens (13), refletindo uma base de diferença do sexo no fundamental propriedades eletrofisiológicas do coração; por conseguinte, a incidência de arritmia com risco de vida (indutores de torsades de pointes) desencadeada por drogas que prolongam a repolarização ventricular é maior em mulheres do que em homens (15). O desenvolvimento de diferenças sexuais na função cardiovascular tipicamente mostra uma correlação temporal com mudanças de desenvolvimento nos níveis hormonais de esteróides sexuais. Por exemplo, as diferenças sexuais na frequência cardíaca e intervalo Q-T não se desenvolvem até a adolescência (15). Do mesmo modo, embora a pressão arterial seja mais baixa nas mulheres pré-menopáusicas do que nos homens, a pressão arterial aumenta gradualmente nas mulheres pós-menopáusicas para níveis equivalentes aos dos homens. Estudos experimentais (1, 7, 13, 16) demonstraram efeitos generalizados de hormônios esteróides sexuais sobre o tom vascular, bem como sobre o metabolismo lipídico, hemostase, e a regulação do equilíbrio fluido e eletrolítico. No entanto, embora estas acções documentadas das hormonas esteróides sexuais contribuam Indubitavelmente para as diferenças observadas entre homens e mulheres, tanto na regulação cardiovascular normal como no desenvolvimento de doenças cardiovasculares, a base biológica destas diferenças é complexa e ainda não totalmente compreendida.

Conclusões

As diferenças acentuadas entre homens e mulheres na prevalência e apresentação de várias doenças ditar o que nossos alunos estarão melhor preparados para a prática da medicina se a sua fisiologia currículo prepara-los para compreender a base de diferenças de género na fisiopatologia. Nesta visão geral e nos artigos que acompanham o resumo das apresentações do curso de refrescamento de 2006, apresentamos conceitos-chave que propomos que devem ser incluídos em um currículo de Fisiologia Médica.

RODAPÉ

• 1 o Instituto de Medicina Comissão de Entender a Biologia do Sexo e Diferenças de Gênero definiu o “sexo” como “a classificação … como masculino ou feminino, de acordo com órgãos reprodutivos e funções que lhe são atribuídas pelo cromossômicas complementar” e “gênero” como “uma pessoa de auto-representação como masculino ou feminino, ou como pessoa que é respondido por instituições sociais com base género do indivíduo apresentação” (8).