istnieją wyraźne różnice między mężczyznami i kobietami w częstości występowania i ekspresji wielu głównych jednostek chorobowych (8, 9). Te oparte na płci1 różnice w patofizjologii choroby oznaczają z kolei, że istnieją istotne podstawowe różnice w funkcji fizjologicznej. Pomimo znaczenia tego tematu, różnice w fizjologii oparte na płci zazwyczaj nie są systematycznie rozwiązywane ani w podręcznikach fizjologii, ani w programie nauczania fizjologii medycznej, z oczywistym wyjątkiem fizjologii reprodukcyjnej. Z tego powodu Komisja Edukacji Americal Physiological Society (APS) postanowiła zająć się tym tematem w ramach kursu odświeżającego zaprezentowanego na Experimental Biology Meeting w San Francisco w Kalifornii w 2006 roku.

do niedawna większość podstawowych i klinicznych badań była przeprowadzana wyłącznie u mężczyzn lub obejmowała obie płcie, ale nie rozróżniała mężczyzn i kobiet w analizie danych. Odzwierciedlało to szerokie założenie, że istnieją minimalne różnice w fizjologii i patofizjologii mężczyzn i kobiet, inne niż te, które konkretnie dotyczą układu rozrodczego. Potencjalna złożoność kontrolowania różnych faz kobiecego cyklu rozrodczego stanowiła dodatkowy czynnik zniechęcający do włączenia samic do projektu eksperymentalnego zarówno w badaniach na zwierzętach, jak i na ludziach. Ponadto w latach 1977-1993 kobiety w wieku rozrodczym musiały zostać wykluczone z badań klinicznych fazy I z powodu obaw o potencjalne działanie teratogenne. Od tego czasu coraz większy nacisk kładzie się na włączenie kobiet do badań klinicznych, a także na analizy statystyczne, które konkretnie oceniają możliwe różnice płci (8).

wraz z niedawnym rozpoznaniem ważnych różnic w chorobach opartych na płci, istnieje obecnie rosnąca Literatura omawiająca różnice oparte na płci w normalnej funkcji fizjologicznej i wpływie hormonów steroidowych płci na funkcję wielu układów narządów (14). Celem Refresher Course symposium było podsumowanie naszego aktualnego stanu wiedzy na temat różnic płciowych w trzech układach, dla których istnieją znaczące różnice między mężczyznami i kobietami: układ sercowo-naczyniowy, mięśniowo-szkieletowy i odpornościowy (3, 4, 7). Biorąc pod uwagę fakt, że wiele różnic opartych na płci pośredniczy w działaniu estrogenów lub androgenów, kurs odświeżający przedstawił również aktualizację genomowych i niegenomicznych mechanizmów działania hormonów steroidowych płci (20). Slajdy i pliki audio do tych prezentacji są zamieszczone na stronie internetowej kursu odświeżającego APS http://www.the-aps.org/education/refresher/index.htm

niniejszy przegląd podkreśla kluczowe pojęcia związane z tematem różnic fizjologicznych opartych na płci: dlaczego te różnice są ważne, ich potencjalne przyczyny i przykłady znaczących różnic między mężczyznami i kobietami w prawidłowej funkcji fizjologicznej dla wybranych układów narządów.

różnice płciowe w chorobie człowieka

jak wspomniano powyżej, istnieją istotne różnice między mężczyznami i kobietami w częstości występowania i ekspresji wielu głównych jednostek chorobowych. Na przykład 80% pacjentów z osteoporozą to kobiety. Przyczyny osteoporozy są wieloczynnikowe i obejmują cechy genetyczne, ćwiczenia, historię żywienia oraz wkład testosteronu i estrogenu w metabolizm kości; spadek produkcji estrogenu jest jednym z kluczowych czynników predysponujących kobiety po menopauzie do rozwoju osteoporozy (8).

podobnie, 80% pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi to również kobiety, co sugeruje, że hormony steroidowe płciowe i / lub cechy genetyczne związane z płcią mogą głęboko zmienić funkcję układu odpornościowego (4). Różnica między płciami w częstości występowania chorób autoimmunologicznych jest szczególnie dramatyczna w przypadku zapalenia tarczycy Hashimoto, które występuje 10-krotnie częściej u kobiet niż u mężczyzn; w przypadku nadczynności tarczycy Grave ’ a, która występuje 7-krotnie częściej u kobiet niż u mężczyzn; oraz w przypadku tocznia rumieniowatego układowego, który występuje 6-krotnie częściej u kobiet niż u mężczyzn (2, 4, 5). Istnieją również znaczące różnice oparte na płci w częstości występowania i ekspresji szerokiego zakresu chorób psychicznych, w tym depresji, schizofrenii, stresu pourazowego i zaburzeń panicznych. Na przykład depresja jest diagnozowana dwa do trzech razy częściej u kobiet niż u mężczyzn (8).

odwrotnie, choroby serca tradycyjnie uważa się za głównie chorobę mężczyzn. W rzeczywistości tak nie jest: choroby serca są główną przyczyną zgonów zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn. Jednak wiek wystąpienia choroby wieńcowej jest średnio około dekady później u kobiet niż u mężczyzn. Częstość występowania chorób serca u kobiet znacznie wzrasta po menopauzie. Podczas gdy to silnie implikuje kardioprotekcyjną rolę estrogenu, rola estrogenu w zdrowiu układu sercowo-naczyniowego nie jest wyraźnie prosta, jak pokazano w wyniku inicjatywy na Rzecz Zdrowia Kobiet (13, 19). Ważne jest jednak, aby uznać, że tak uderzająca, jak różnica w wieku wystąpienia chorób serca może być, Jest to tylko jeden aspekt różnicy między kobietami i mężczyznami w patofizjologii układu sercowo-naczyniowego. Istnieją, w dodatku, wiele płci oparte różnice w objawy, postęp, choroby współistniejące, i wyniki chorób serca, które mają ważne implikacje dla rozpoznawania i leczenia chorób serca u kobiet w porównaniu z mężczyznami i które sugerują powszechne płci oparte różnice w podstawowej fizjologii układu sercowo-naczyniowego. Różnice te zostały omówione w załączonym artykule V. Huxleya (7).

potencjalne przyczyny różnic płciowych w normalnej fizjologii i chorobie

różnice płciowe w normalnej fizjologii lub w predyspozycjach do określonej choroby mogą być spowodowane różnicami genetycznymi, działaniem hormonów steroidowych płciowych lub interakcją między tymi czynnikami.

oczywistą podstawą genetyczną różnic opartych na płci jest fakt, że kobiety mają dwa chromosomy X, ale nie mają chromosomu Y, podczas gdy mężczyźni mają chromosom Y, ale tylko jeden chromosom X. Istnieją geny na chromosomie Y, które nie mają odpowiednika na chromosomach X, i odwrotnie, geny zlokalizowane na chromosomie X mogą, w niektórych przypadkach, być wyrażone na wyższych poziomach u kobiet niż u mężczyzn. Ponadto ekspresja genów może być zmieniona przez hormony steroidowe płci (8).

hormony steroidowe płci obejmują androgeny, estrogeny i progestyny. Receptory dla hormonów steroidowych płciowych są obecne w licznych tkankach nieproduktywnych, w tym w sercu, kościach, mięśniach szkieletowych, naczyniach krwionośnych, wątrobie, układzie odpornościowym i mózgu. Jak przedstawiono w załączonym artykule M. Weirman (20), te receptory steroidowe pośredniczą w ich efektach tkanki docelowej nie tylko poprzez dobrze znane działania genomowe, ale także przez efekty nongenomiczne. Ważne jest, aby pamiętać, że chociaż poziomy krążących androgenów są wyższe u mężczyzn niż u kobiet, a poziomy krążących estrogenów/progestagenów są wyższe u kobiet przed menopauzą niż u mężczyzn, zarówno mężczyźni, jak i kobiety wytwarzają estrogeny, progestyny i androgeny. Ponadto receptory estrogenowe i androgenowe są obecne w tkankach nieproduktywnych zarówno mężczyzn, jak i kobiet i pośredniczą w efektach fizjologicznych u obu płci. Rzeczywiście, niektóre z ważnych fizjologicznych działań krążących androgenów, takich jak metabolizm kości, są proponowane przez konwersję testosteronu do estrogenu u mężczyzn przez aromatazę (20). Wpływ testosteronu na napięcie naczyniowe może być również częściowo pośredniczony przez konwersję aromatazy do estrogenu (13, 20).

jedną ze złożoności rozwikłania wkładu hormonów steroidowych w normalną fizjologię lub chorobę jest zmiana roli tych hormonów w rozwoju. W macicy hormony płciowe mają kluczowe znaczenie dla determinacji i różnicowania płci, a poziom hormonów steroidowych gonad i ich wkład w funkcje fizjologiczne ulegają wyraźnym zmianom w przejściach z dzieciństwa do dojrzewania do dorosłości. U kobiet istnieją dodatkowe zmienne cyklu miesiączkowego, ciąży i menopauzy, a u kobiet i mężczyzn poziom testosteronu spada wraz ze starzeniem się.

oprócz wpływu genetycznych i gonadowych hormonów steroidowych na patofizjologię choroby, należy również uznać, że czynniki społeczne mogą odgrywać znaczącą rolę w częstości występowania i ekspresji choroby. Różnice płci w stylu życia, codziennym środowisku i opiece zdrowotnej mogą mieć znaczący wpływ na zdrowie fizyczne i psychiczne. Różnice te występują we wszystkich społeczeństwach, ale odgrywają szczególnie istotną rolę w niektórych kulturach w krajach rozwijających się. Chociaż temat ten wykracza poza zakres tego przeglądu, jest on jednak ważną zmienną przyczyniającą się do wyrażania różnic opartych na płci w patofizjologii.

różnice płciowe w prawidłowej fizjologii

jedną z konsekwencji różnic w cechach genetycznych i poziomach krążenia hormonów steroidowych płciowych jest to, że istnieją strukturalne / morfologiczne różnice między mężczyznami i kobietami. Różnice między płciami w składzie ciała są dobrze znane: mężczyźni zazwyczaj mają proporcjonalnie więcej masy mięśniowej, więcej masy kostnej i niższy procent tkanki tłuszczowej niż kobiety. Różnice te są w dużej mierze konsekwencją dobrze udokumentowanego wpływu gonadowych hormonów steroidowych na metabolizm mięśni szkieletowych i kości i są przeglądane w dołączonym artykule przez M. Browna (3). Co jest mniej powszechnie uznawane jest, że istnieją strukturalne / morfologiczne różnice między dorosłymi mężczyznami i kobietami dla wielu (jeśli nie wszystkich) układów narządów, które mogą mieć znaczący wpływ na funkcje fizjologiczne (9). Na przykład różnice płci w wielkości płuc mają ważne konsekwencje. Mężczyźni mają większe płuca, szersze drogi oddechowe i większą zdolność dyfuzji płuc niż kobiety, nawet gdy wartości te są znormalizowane do wysokości. Ważną konsekwencją tej strukturalnej różnicy jest to, że w przeciwieństwie do zdrowych młodych mężczyzn, maksymalna wydolność wysiłkowa może być ograniczona przez wydolność płuc u kobiet, zwłaszcza w wieku 6 lat.

istnieją dobrze zdefiniowane różnice w strukturze mózgu, które wynikają z narażenia płodu na hormony steroidowe gonad (11, 17). Te różnice morfologiczne, w porozumieniu z wpływem hormonów steroidowych płci na funkcje neuronalne, proponuje się wspierać różne nieproduktywne różnice między mężczyznami i kobietami, takie jak różnice w progu bólu i stylu poznawczym oraz większą odpowiedź glukokortykoidów na stresory wykazywane przez kobiety w porównaniu z mężczyznami (11). Receptory dla steroidów płciowych znajdują się w wielu regionach mózgu i pośredniczą w działaniu zarówno krążących gonadowych hormonów steroidowych, jak i lokalnie produkowanych neuroaktywnych steroidów (12). Receptory steroidowe są obficie zlokalizowane w regionach mózgu zaangażowanych w regulację autonomiczną, a zatem mają potencjał wpływania na szeroki zakres homeostatycznych procesów regulacyjnych (18).

istnieje wiele różnic między kobietami i mężczyznami w zakresie ich prawidłowej funkcji układu sercowo-naczyniowego. Na przykład mężczyźni mają znacznie większą masę lewej komory i wielkość komory niż kobiety. Ponieważ frakcja wyrzutowa lewej komory jest taka sama u obu płci (10), objętość udaru jest większa u mężczyzn niż u kobiet (7). Ponadto istnieją związane z płcią różnice w ekspresji izoform miozyny w modelach zwierzęcych, co sugeruje, że mogą istnieć oparte na płci różnice sercowe, które są bardziej złożone niż prosta różnica wielkości (10). Ponadto regulacja ciśnienia krwi różni się między płciami pod kilkoma względami. Kobiety mają niższe spoczynkowe ciśnienie krwi i wyższe tętno spoczynkowe i wykazują zmniejszoną tolerancję na stres ortostatyczny i upośledzony powrót żylny . Odstęp Q-T elektrokardiogramu jest również dłuższy u kobiet niż u mężczyzn (13), co odzwierciedla podstawową różnicę płci w podstawowych właściwościach elektrofizjologicznych serca; w związku z tym częstość występowania zagrażających życiu arytmii (torsades de pointes) wywołanych przez leki przedłużające repolaryzację komór jest wyższa u kobiet niż u mężczyzn (15). Rozwój różnic płciowych w czynnościach sercowo-naczyniowych zazwyczaj wykazuje korelację czasową ze zmianami rozwojowymi poziomu hormonów steroidowych płciowych. Na przykład różnice płci w częstości akcji serca i odstępie Qt pojawiają się dopiero w okresie dojrzewania (15). Podobnie, podczas gdy ciśnienie krwi jest niższe u kobiet przed menopauzą niż u mężczyzn, ciśnienie krwi stopniowo wzrasta u kobiet po menopauzie do poziomu odpowiadającego ciśnieniu u mężczyzn. Badania eksperymentalne (1, 7, 13, 16) wykazały powszechny wpływ hormonów steroidowych płci na napięcie naczyniowe, a także na metabolizm lipidów, hemostazę i regulację równowagi wodno-elektrolitowej. Jednak, podczas gdy te udokumentowane działania hormonów steroidowych płciowych niewątpliwie przyczyniają się do obserwowanych różnic między mężczyznami i kobietami zarówno w normalnej regulacji układu sercowo-naczyniowego, jak i rozwoju chorób sercowo-naczyniowych, biologiczne podstawy tych różnic są złożone i nie są jeszcze w pełni zrozumiałe.

wnioski

wyraźne różnice między mężczyznami i kobietami w rozpowszechnieniu i prezentacji wielu poważnych chorób dyktują, że nasi uczniowie będą najlepiej przygotowani do praktyki medycznej, jeśli ich program nauczania fizjologii przygotuje ich do zrozumienia podstaw różnic płciowych w patofizjologii. W tym przeglądzie i towarzyszących mu artykułach podsumowujących prezentacje kursu odświeżającego z 2006 roku, przedstawiamy kluczowe koncepcje, które proponujemy, powinny zostać uwzględnione w programie nauczania fizjologii medycznej.

Przypisy

• 1 Komitet Instytutu Medycyny ds. zrozumienia biologii płci i różnic płci zdefiniował „płeć” jako „klasyfikację … jako mężczyznę lub kobietę zgodnie z narządami rozrodczymi i funkcjami przypisanymi przez dopełniacz chromosomowy”, a „płeć” jako „autoprezentację osoby jako mężczyznę lub kobietę, lub sposób, w jaki instytucja społeczna reaguje na tę osobę na podstawie prezentacji płci” (8).