Es gibt deutliche Unterschiede zwischen Männern und Frauen in der Inzidenz und Expression vieler wichtiger Krankheitsentitäten (8, 9). Diese geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Pathophysiologie der Krankheit1 implizieren wiederum, dass wichtige Unterschiede in der physiologischen Funktion zugrunde liegen. Trotz der Bedeutung dieses Themas, Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Physiologie werden in der Regel weder in Physiologielehrbüchern noch im Lehrplan für medizinische Physiologie systematisch behandelt, mit der offensichtlichen Ausnahme der Reproduktionsphysiologie. Aus diesem Grund entschied sich das Bildungskomitee der American Physiological Society (APS), dieses Thema für den Auffrischungskurs zu behandeln, der auf dem Experimental Biology Meeting 2006 in San Francisco, KALIFORNIEN, vorgestellt wurde.

Bis vor kurzem wurden die meisten Grundlagen- und klinischen Studien entweder ausschließlich an männlichen Probanden durchgeführt oder umfassten beide Geschlechter, unterschieden jedoch in der Datenanalyse nicht zwischen Männern und Frauen. Dies spiegelte die weit verbreitete Annahme wider, dass es minimale Unterschiede in der Physiologie und Pathophysiologie von Männern und Frauen gibt, die nicht spezifisch das Fortpflanzungssystem betreffen. Die potenzielle Komplexität der Kontrolle der verschiedenen Phasen des weiblichen Fortpflanzungszyklus diente als zusätzliche Abschreckung für die Einbeziehung von Frauen in das Versuchsdesign sowohl für Tier- als auch für Humanstudien. Im Zeitraum 1977-1993 mussten Frauen im gebärfähigen Alter wegen Bedenken hinsichtlich möglicher teratogener Wirkungen von klinischen Phase-I-Studien ausgeschlossen werden. Seitdem wird zunehmend Wert auf die Einbeziehung von Frauen in klinische Studien sowie auf statistische Analysen gelegt, die mögliche Geschlechtsunterschiede gezielt bewerten (8).Mit der jüngsten Anerkennung wichtiger geschlechtsspezifischer Unterschiede in der Krankheit gibt es jetzt eine aufkeimende Literatur, die sich mit geschlechtsspezifischen Unterschieden in der normalen physiologischen Funktion und den Auswirkungen von Sexualsteroidhormonen auf die Funktion multipler Organsysteme befasst (14). Ziel des Auffrischungssymposiums war es, unseren aktuellen Wissensstand über geschlechtsspezifische Unterschiede in drei Systemen zusammenzufassen, für die es deutliche Unterschiede zwischen Männern und Frauen gibt: Herz-Kreislauf-, Muskel-Skelett- und Immunsystem (3, 4, 7). Angesichts der Tatsache, dass viele geschlechtsspezifische Unterschiede durch die Wirkung von Östrogenen oder Androgenen vermittelt werden, wurde im Auffrischungskurs auch ein Update zu den genomischen und nichtgenomischen Wirkmechanismen von Sexualsteroidhormonen vorgestellt (20). Die Folien und Audiodateien für diese Präsentationen sind auf der Website des APS-Auffrischungskurses http://www.the-aps.org/education/refresher/index.htm

Dieser Überblick beleuchtet die wichtigsten Konzepte, die für das Thema geschlechtsspezifischer Unterschiede in der Physiologie relevant sind: Warum diese Unterschiede wichtig sind, ihre möglichen Ursachen und Beispiele für auffällige Unterschiede zwischen Männern und Frauen in der normalen physiologischen Funktion für ausgewählte Organsysteme.

Geschlechtsspezifische Unterschiede bei menschlichen Erkrankungen

Wie oben erwähnt, gibt es wichtige Unterschiede zwischen Männern und Frauen in der Inzidenz und Expression vieler wichtiger Krankheitsentitäten. Zum Beispiel sind 80% der Patienten mit Osteoporose Frauen. Die Ursachen der Osteoporose sind multifaktoriell und umfassen genetische Merkmale, Bewegung, Ernährungsgeschichte und die Beiträge von Testosteron und Östrogen zum Knochenstoffwechsel; Der Rückgang der Östrogenproduktion ist einer der Schlüsselfaktoren, die postmenopausale Frauen für die Entwicklung von Osteoporose prädisponieren (8).In ähnlicher Weise sind 80% der Patienten mit Autoimmunerkrankungen auch Frauen, was bedeutet, dass Sexualsteroidhormone und / oder geschlechtsgebundene genetische Merkmale die Funktion des Immunsystems grundlegend verändern können (4). Die Diskrepanz zwischen den Geschlechtern in der Inzidenz von Autoimmunerkrankungen ist besonders dramatisch für Hashimoto-Thyreoiditis, die eine 10-fach höhere Inzidenz bei Frauen als bei Männern hat; für die Alzheimer-Hyperthyreose, die eine 7-fach höhere Inzidenz bei Frauen als bei Männern hat; und für systemischen Lupus erythematodes, der eine 6-fach höhere Inzidenz bei Frauen als bei Männern hat (2, 4, 5). Es gibt auch prominente geschlechtsspezifische Unterschiede in der Inzidenz und Expression einer Vielzahl von psychischen Erkrankungen, einschließlich Depression, Schizophrenie, posttraumatische Belastungsstörung und Panikstörung. Depressionen werden beispielsweise bei Frauen zwei- bis dreimal häufiger diagnostiziert als bei Männern (8).

Umgekehrt wird angenommen, dass Herzerkrankungen traditionell überwiegend eine Erkrankung von Männern sind. In Wirklichkeit ist dies nicht der Fall: Herzerkrankungen sind die häufigste Todesursache bei Frauen und Männern. Das Erkrankungsalter der koronaren Herzkrankheit liegt bei Frauen jedoch im Durchschnitt etwa ein Jahrzehnt später als bei Männern. Die Inzidenz von Herzerkrankungen bei Frauen nimmt nach den Wechseljahren deutlich zu. Während dies stark eine kardioprotektive Rolle für Östrogen impliziert, ist die Rolle von Östrogen in der kardiovaskulären Gesundheit eindeutig nicht einfach, wie das Ergebnis der Frauengesundheitsinitiative zeigt (13, 19). Es ist jedoch wichtig zu erkennen, dass der Unterschied im Alter des Auftretens von Herzerkrankungen, so auffällig er auch sein mag, nur eine Facette des Unterschieds zwischen Frauen und Männern in der kardiovaskulären Pathophysiologie ist. Darüber hinaus gibt es mehrere geschlechtsspezifische Unterschiede in den Symptomen, dem Fortschreiten, den Begleiterkrankungen und den Ergebnissen von Herzerkrankungen, die wichtige Auswirkungen auf die Erkennung und Behandlung von Herzerkrankungen bei Frauen im Vergleich zu Männern haben und auf weit verbreitete geschlechtsspezifische Unterschiede in der zugrunde liegenden Physiologie des Herz-Kreislauf-Systems hindeuten. Diese Unterschiede werden im begleitenden Artikel von V. Huxley (7) angesprochen.

Mögliche Ursachen für geschlechtsspezifische Unterschiede in der normalen Physiologie und Krankheit

Geschlechtsspezifische Unterschiede in der normalen Physiologie oder in der Prädisposition für eine bestimmte Krankheit können auf genetische Unterschiede, auf die Wirkung der Sexualsteroidhormone oder auf eine Wechselwirkung zwischen diesen Faktoren zurückzuführen sein.Die offensichtliche genetische Grundlage für geschlechtsspezifische Unterschiede liegt in der Tatsache, dass Frauen zwei X-Chromosomen, aber kein Y-Chromosom haben, während Männer ein Y-Chromosom, aber nur ein X-Chromosom haben. Es gibt Gene auf dem Y-Chromosom, die kein Gegenstück auf X-Chromosomen haben, und umgekehrt können Gene, die sich auf dem X-Chromosom befinden, in einigen Fällen bei Frauen höher exprimiert werden als bei Männern. Darüber hinaus kann die Genexpression durch Sexualsteroidhormone verändert werden (8).

Die Sexualsteroidhormone umfassen Androgene, Östrogene und Gestagene. Rezeptoren für die Sexualsteroidhormone sind in zahlreichen nicht reproduktiven Geweben vorhanden, einschließlich Herz, Knochen, Skelettmuskel, Gefäßsystem, Leber, Immunsystem und Gehirn. Wie im begleitenden Artikel von M. Weirman (20) vermitteln diese Steroidrezeptoren ihre Zielgewebeeffekte nicht nur durch ihre bekannten genomischen Wirkungen, sondern auch durch nichtgenomische Wirkungen. Es ist wichtig zu beachten, dass, obwohl die zirkulierenden Androgenspiegel bei Männern höher sind als bei Frauen und die zirkulierenden Östrogen- / Gestagenspiegel bei prämenopausalen Frauen höher sind als bei Männern, sowohl Männer als auch Frauen Östrogene, Gestagene und Androgene produzieren. Darüber hinaus sind Östrogen- und Androgenrezeptoren in nicht reproduktiven Geweben von Männern und Frauen vorhanden und vermitteln physiologische Wirkungen bei beiden Geschlechtern. In der Tat wird vorgeschlagen, dass einige der wichtigen physiologischen Wirkungen zirkulierender Androgene, wie z. B. die des Knochenstoffwechsels, durch die Umwandlung von Testosteron in Östrogen bei Männern durch Aromatase vermittelt werden (20). Die Auswirkungen von Testosteron auf den Gefäßtonus können auch teilweise durch die Umwandlung von Aromatase in Östrogen vermittelt werden (13, 20).

Eine der Komplexitäten bei der Entschlüsselung des Beitrags von Steroidhormonen zur normalen Physiologie oder Krankheit ist die sich verändernde Rolle dieser Hormone in der Entwicklung. In utero sind die Sexualhormone entscheidend für die Geschlechtsbestimmung und -differenzierung, und die gonadalen Steroidhormonspiegel und ihre Beiträge zur physiologischen Funktion erfahren deutliche Veränderungen in den Übergängen von der Kindheit über die Adoleszenz bis zum Erwachsenenalter. Bei Frauen gibt es die zusätzlichen Variablen des Menstruationszyklus, der Schwangerschaft und der Wechseljahre, und sowohl bei Frauen als auch bei Männern sinkt der Testosteronspiegel mit zunehmendem Alter.

Neben dem Beitrag genetischer und gonadaler Steroidhormoneffekte zur Pathophysiologie von Krankheiten muss auch anerkannt werden, dass gesellschaftliche Faktoren eine deutliche Rolle bei der Inzidenz und Expression von Krankheiten spielen können. Geschlechtsspezifische Unterschiede im Lebensstil, in der täglichen Umgebung und im Gesundheitswesen können alle einen wesentlichen Beitrag zur körperlichen und geistigen Gesundheit leisten. Diese Unterschiede sind in allen Gesellschaften vorhanden, spielen aber in bestimmten Kulturen in Entwicklungsländern eine besonders wichtige Rolle. Obwohl dieses Thema den Rahmen dieses Überblicks sprengt, ist es dennoch eine wichtige beitragende Variable zum Ausdruck geschlechtsspezifischer Unterschiede in der Pathophysiologie.

Geschlechtsspezifische Unterschiede in der normalen Physiologie

Eine Folge von Unterschieden in genetischen Attributen und zirkulierenden Spiegeln von Sexualsteroidhormonen ist, dass es strukturelle / morphologische Unterschiede zwischen Männern und Frauen gibt. Die Unterschiede zwischen den Geschlechtern in der Körperzusammensetzung sind bekannt: männer haben typischerweise proportional mehr Muskelmasse, mehr Knochenmasse und einen geringeren Körperfettanteil als Frauen. Diese Unterschiede sind zu einem großen Teil die Folge der gut dokumentierten Wirkungen von Gonadensteroidhormonen auf den Skelettmuskel- und Knochenstoffwechsel und werden im Begleitartikel von M. Brown (3). Was weniger allgemein anerkannt ist, ist, dass es strukturelle / morphologische Unterschiede zwischen erwachsenen Männern und Frauen für viele (wenn nicht alle) Organsysteme gibt, die erhebliche Auswirkungen auf die physiologische Funktion haben können (9). Zum Beispiel haben Geschlechtsunterschiede in der Lungengröße wichtige Konsequenzen. Männer haben größere Lungen, breitere Atemwege und eine größere Lungendiffusionskapazität als Frauen, selbst wenn diese Werte auf die Körpergröße normalisiert sind. Eine wichtige Folge dieses strukturellen Unterschieds ist, dass im Gegensatz zu gesunden jungen Männern die maximale Trainingskapazität bei Frauen durch die Lungenkapazität begrenzt sein kann, insbesondere wenn sie älter werden (6).

Es gibt wohldefinierte Unterschiede in der Gehirnstruktur, die sich aus der Exposition des Fötus gegenüber Gonadensteroidhormonen ergeben (11, 17). Es wird vorgeschlagen, dass diese morphologischen Unterschiede in Verbindung mit den Auswirkungen von Sexualsteroidhormonen auf die neuronale Funktion verschiedene nicht reproduktive Unterschiede zwischen Männern und Frauen unterstützen, wie z. B. Unterschiede in der Schmerzschwelle und im kognitiven Stil sowie die stärkere Glukokortikoidreaktion auf Stressoren, die Frauen im Vergleich zu Männern aufweisen (11). Rezeptoren für Sexualsteroide befinden sich in mehreren Gehirnregionen und vermitteln die Wirkung sowohl von zirkulierenden Gonadensteroidhormonen als auch von lokal produzierten neuroaktiven Steroiden (12). Steroidrezeptoren befinden sich reichlich in Hirnregionen, die an der autonomen Regulation beteiligt sind, und haben daher das Potenzial, eine breite Palette homöostatischer Regulationsprozesse zu beeinflussen (18).

Es gibt mehrere Unterschiede zwischen Frauen und Männern in Bezug auf ihre normale kardiovaskuläre Funktion. Zum Beispiel haben Männer eine signifikant größere linksventrikuläre Masse und Kammergröße als Frauen. Da die linksventrikuläre Ejektionsfraktion bei beiden Geschlechtern gleich ist (10), ist das Schlagvolumen bei Männern größer als bei Frauen (7). Darüber hinaus gibt es geschlechtsspezifische Unterschiede in der Expression von Myosin-Isoformen in Tiermodellen, was darauf hindeutet, dass es geschlechtsspezifische kardiale Unterschiede geben kann, die komplexer sind als ein einfacher Größenunterschied (10). Darüber hinaus unterscheidet sich die Blutdruckregulation zwischen den Geschlechtern in mehrfacher Hinsicht. Frauen haben einen niedrigeren Ruheblutdruck und eine höhere Ruheherzfrequenz und zeigen eine verringerte Toleranz gegenüber orthostatischem Stress und einen gestörten venösen Rückfluss . Das Elektrokardiogramm Q-T-Intervall ist auch bei Frauen länger als bei Männern (13), was einen zugrunde liegenden Geschlechtsunterschied in den grundlegenden elektrophysiologischen Eigenschaften des Herzens widerspiegelt; Folglich ist die Inzidenz lebensbedrohlicher Arrhythmien (Torsades de pointes), die durch Medikamente ausgelöst werden, die die ventrikuläre Repolarisation verlängern, bei Frauen höher als bei Männern (15). Die Entwicklung von Geschlechtsunterschieden in der kardiovaskulären Funktion zeigt typischerweise eine zeitliche Korrelation mit Entwicklungsänderungen der Sexualsteroidhormonspiegel. Zum Beispiel entwickeln sich Geschlechtsunterschiede in der Herzfrequenz und im QT-Intervall erst im Jugendalter (15). Während der Blutdruck bei prämenopausalen Frauen niedriger ist als bei Männern, steigt der Blutdruck bei postmenopausalen Frauen allmählich auf ein Niveau an, das dem von Männern entspricht. Experimentelle Studien (1, 7, 13, 16) haben weit verbreitete Wirkungen von Sexualsteroidhormonen auf den Gefäßtonus sowie auf den Fettstoffwechsel, die Blutstillung und die Regulierung des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts gezeigt. Während diese dokumentierten Wirkungen der Sexualsteroidhormone zweifellos zu den beobachteten Unterschieden zwischen Männern und Frauen sowohl bei der normalen kardiovaskulären Regulation als auch bei der Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen beitragen, ist die biologische Grundlage dieser Unterschiede komplex und noch nicht vollständig verstanden.

Schlussfolgerungen

Die ausgeprägten Unterschiede zwischen Männern und Frauen in der Prävalenz und Präsentation von mehreren schweren Krankheiten diktieren, dass unsere Schüler am besten für die Praxis der Medizin vorbereitet werden, wenn ihre Physiologie Lehrplan bereitet sie auf die Grundlage der Geschlechtsunterschiede in der Pathophysiologie zu verstehen. In dieser Übersicht und den begleitenden Artikeln, die die Präsentationen des Auffrischungskurses 2006 zusammenfassen, stellen wir Schlüsselkonzepte vor, die wir vorschlagen, sollten in einen Lehrplan für medizinische Physiologie aufgenommen werden.

FUßNOTEN

• 1Der Ausschuss des Institute of Medicine zum Verständnis der Biologie von Geschlecht und geschlechtsspezifischen Unterschieden hat „Geschlecht“ als „die Klassifizierung … als männlich oder weiblich nach Fortpflanzungsorganen und Funktionen, die durch das chromosomale Komplement zugewiesen werden“ und „Geschlecht“ als „Selbstdarstellung einer Person als männlich oder weiblich oder wie diese Person von sozialen Institutionen auf der Grundlage der geschlechtsspezifischen Darstellung des Individuums“ (8).