det finns markerade skillnader mellan män och kvinnor i förekomsten och uttrycket av många större sjukdomsenheter (8, 9). Dessa könsbaserade1 skillnader i sjukdomspatofysiologin innebär i sin tur att det finns viktiga underliggande skillnader i fysiologisk funktion. Trots vikten av detta ämne behandlas könsbaserade skillnader i fysiologi vanligtvis inte systematiskt varken i fysiologiska läroböcker eller i läroplanen för medicinsk fysiologi, med det uppenbara undantaget reproduktiv fysiologi. Av denna anledning valde Americal Physiological Society (ApS) Education Committee att ta itu med detta ämne för Uppfriskningskursen som presenterades vid 2006 Experimental Biology Meeting i San Francisco, CA.

fram till nyligen utfördes mest grundläggande och klinisk forskning antingen uteslutande på manliga ämnen eller inkluderade båda könen men skilde inte mellan män och kvinnor i dataanalysen. Detta återspeglade det breda antagandet att det finns minimala skillnader i fysiologi och patofysiologi hos andra män och kvinnor än de som specifikt involverar reproduktionssystemet. Den potentiella komplexiteten att kontrollera för de olika faserna av kvinnlig reproduktionscykel fungerade som en ytterligare avskräckande för inkludering av kvinnor i experimentell design för både djur-och humanstudier. Under perioden 1977-1993 krävdes dessutom att kvinnor i reproduktiv ålder skulle uteslutas från kliniska fas i-studier på grund av oro över potentiella teratogena effekter. Sedan dess har det varit en gradvis ökande tonvikt på inkludering av kvinnor i kliniska prövningar samt statistiska analyser som specifikt utvärderar möjliga könsskillnader (8).

med det senaste erkännandet av viktiga könsbaserade skillnader i sjukdom finns det nu en växande litteratur som behandlar könsbaserade skillnader i normal fysiologisk funktion och effekter av sexsteroidhormoner på funktionen hos flera organsystem (14). Målet med Refresher Course symposium var att sammanfatta vår nuvarande kunskap om könsbaserade skillnader i tre system för vilka det finns framträdande skillnader mellan män och kvinnor: kardiovaskulära, muskuloskeletala och immunsystem (3, 4, 7). Med tanke på det faktum att många könsbaserade skillnader förmedlas av verkan av östrogener eller androgener, presenterade Uppfriskningskursen också en uppdatering om de genomiska och icke-genetiska verkningsmekanismerna för sexsteroidhormoner (20). Bilderna och ljudfilerna för dessa presentationer publiceras på ApS Refresher Course webbplats http://www.the-aps.org/education/refresher/index.htm

denna översikt belyser de nyckelbegrepp som är relevanta för ämnet könsbaserade skillnader i fysiologi: varför dessa skillnader är viktiga, deras potentiella orsaker och exempel på framträdande skillnader mellan män och kvinnor i normal fysiologisk funktion för utvalda organsystem.

könsbaserade skillnader i mänsklig sjukdom

Som nämnts ovan finns det viktiga skillnader mellan män och kvinnor i förekomsten och uttrycket av många större sjukdomsenheter. Till exempel är 80% av patienterna med osteoporos kvinnor. Orsakerna till osteoporos är multifaktoriella och inkluderar genetiska egenskaper, motion, kosthistoria och bidrag från testosteron och östrogen till benmetabolism; nedgången i östrogenproduktionen är en av de viktigaste faktorerna som predisponerar postmenopausala kvinnor till utvecklingen av osteoporos (8).

På samma sätt är 80% av patienterna med autoimmun sjukdom också kvinnor, vilket innebär att könssteroidhormoner och/eller könsbundna genetiska egenskaper kan djupt förändra immunsystemets funktion (4). Skillnaden mellan könen i förekomsten av autoimmun sjukdom är särskilt dramatisk för Hashimotos tyreoidit, som har en 10-faldig större förekomst hos kvinnor än hos män; för Graves hypertyreoidism, som har en 7-faldig större förekomst hos kvinnor än hos män; och för systemisk lupus erythematosus, som har en 6-faldig större förekomst hos kvinnor än hos män (2, 4, 5). Det finns också framträdande sexbaserade skillnader i förekomsten och uttrycket av ett brett spektrum av psykiska sjukdomar, inklusive depression, schizofreni, posttraumatisk stressstörning och panikstörning. Till exempel diagnostiseras depression två till tre gånger oftare hos kvinnor än hos män (8).

omvänt har hjärtsjukdom traditionellt ansetts vara övervägande en sjukdom hos män. I verkligheten är detta inte fallet: hjärtsjukdom är den främsta dödsorsaken hos både kvinnor och män. Åldern för uppkomsten av kranskärlssjukdom är dock i genomsnitt ungefär ett decennium senare hos kvinnor än hos män. Förekomsten av hjärtsjukdom hos kvinnor ökar markant efter klimakteriet. Även om detta starkt innebär en hjärtskyddande roll för östrogen, är östrogens roll i kardiovaskulär hälsa tydligt inte okomplicerad, vilket framgår av resultatet av Women ’ s Health Initiative (13, 19). Det är dock viktigt att inse att lika slående som skillnaden i åldern för hjärtsjukdom kan vara, är det bara en aspekt av skillnaden mellan kvinnor och män i kardiovaskulär patofysiologi. Det finns dessutom flera könsbaserade skillnader i symtom, progression, comorbiditeter och resultat av hjärtsjukdomar som har viktiga konsekvenser för erkännande och behandling av hjärtsjukdomar hos kvinnor jämfört med män och som tyder på utbredda könsbaserade skillnader i kardiovaskulärsystemets underliggande fysiologi. Dessa skillnader behandlas i den medföljande artikeln av V. Huxley (7).

potentiella orsaker till könsbaserade skillnader i Normal fysiologi och sjukdom

könsbaserade skillnader i normal fysiologi eller i predispositionen till en specifik sjukdom kan bero på genetiska skillnader, till verkan av könssteroidhormoner eller till en interaktion mellan dessa faktorer.den uppenbara genetiska grunden för könsbaserade skillnader ligger i det faktum att kvinnor har två X-kromosomer men ingen Y-kromosom, medan män har en Y-kromosom men bara en X-kromosom. Det finns gener på Y-kromosomen som inte har någon motsvarighet på X-kromosomer, och omvänt kan gener som ligger på X-kromosomen i vissa fall uttryckas på högre nivåer hos kvinnor än hos män. Dessutom kan genuttryck förändras av sexsteroidhormoner (8).

könssteroidhormonerna inkluderar androgener, östrogener och progestiner. Receptorer för könssteroidhormonerna finns i många icke-produktiva vävnader, inklusive hjärta, ben, skelettmuskel, vaskulatur, lever, immunsystem och hjärna. Som presenteras i den medföljande artikeln av M. Weirman (20), dessa steroidreceptorer förmedlar sina målvävnadseffekter inte bara genom sina välkända genomiska åtgärder utan också av icke-genetiska effekter. Det är viktigt att notera att även om cirkulerande androgennivåer är högre hos män än hos kvinnor, och cirkulerande östrogen/progestinnivåer är högre hos premenopausala kvinnor än hos män, producerar både män och kvinnor östrogener, progestiner och androgener. Dessutom finns östrogen-och androgenreceptorer närvarande i icke-reproduktiva vävnader hos både män och kvinnor och förmedlar fysiologiska effekter hos båda könen. Faktum är att några av de viktiga fysiologiska åtgärderna hos cirkulerande androgener, såsom de på benmetabolism, föreslås förmedlas genom omvandling av testosteron till östrogen hos män med aromatas (20). Effekterna av testosteron på vaskulär ton kan också förmedlas delvis genom aromatasomvandling till östrogen (13, 20).

en av komplexiteten i att avslöja steroidhormonernas bidrag till antingen normal fysiologi eller sjukdom är dessa hormoners förändrade roll över utvecklingen. I utero är könshormonerna kritiska för könsbestämning och differentiering, och gonadala steroidhormonnivåer och deras bidrag till fysiologisk funktion genomgår markerade förändringar i övergångarna från barndom till ungdom till vuxen ålder. Hos kvinnor finns det ytterligare variabler i menstruationscykeln, graviditeten och klimakteriet, och hos både kvinnor och män minskar testosteronnivåerna med åldrande.förutom bidraget från genetiska och gonadala steroidhormoneffekter till sjukdomspatofysiologin måste det också erkännas att samhällsfaktorer kan spela en markant roll i förekomsten och uttrycket av sjukdom. Könsskillnader i livsstil, daglig miljö och sjukvård kan alla ge betydande bidrag till fysisk och psykisk hälsa. Dessa skillnader förekommer i alla samhällen men spelar en särskilt viktig roll i vissa kulturer i utvecklingsländer. Även om detta ämne ligger utanför ramen för denna översikt, Det är ändå en viktig bidragande variabel till uttrycket av sexbaserade skillnader i patofysiologi.

könsbaserade skillnader i normal fysiologi

en konsekvens av skillnader i genetiska attribut och cirkulerande nivåer av könshormonhormoner är att det finns strukturella / morfologiska skillnader mellan män och kvinnor. Skillnaderna mellan könen i kroppssammansättning är välkända: män har vanligtvis proportionellt mer muskelmassa, mer benmassa och en lägre andel kroppsfett än kvinnor. Dessa skillnader är till stor del konsekvensen av de väldokumenterade effekterna av gonadala steroidhormoner på skelettmuskel och benmetabolism och granskas i den medföljande artikeln av M. Brown (3). Vad som är mindre allmänt erkänt är att det finns strukturella/morfologiska skillnader mellan vuxna män och kvinnor för många (om inte alla) organsystem som kan ha betydande inverkan på fysiologisk funktion (9). Till exempel har könsskillnader i lungstorlek viktiga konsekvenser. Män har större lungor, bredare luftvägar och större lungdiffusionskapacitet än kvinnor, även när dessa värden normaliseras till höjd. En viktig konsekvens av denna strukturella skillnad är att i motsats till friska unga män kan maximal träningskapacitet begränsas av lungkapacitet hos kvinnor, särskilt när de åldras (6).

det finns väldefinierade skillnader i hjärnstruktur som är resultatet av fostrets exponering för gonadala steroidhormoner (11, 17). Dessa morfologiska skillnader, i samklang med effekterna av sex steroidhormoner på neuronal funktion, föreslås för att stödja olika icke-produktiva skillnader mellan män och kvinnor, såsom skillnader i smärtgräns och kognitiv stil och det större glukokortikoidresponset på stressorer som uppvisas av kvinnor jämfört med män (11). Receptorer för könssteroider finns i flera hjärnregioner och förmedlar effekterna både av cirkulerande gonadala steroidhormoner och av lokalt producerade neuroaktiva steroider (12). Steroidreceptorer är rikligt belägna i hjärnregioner som är involverade i autonom reglering och har därmed potential att påverka ett brett spektrum av homeostatiska regleringsprocesser (18).

det finns flera skillnader mellan kvinnor och män när det gäller deras normala kardiovaskulära funktion. Till exempel har män betydligt större vänster ventrikulär massa och kammarstorlek än kvinnor. Eftersom den vänstra ventrikulära utstötningsfraktionen är densamma hos båda könen (10) är strokevolymen större hos män än hos kvinnor (7). Dessutom finns det könsrelaterade skillnader i uttrycket av myosinisoformer i djurmodeller, vilket tyder på att det kan finnas könsbaserade hjärtskillnader som är mer komplexa än en enkel skillnad i storlek (10). Dessutom skiljer sig blodtrycksreglering mellan könen i flera avseenden. Kvinnor har ett lägre vilande blodtryck och högre vilopuls och uppvisar minskad tolerans mot ortostatisk stress och nedsatt venös återkomst . EKG Q-T-intervallet är också längre hos kvinnor än hos män (13), vilket återspeglar en underliggande könsskillnad i hjärtets grundläggande elektrofysiologiska egenskaper; följaktligen är förekomsten av livshotande arytmi (torsades de pointes) utlöst av läkemedel som förlänger ventrikulär repolarisering högre hos kvinnor än hos män (15). Utvecklingen av könsskillnader i kardiovaskulär funktion visar vanligtvis en tidsmässig korrelation med utvecklingsförändringar i könssteroidhormonnivåer. Till exempel utvecklas könsskillnader i hjärtfrekvensen och Q-T-intervallet inte förrän tonåren (15). På samma sätt, medan blodtrycket är lägre hos premenopausala kvinnor än hos män, stiger blodtrycket gradvis hos postmenopausala kvinnor till nivåer som motsvarar männs. Experimentella studier (1, 7, 13, 16) har visat utbredda effekter av sex steroidhormoner på vaskulär ton såväl som på lipidmetabolism, hemostas och reglering av vätske-och elektrolytbalans. Även om dessa dokumenterade åtgärder av könshormonhormonerna utan tvekan bidrar till de observerade skillnaderna mellan män och kvinnor i både normal kardiovaskulär reglering och utveckling av hjärt-kärlsjukdom, är den biologiska grunden för dessa skillnader komplex och ännu inte helt förstådd.

slutsatser

de uttalade skillnaderna mellan män och kvinnor i förekomsten och presentationen av flera stora sjukdomar dikterar att våra studenter kommer att vara bäst förberedda för medicinsk praxis om deras fysiologi läroplan förbereder dem för att förstå grunden för könsskillnader i patofysiologi. I denna översikt och de medföljande artiklarna som sammanfattar 2006 års Repetitionskurspresentationer presenterar vi nyckelbegrepp som vi föreslår bör ingå i en medicinsk fysiologi läroplan.

fotnoter

• 1 Institute of Medicine Committee on Understanding the Biology of Sex and Gender Differences har definierat ”kön” som ”klassificeringen … som man eller kvinna enligt reproduktionsorgan och funktioner tilldelade av kromosomalt komplement” och ”kön” som ”en persons självrepresentation som man eller kvinna, eller hur den personen besvaras av sociala institutioner på grundval av individens könspresentation” (8).