ci sono marcate differenze tra uomini e donne nell’incidenza e nell’espressione di molte entità principali della malattia (8, 9). Queste differenze basate sul sesso1 nella fisiopatologia della malattia implicano, a loro volta, che ci sono importanti differenze sottostanti nella funzione fisiologica. Nonostante l’importanza di questo argomento, le differenze basate sul sesso nella fisiologia non sono in genere affrontate sistematicamente nei libri di testo di fisiologia o nel curriculum di fisiologia medica, con l’ovvia eccezione della fisiologia riproduttiva. Per questo motivo, l’Americal Physiological Society (APS) Education Committee ha scelto di affrontare questo argomento per il corso di aggiornamento presentato al 2006 Experimental Biology Meeting a San Francisco, CA.

Fino a poco tempo fa, la maggior parte delle ricerche di base e cliniche venivano eseguite esclusivamente su soggetti di sesso maschile o includevano entrambi i sessi, ma non distinguevano tra maschi e femmine nell’analisi dei dati. Ciò riflette l’ampia ipotesi che ci sono differenze minime nella fisiologia e fisiopatologia di maschi e femmine diverse da quelle che coinvolgono specificamente il sistema riproduttivo. Le potenziali complessità del controllo per le varie fasi del ciclo riproduttivo femminile sono servite da deterrente aggiuntivo per l’inclusione delle femmine nella progettazione sperimentale per studi sia sugli animali che sull’uomo. Nel periodo 1977-1993, inoltre, le donne in età riproduttiva hanno dovuto essere escluse dagli studi clinici di fase I a causa delle preoccupazioni circa i potenziali effetti teratogeni. Da quel momento, c’è stata un’enfasi progressivamente crescente sull’inclusione delle donne negli studi clinici e nelle analisi statistiche che valutano specificamente le possibili differenze di sesso (8).

Con il recente riconoscimento di importanti differenze basate sul sesso nella malattia, c’è ora una letteratura in crescita che affronta le differenze basate sul sesso nella normale funzione fisiologica e gli effetti degli ormoni steroidei sessuali sulla funzione dei sistemi di organi multipli (14). L’obiettivo del simposio del corso di aggiornamento era di riassumere il nostro attuale stato di conoscenza delle differenze basate sul sesso in tre sistemi per i quali ci sono differenze importanti tra uomini e donne: cardiovascolare, muscolo-scheletrico e sistema immunitario (3, 4, 7). In considerazione del fatto che molte differenze basate sul sesso sono mediate dalle azioni di estrogeni o androgeni, il corso di aggiornamento ha anche presentato un aggiornamento sui meccanismi genomici e non genomici di azione degli ormoni steroidei sessuali (20). Le diapositive e i file audio di queste presentazioni sono pubblicati sul sito web del corso di aggiornamento APS http://www.the-aps.org/education/refresher/index.htm

Questa panoramica evidenzia i concetti chiave rilevanti per il tema delle differenze basate sul sesso in fisiologia: perché queste differenze sono importanti, le loro potenziali cause ed esempi di differenze importanti tra maschi e femmine nella normale funzione fisiologica per sistemi di organi selezionati.

Differenze basate sul sesso nella malattia umana

Come notato sopra, ci sono importanti differenze tra uomini e donne nell’incidenza e nell’espressione di molte entità principali della malattia. Ad esempio, l ‘ 80% dei pazienti con osteoporosi sono donne. Le cause dell’osteoporosi sono multifattoriali e includono caratteristiche genetiche, esercizio fisico, storia alimentare e contributi di testosterone ed estrogeni al metabolismo osseo; il calo della produzione di estrogeni è uno dei fattori chiave che predispone le donne in postmenopausa allo sviluppo dell’osteoporosi (8).

Allo stesso modo, l ‘ 80% dei pazienti con malattia autoimmune sono anche donne, il che implica che gli ormoni steroidei sessuali e / o le caratteristiche genetiche legate al sesso possono alterare profondamente la funzione del sistema immunitario (4). La discrepanza tra i sessi nell’incidenza della malattia autoimmune è particolarmente drammatica per la tiroidite di Hashimoto, che ha un’incidenza 10 volte maggiore nelle donne rispetto agli uomini; per l’ipertiroidismo di Grave, che ha un’incidenza 7 volte maggiore nelle donne rispetto agli uomini; e per il lupus eritematoso sistemico, che ha un’incidenza 6 volte maggiore nelle donne rispetto agli uomini (2, 4, 5). Ci sono anche importanti differenze basate sul sesso nell’incidenza e nell’espressione di una vasta gamma di malattie mentali, tra cui depressione, schizofrenia, disturbo da stress post-traumatico e disturbo di panico. Ad esempio, la depressione viene diagnosticata due o tre volte più frequentemente nelle donne che negli uomini (8).

Al contrario, la malattia cardiaca è stata tradizionalmente considerata prevalentemente una malattia degli uomini. In realtà, questo non è il caso: le malattie cardiache sono la principale causa di morte sia nelle donne che negli uomini. Tuttavia, l’età di insorgenza della malattia coronarica è, in media, circa un decennio più tardi nelle donne che negli uomini. L’incidenza di malattie cardiache nelle donne aumenta notevolmente dopo la menopausa. Mentre questo implica fortemente un ruolo cardioprotettivo per gli estrogeni, il ruolo degli estrogeni nella salute cardiovascolare non è chiaramente semplice, come dimostrato dal risultato dell’iniziativa per la salute delle donne (13, 19). È importante riconoscere, tuttavia, che per quanto possa essere sorprendente la differenza nell’età di insorgenza della malattia cardiaca, è solo un aspetto della differenza tra donne e uomini nella fisiopatologia cardiovascolare. Ci sono, inoltre, differenze multiple basate sul sesso nei sintomi, nella progressione, nelle comorbidità e negli esiti delle malattie cardiache che hanno importanti implicazioni per il riconoscimento e il trattamento delle malattie cardiache nelle donne rispetto agli uomini e che suggeriscono diffuse differenze basate sul sesso nella fisiologia sottostante del sistema cardiovascolare. Queste differenze sono affrontate nell’articolo di accompagnamento di V. Huxley (7).

Potenziali cause di differenze basate sul sesso nella fisiologia normale e nella malattia

Le differenze basate sul sesso nella fisiologia normale, o nella predisposizione a una specifica malattia, possono essere dovute a differenze genetiche, alle azioni degli ormoni steroidei sessuali o ad un’interazione tra questi fattori.

L’ovvia base genetica per le differenze basate sul sesso sta nel fatto che le femmine hanno due cromosomi X ma nessun cromosoma Y, mentre i maschi hanno un cromosoma Y ma solo un cromosoma X. Ci sono geni sul cromosoma Y che non hanno controparte sui cromosomi X e, al contrario, i geni situati sul cromosoma X possono, in alcuni casi, essere espressi a livelli più alti nelle femmine che nei maschi. Inoltre, l’espressione genica può essere alterata dagli ormoni steroidei sessuali (8).

Gli ormoni steroidei sessuali includono androgeni, estrogeni e progestinici. I recettori per gli ormoni steroidei sessuali sono presenti in numerosi tessuti non riproduttivi, tra cui il cuore, l’osso, il muscolo scheletrico, la vascolarizzazione, il fegato, il sistema immunitario e il cervello. Come presentato nell’articolo di accompagnamento di M. Weirman (20), questi recettori steroidei mediano i loro effetti tissutali bersaglio non solo attraverso le loro ben note azioni genomiche ma anche da effetti nongenomici. È importante notare che, sebbene i livelli di androgeni circolanti siano più alti nei maschi rispetto alle femmine e i livelli di estrogeni/progestinici circolanti siano più alti nelle femmine in premenopausa rispetto ai maschi, sia i maschi che le femmine producono estrogeni, progestinici e androgeni. Inoltre, i recettori degli estrogeni e degli androgeni sono presenti nei tessuti non riproduttivi di maschi e femmine e mediano gli effetti fisiologici in entrambi i sessi. Infatti, alcune delle importanti azioni fisiologiche degli androgeni circolanti, come quelle sul metabolismo osseo, sono proposte per essere mediate dalla conversione del testosterone in estrogeni nei maschi mediante aromatasi (20). Gli effetti del testosterone sul tono vascolare possono anche essere mediati in parte dalla conversione dell’aromatasi in estrogeni (13, 20).

Una delle complessità di svelare il contributo degli ormoni steroidei alla normale fisiologia o malattia è il ruolo mutevole di questi ormoni attraverso lo sviluppo. In utero, gli ormoni sessuali sono fondamentali per la determinazione e la differenziazione del sesso, e i livelli di ormoni steroidei gonadici e il loro contributo alla funzione fisiologica subiscono marcati cambiamenti nelle transizioni dall’infanzia all’adolescenza all’età adulta. Nelle donne, ci sono le variabili aggiuntive del ciclo mestruale, della gravidanza e della menopausa e, sia nelle donne che negli uomini, i livelli di testosterone diminuiscono con l’invecchiamento.

Oltre al contributo degli effetti degli ormoni steroidei genetici e gonadici alla fisiopatologia della malattia, si deve anche riconoscere che i fattori sociali possono svolgere un ruolo marcato nell’incidenza e nell’espressione della malattia. Le differenze di genere nello stile di vita, nell’ambiente quotidiano e nell’assistenza sanitaria possono dare contributi significativi alla salute fisica e mentale. Queste differenze sono presenti in tutte le società, ma svolgono un ruolo particolarmente sostanziale in alcune culture nei paesi in via di sviluppo. Sebbene questo argomento vada oltre lo scopo di questa panoramica, è comunque un’importante variabile che contribuisce all’espressione delle differenze basate sul sesso nella fisiopatologia.

Differenze basate sul sesso nella fisiologia normale

Una conseguenza delle differenze negli attributi genetici e nei livelli circolanti degli ormoni steroidei sessuali è che ci sono differenze strutturali / morfologiche tra maschi e femmine. Le differenze tra i sessi nella composizione corporea sono ben note: i maschi hanno tipicamente proporzionalmente più massa muscolare, più massa ossea e una percentuale inferiore di grasso corporeo rispetto alle donne. Queste differenze sono, in gran parte, la conseguenza degli effetti ben documentati degli ormoni steroidei gonadici sul muscolo scheletrico e sul metabolismo osseo e sono esaminati nell’articolo di accompagnamento di M. Brown (3). Ciò che è meno comunemente riconosciuto è che ci sono differenze strutturali/morfologiche tra maschi adulti e femmine per molti (se non tutti) sistemi di organi che possono avere un impatto significativo sulla funzione fisiologica (9). Ad esempio, le differenze di sesso nelle dimensioni dei polmoni hanno conseguenze importanti. Gli uomini hanno polmoni più grandi, vie aeree più ampie e una maggiore capacità di diffusione polmonare rispetto alle donne, anche quando questi valori sono normalizzati all’altezza. Una conseguenza importante di questa differenza strutturale è che, a differenza dei giovani uomini sani, la massima capacità di esercizio può essere limitata dalla capacità polmonare nelle donne, specialmente con l’età (6).

Ci sono differenze ben definite nella struttura del cervello che derivano dall’esposizione fetale agli ormoni steroidei gonadici (11, 17). Queste differenze morfologiche, di concerto con gli effetti degli ormoni steroidei sessuali sulla funzione neuronale, sono proposte per supportare diverse differenze non riproduttive tra maschi e femmine, come le differenze nella soglia del dolore e nello stile cognitivo e la maggiore risposta glucocorticoide ai fattori di stress esibiti dalle femmine rispetto ai maschi (11). I recettori per gli steroidi sessuali si trovano in più regioni del cervello e mediano gli effetti sia degli ormoni steroidei gonadici circolanti che degli steroidi neuroattivi prodotti localmente (12). I recettori steroidei sono abbondantemente localizzati nelle regioni cerebrali coinvolte nella regolazione autonoma e quindi hanno il potenziale per influenzare una vasta gamma di processi regolatori omeostatici (18).

Esistono molteplici differenze tra donne e uomini in termini di normale funzione cardiovascolare. Ad esempio, gli uomini hanno una massa ventricolare sinistra e dimensioni della camera significativamente maggiori rispetto alle donne. Poiché la frazione di eiezione ventricolare sinistra è la stessa in entrambi i sessi (10), il volume della corsa è maggiore negli uomini che nelle donne (7). Inoltre, ci sono differenze legate al sesso nell’espressione delle isoforme di miosina nei modelli animali, suggerendo che potrebbero esserci differenze cardiache basate sul sesso che sono più complesse di una semplice differenza di dimensioni (10). Inoltre, la regolazione della pressione sanguigna differisce tra i sessi sotto diversi aspetti. Le donne hanno una pressione sanguigna a riposo più bassa e una frequenza cardiaca a riposo più elevata e mostrano una ridotta tolleranza allo stress ortostatico e al ritorno venoso compromesso . L’elettrocardiogramma Q-T intervallo, inoltre, è maggiore nelle donne che negli uomini (13), riflettendo un sottostante differenza di sesso nella fondamentale proprietà elettrofisiologiche del cuore; di conseguenza, l’incidenza di pericolo di vita aritmia (torsione di punta) scatenata da farmaci che prolungano la ripolarizzazione ventricolare è più alta nelle donne che negli uomini (15). Lo sviluppo delle differenze sessuali nella funzione cardiovascolare mostra in genere una correlazione temporale con i cambiamenti dello sviluppo nei livelli di ormoni steroidei sessuali. Ad esempio, le differenze sessuali nella frequenza cardiaca e nell’intervallo Q-T non si sviluppano fino all’adolescenza (15). Allo stesso modo, mentre la pressione sanguigna è più bassa nelle donne in premenopausa rispetto agli uomini, la pressione sanguigna aumenta gradualmente nelle donne in postmenopausa a livelli equivalenti a quelli degli uomini. Studi sperimentali (1, 7, 13, 16) hanno dimostrato effetti diffusi degli ormoni steroidei sessuali sul tono vascolare e sul metabolismo lipidico, sull’emostasi e sulla regolazione dell’equilibrio fluido ed elettrolitico. Tuttavia, mentre queste azioni documentate degli ormoni steroidei sessuali contribuiscono indubbiamente alle differenze osservate tra uomini e donne sia nella normale regolazione cardiovascolare che nello sviluppo di malattie cardiovascolari, la base biologica di queste differenze è complessa e non ancora completamente compresa.

Conclusioni

Le differenze pronunciate tra uomini e donne nella prevalenza e nella presentazione di più malattie principali impongono che i nostri studenti saranno meglio preparati per la pratica della medicina se il loro curriculum di fisiologia li prepara a comprendere le basi delle differenze di sesso in fisiopatologia. In questa panoramica e negli articoli di accompagnamento che riassumono le presentazioni del corso di aggiornamento 2006, presentiamo i concetti chiave che proponiamo dovrebbero essere inclusi in un curriculum di fisiologia medica.

NOTE

• 1l’Istituto di Medicina del Comitato di Comprensione della Biologia del Sesso e le Differenze di Genere ha definito “sesso”, come “la classificazione … come maschio o femmina secondo gli organi riproduttivi e le funzioni assegnate dal complemento cromosomico” e “di genere” come “di una persona, la rappresentazione di sé come maschio o femmina, o come questa persona si è risposto a istituzioni sociali sulla base di un individuo di genere presentazione” (8).