există diferențe semnificative între bărbați și femei în incidența și expresia multor entități majore ale bolii (8, 9). Aceste diferențe bazate pe sex1 în fiziopatologia bolii implică, la rândul lor, că există diferențe fundamentale importante în funcția fiziologică. În ciuda importanței acestui subiect, diferențele de fiziologie bazate pe sex nu sunt de obicei abordate sistematic nici în manualele de fiziologie, nici în programa de fiziologie medicală, cu excepția evidentă a fiziologiei reproducerii. Din acest motiv, Comitetul pentru Educație al Societății fiziologice Americe (APS) a ales să abordeze acest subiect pentru cursul de perfecționare prezentat la reuniunea de Biologie Experimentală din 2006 din San Francisco, CA.

până de curând, cele mai multe cercetări de bază și clinice fie au fost efectuate exclusiv la subiecți de sex masculin, fie au inclus ambele sexe, dar nu au făcut diferența între bărbați și femei în analiza datelor. Aceasta a reflectat ipoteza largă că există diferențe minime în fiziologia și fiziopatologia bărbaților și femeilor, altele decât cele care implică în mod specific sistemul reproductiv. Complexitatea potențială a controlului pentru diferitele faze ale ciclului reproductiv feminin a servit ca un factor de descurajare suplimentar pentru includerea femelelor în proiectarea experimentală atât pentru studiile pe animale, cât și pentru cele umane. În perioada 1977-1993, în plus, femeile de vârstă reproductivă au fost obligate să fie excluse din studiile clinice de fază I din cauza preocupărilor legate de potențialele efecte teratogene. Din acel moment, a existat un accent din ce în ce mai mare pe includerea femeilor în studiile clinice, precum și pe analizele statistice care evaluează în mod specific posibilele diferențe de sex (8).

odată cu recunoașterea recentă a diferențelor importante bazate pe sex în boală, există acum o literatură înfloritoare care abordează diferențele bazate pe sex în funcția fiziologică normală și efectele hormonilor steroizi sexuali asupra funcției sistemelor multiple de organe (14). Scopul Simpozionului cursului de perfecționare a fost de a rezuma starea noastră actuală de cunoaștere a diferențelor bazate pe sex în trei sisteme pentru care există diferențe proeminente între bărbați și femei: sistemele cardiovasculare, musculo-scheletice și imune (3, 4, 7). Având în vedere faptul că multe diferențe bazate pe sex sunt mediate de acțiunile estrogenilor sau androgenilor, cursul de perfecționare a prezentat, de asemenea, o actualizare a mecanismelor genomice și nongenomice de acțiune ale hormonilor steroizi sexuali (20). Diapozitivele și fișierele audio pentru aceste prezentări sunt postate pe site-ul cursului de perfecționare APS http://www.the-aps.org/education/refresher/index.htm

această prezentare evidențiază conceptele cheie relevante pentru subiectul diferențelor de fiziologie bazate pe sex: de ce aceste diferențe sunt importante, cauzele lor potențiale și exemple de diferențe proeminente între bărbați și femei în funcția fiziologică normală pentru sistemele de organe selectate.

diferențe bazate pe Sex în bolile umane

după cum sa menționat mai sus, există diferențe importante între bărbați și femei în incidența și expresia multor entități majore ale bolii. De exemplu, 80% dintre pacienții cu osteoporoză sunt femei. Cauzele osteoporozei sunt multifactoriale și includ caracteristicile genetice, exercițiile fizice, Istoricul dietetic și contribuțiile testosteronului și estrogenului la metabolismul osos; scăderea producției de estrogen este unul dintre factorii cheie care predispune femeile aflate în postmenopauză la dezvoltarea osteoporozei (8).

în mod similar, 80% dintre pacienții cu boală autoimună sunt, de asemenea, femei, ceea ce înseamnă că hormonii steroizi sexuali și / sau caracteristicile genetice legate de sex pot modifica profund funcția sistemului imunitar (4). Discrepanța dintre sexe în incidența bolii autoimune este deosebit de dramatică pentru tiroidita Hashimoto, care are o incidență de 10 ori mai mare la femei decât la bărbați; pentru hipertiroidismul Grave, care are o incidență de 7 ori mai mare la femei decât la bărbați; și pentru lupusul eritematos sistemic, care are o incidență de 6 ori mai mare la femei decât la bărbați (2, 4, 5). Există, de asemenea, diferențe proeminente bazate pe sex în incidența și expresia unei game largi de boli mintale, inclusiv depresie, schizofrenie, tulburare de stres posttraumatic și tulburare de panică. De exemplu, depresia este diagnosticată de două până la trei ori mai frecvent la femei decât la bărbați (8).în schimb, bolile de inimă au fost considerate în mod tradițional ca fiind predominant o boală a bărbaților. În realitate, acest lucru nu este cazul: bolile de inimă sunt principala cauză de deces atât la femei, cât și la bărbați. Cu toate acestea, vârsta de debut a bolii coronariene este, în medie, aproximativ un deceniu mai târziu la femei decât la bărbați. Incidența bolilor de inimă la femei crește semnificativ după menopauză. Deși acest lucru implică puternic un rol cardioprotector pentru estrogen, rolul estrogenului în sănătatea cardiovasculară nu este în mod clar simplu, după cum arată rezultatul inițiativei pentru Sănătatea Femeilor (13, 19). Este important să recunoaștem, totuși, că, oricât de izbitoare ar fi diferența în vârsta de debut a bolilor de inimă, este doar o fațetă a diferenței dintre femei și bărbați în fiziopatologia cardiovasculară. Există, în plus, diferențe multiple bazate pe sex în simptome, progresie, comorbidități și rezultate ale bolilor de inimă care au implicații importante pentru recunoașterea și tratamentul bolilor de inimă la femei în comparație cu bărbații și care sugerează diferențe răspândite bazate pe sex în fiziologia de bază a sistemului cardiovascular. Aceste diferențe sunt abordate în articolul însoțitor al lui V. Huxley (7).

cauzele potențiale ale diferențelor bazate pe Sex în fiziologia normală și boală

diferențele bazate pe Sex în fiziologia normală sau în predispoziția la o anumită boală se pot datora diferențelor genetice, acțiunilor hormonilor steroizi sexuali sau unei interacțiuni între acești factori.baza genetică evidentă pentru diferențele bazate pe sex constă în faptul că femelele au doi cromozomi X, dar nu cromozomul Y, în timp ce bărbații au un cromozom Y, dar numai un cromozom X. Există gene pe cromozomul Y care nu au contrapartidă pe cromozomii X și, dimpotrivă, genele situate pe cromozomul X pot fi, în unele cazuri, exprimate la niveluri mai ridicate la femei decât la bărbați. În plus, expresia genelor poate fi modificată de hormonii steroizi sexuali (8).hormonii steroizi sexuali includ androgeni, estrogeni și progestine. Receptorii pentru hormonii steroizi sexuali sunt prezenți în numeroase țesuturi neproductive, inclusiv inima, osul, mușchiul scheletic, vasculatura, ficatul, sistemul imunitar și creierul. Așa cum este prezentat în articolul însoțitor de M. Weirman (20), acești receptori steroizi mediază efectele țesutului țintă nu numai prin acțiunile lor genomice bine cunoscute, ci și prin efectele nongenomice. Este important de reținut că, deși nivelurile circulante de androgeni sunt mai mari la bărbați decât la femei, iar nivelurile circulante de estrogen/progestin sunt mai mari la femeile aflate în premenopauză decât la bărbați, atât bărbații, cât și femelele produc estrogeni, progestine și androgeni. În plus, receptorii estrogeni și androgeni sunt prezenți în țesuturile nereproductive atât la bărbați, cât și la femei și mediază efectele fiziologice la ambele sexe. Într-adevăr, unele dintre acțiunile fiziologice importante ale androgenilor circulanți, cum ar fi cele privind metabolismul osos, sunt propuse a fi mediate prin conversia testosteronului în estrogen la bărbați prin aromatază (20). Efectele testosteronului asupra tonusului vascular pot fi, de asemenea, mediate parțial prin conversia aromatazei în estrogen (13, 20).una dintre complexitățile de a dezvălui contribuția hormonilor steroizi fie la fiziologia normală, fie la boală este rolul în schimbare al acestor hormoni în întreaga dezvoltare. In utero, hormonii sexuali sunt critici pentru determinarea și diferențierea sexului, iar nivelurile hormonilor steroizi gonadali și contribuțiile lor la funcția fiziologică suferă modificări marcate în tranzițiile de la copilărie la adolescență până la maturitate. La femei, există variabile suplimentare ale ciclului menstrual, sarcinii și menopauzei și, atât la femei, cât și la bărbați, nivelurile de testosteron scad odată cu îmbătrânirea.

în plus față de contribuția efectelor hormonilor steroizi genetici și gonadali la fiziopatologia bolii, trebuie recunoscut și faptul că factorii societali pot juca un rol marcat în incidența și expresia bolii. Diferențele de gen în stilul de viață, mediul zilnic și asistența medicală pot aduce contribuții semnificative la sănătatea fizică și mentală. Aceste diferențe sunt prezente în toate societățile, dar joacă un rol deosebit de substanțial în anumite culturi din țările în curs de dezvoltare. Deși acest subiect este dincolo de sfera de aplicare a acestei imagini de ansamblu, este totuși o variabilă importantă care contribuie la exprimarea diferențelor bazate pe sex în Fiziopatologie.

diferențe bazate pe Sex în fiziologia normală

o consecință a diferențelor dintre atributele genetice și nivelurile circulante ale hormonilor steroizi sexuali este că există diferențe structurale / morfologice între bărbați și femei. Diferențele dintre sexe în compoziția corporală sunt bine cunoscute: bărbații au de obicei proporțional mai multă masă musculară, mai multă masă osoasă și un procent mai mic de grăsime corporală decât femeile. Aceste diferențe sunt, în mare parte, consecința efectelor bine documentate ale hormonilor steroizi gonadali asupra mușchilor scheletici și metabolismului osos și sunt revizuite în articolul însoțitor de M. Brown (3). Ceea ce este mai puțin recunoscut este că există diferențe structurale/morfologice între bărbații adulți și femei pentru multe (dacă nu toate) sisteme de organe care pot avea un impact semnificativ asupra funcției fiziologice (9). De exemplu, diferențele de sex în dimensiunea plămânilor au consecințe importante. Bărbații au plămâni mai mari, căi respiratorii mai largi și o capacitate de difuzie pulmonară mai mare decât femeile, chiar și atunci când aceste valori sunt normalizate la înălțime. O consecință importantă a acestei diferențe structurale este că, spre deosebire de bărbații tineri sănătoși, capacitatea maximă de exercițiu poate fi limitată de capacitatea pulmonară la femei, mai ales pe măsură ce îmbătrânesc (6).

există diferențe bine definite în structura creierului care rezultă din expunerea fetală la hormoni steroizi gonadali (11, 17). Aceste diferențe morfologice, în concordanță cu efectele hormonilor steroizi sexuali asupra funcției neuronale, sunt propuse pentru a susține diverse diferențe nereproductive între bărbați și femei, cum ar fi diferențele în pragul durerii și stilul cognitiv și răspunsul glucocorticoid mai mare la factorii de stres expuși de femei comparativ cu bărbații (11). Receptorii pentru steroizii sexuali se găsesc în mai multe regiuni ale creierului și mediază efectele atât ale hormonilor steroizi gonadali circulanți, cât și ale steroizilor neuroactivi produși Local (12). Receptorii steroizi sunt localizați abundent în regiunile creierului implicate în reglarea autonomă și au astfel potențialul de a influența o gamă largă de procese de reglare homeostatică (18).

există multiple diferențe între femei și bărbați în ceea ce privește funcția lor cardiovasculară normală. De exemplu, bărbații au o masă ventriculară stângă semnificativ mai mare și dimensiunea camerei decât femeile. Deoarece fracția de ejecție a ventriculului stâng este aceeași la ambele sexe (10), volumul accidentului vascular cerebral este mai mare la bărbați decât la femei (7). Mai mult, există diferențe legate de sex în expresia izoformelor de miozină la modelele animale, sugerând că pot exista diferențe cardiace bazate pe sex care sunt mai complexe decât o simplă diferență de dimensiune (10). În plus, reglarea tensiunii arteriale diferă între sexe în mai multe privințe. Femeile au o tensiune arterială de repaus mai mică și o frecvență cardiacă de repaus mai mare și prezintă o toleranță redusă la stresul ortostatic și la revenirea venoasă afectată . Intervalul Q-T al electrocardiogramei este, de asemenea, mai lung la femei decât la bărbați (13), reflectând o diferență de sex subiacentă în proprietățile electrofiziologice fundamentale ale inimii; în consecință, incidența aritmiei care pune viața în pericol (torsada vârfurilor) declanșată de medicamente care prelungesc repolarizarea ventriculară este mai mare la femei decât la bărbați (15). Dezvoltarea diferențelor sexuale în funcția cardiovasculară arată de obicei o corelație temporală cu modificările de dezvoltare ale nivelului hormonilor steroizi sexuali. De exemplu, diferențele de sex în ritmul cardiac și intervalul Q-T nu se dezvoltă până la adolescență (15). În mod similar, în timp ce tensiunea arterială este mai mică la femeile aflate în premenopauză decât la bărbați, tensiunea arterială crește treptat la femeile aflate în postmenopauză la niveluri echivalente cu cele ale bărbaților. Studiile experimentale (1, 7, 13, 16) au demonstrat efectele pe scară largă ale hormonilor steroizi sexuali asupra tonusului vascular, precum și asupra metabolismului lipidic, hemostazei și reglării echilibrului fluidelor și electroliților. Cu toate acestea, în timp ce aceste acțiuni documentate ale hormonilor steroizi sexuali contribuie, fără îndoială, la diferențele observate între bărbați și femei atât în reglarea cardiovasculară normală, cât și în dezvoltarea bolilor cardiovasculare, baza biologică a acestor diferențe este complexă și nu este încă pe deplin înțeleasă.

concluzii

diferențele pronunțate dintre bărbați și femei în prevalența și prezentarea mai multor boli majore dictează că studenții noștri vor fi cel mai bine pregătiți pentru practica medicinei dacă programa lor de fiziologie îi pregătește să înțeleagă baza diferențelor de sex în Fiziopatologie. În această prezentare generală și în articolele însoțitoare care rezumă prezentările cursului de perfecționare din 2006, prezentăm concepte cheie pe care le propunem ar trebui incluse într-un curriculum de fiziologie medicală.

note de subsol

• 1 Comitetul Institutului de medicină pentru înțelegerea biologiei diferențelor de Sex și gen a definit „sexul” ca „clasificarea … ca bărbat sau femeie în funcție de organele de reproducere și funcțiile atribuite de complementul cromozomial” și „genul” ca „auto-reprezentarea unei persoane ca bărbat sau femeie sau modul în care această persoană este răspunsă de instituțiile sociale pe baza prezentării de gen a individului” (8).