oversigt

oral malignt melanom er den mest almindelige tumor i mundhulen hos hunde.1-4 prædisponerede racer omfatter skotske terrier, golden retrievere, pudler og gravhunde.2-4 den metastatiske hastighed er høj, hvor mere end 80% af patienterne udvikler metastase.5 almindelige metastatiske steder inkluderer dræning af lymfeknuder og lunger.5 cirka 40% af lymfeknuder, der er normale ved palpation, har tegn på metastase ved aspiration med fin nål.6 den mediane overlevelsestid er otte til 10 måneder, men den kan variere afhængigt af tumorens placering og størrelse og tilstedeværelsen af knoglelyse.

CASE præsentation

en 12-årig kastreret mandlig sort Labrador retriever blev præsenteret for University of Tennessee Veterinary Medical Center til iscenesættelse og behandling af et højre maksillært oralt malignt melanom. Ejerne bemærkede, at patienten havde svært ved at spise, og at de så bloddråber omkring madskålen omkring en måned før præsentationen. Tre uger før præsentationen udførte den henvisende dyrlæge en debulkingoperation, der fjernede så meget af bruttosygdommen som muligt uden en maksillektomi og indsendte en biopsiprøve, som bekræftede en diagnose af oral malignt melanom.

fysisk undersøgelse og tumorstadium

ved fysisk undersøgelse blev der noteret flere, bløde subkutane masser på hundens bagagerum, som blev aspireret som lipomer. En vågen mundtlig undersøgelse afslørede en lyserød, hævet, multi-lobuleret masse på højre hårde gane, der strækker sig fra den første premolar kaudalt til den tredje premolar. Massen strakte sig medialt til omkring 0,5 cm ud over midtlinjen. Alle de perifere lymfeknuder palperes normalt. Iscenesættelsesforsøg bestod af et komplet antal blodlegemer, en serumkemiprofil, en urinalyse, tre-Vis thoracic radiografi, to-Vis abdominal radiografi, abdominal ultrasonografi og cytologisk undersøgelse af finnålsaspirater i højre og venstre mandibulære og prescapulære lymfeknuder.

alle testresultaterne var normale uden tydelige tegn på metastase. En computertomografi (CT) – scanning fra spidsen af nares kaudalt til området af den anden cervikale vertebrale krop blev udført for at evaluere omfanget af tumoren og vurdere lymfeknuderne i hovedet og kranialhalsen. CT-scanningen bekræftede, at tumoren strakte sig fra den første premolar caudalt til den tredje premolar, og at den krydsede midtlinjen på den hårde gane. CT-scanningen afslørede også lysis af den højre hårde gane og dele af den højre kæbe. Tumoren strakte sig gennem den hårde gane og ind i det højre næsehulrum, hvilket forårsagede næsten fuldstændig okklusion af den højre nasale passage. Lymfeknuderne syntes normale i størrelse og kontrastforbedring på CT-scanningen.

behandling

en kirurgisk konsultation bekræftede, at tumoren var for stor til at blive fuldstændigt udskåret, og hypofraktioneret strålebehandling blev anbefalet. Behandlingen bestod af fire ugentlige 8 GY-fraktioner til det primære tumorsted og dræning af lymfeknuder. Vi anbefalede også en vaccine mod melanom hos hunde (Oncept—Merial) en gang hver anden uge til fire behandlinger for at kontrollere potentiel metastatisk sygdom.

patienten afsluttede strålebehandling og de fire indledende behandlinger med melanomvaccinen uden alvorlige kliniske virkninger. Den lokale tumor reagerede godt på strålebehandling med en reduktion i størrelse på omkring 50%.

opfølgning

en måned efter afslutning af melanomvaccinen (syv uger efter strålebehandling) præsenterede patienten for opfølgning tre-Vis thoracic radiografi. Ejerne rapporterede, at patienten havde det godt hjemme, men bemærkede halitose.

en fysisk undersøgelse afslørede en forstørret højre mandibulær lymfeknude og inficeret nekrotisk væv forbundet med den rigtige hårde gane, som var den oprindelige tumorplacering. Thorakale røntgenbilleder viste en blødvævsknude i den højre midterste lungelob, og aspirater i den højre mandibulære lymfeknude afslørede neoplastiske celler, der var i overensstemmelse med malignt melanom. Patienten blev bedøvet, og det nekrotiske væv blev renset og renset. Amoksicillintrihydrat-clavulanatkalium blev ordineret, og vi anbefalede patienten at vende tilbage den næste uge til kemoterapi, hvis infektionen var under kontrol.

den følgende uge syntes infektionen at være velkontrolleret, så vi startede carboplatin kemoterapi i en dosis på 250 mg / m2. Mens den anbefalede dosis carboplatin er 275 til 300 mg/m2, har onkologerne ved University of Tennessee set et stort antal tilfælde udvikle markante neutropeni og sepsis, når carboplatin initieres ved denne dosis. Derfor behandler vi patienter i en dosis på 250 til 275 mg/m2. Patienten tolererede carboplatinbehandlingen godt og modtog en anden behandling tre uger senere.

da hunden vendte tilbage til genoptagelse tre uger efter den anden carboplatinbehandling, afslørede thoracale røntgenbilleder flere bløde vævsknuder gennem lungeloberne. Da patienten fortsatte med at klare sig godt derhjemme, valgte ejeren at stoppe behandlingen på det tidspunkt og overvåge patientens livskvalitet.

patienten blev humant aflivet på grund af dårlig livskvalitet tre måneder senere, ni måneder efter diagnosen.

klinisk PATOLOGIPERSPEKTIV

Jennifer Scruggs, DVM

endelig diagnose af malignt melanom baseret på finnål aspiration er ofte vanskelig. Selvom prøver typisk har god cellularitet, cytomorfologi af både godartede og ondartede læsioner kan udvise markant variation og kan variere fra runde til epithelioid eller spindelformet.

Jennifer Scruggs, DVM

tilstedeværelsen af cytoplasmatisk pigment (dvs. fint til groft, brunt, sort eller grønt granulat) kan hjælpe med at identificere cellerne som melanocytisk Oprindelse; det er imidlertid ikke altid muligt at skelne melanin fra andet pigment (især hæmosiderin) uden fordel af særlige pletter. Pigmentering af melanomer kan variere både inden for og blandt tumorer. Nogle læsioner er amelanotiske; derfor udelukker manglen på melaningranuler ikke melanom fra en differentieret liste. Tæt inspektion af kerner kan give en vis indsigt i det ondartede potentiale i læsionen—øget anisokaryose, fremtrædende og pleomorfe nukleoler og grov kromatin er mest konsistente med malignitet (Figur 1).

1. En finnål aspirerer fra en lymfeknude i en hund. Prøven indeholder individuelle og aggregerede runde til spindelformede celler. Cellerne har varierende mængder af lysegrå, ikke-pigmenteret cytoplasma og store, runde kerner. Bemærk de nukleare kriterier for malignitet, herunder moderat til markeret anisokaryose, grov kromatin og fremtrædende, multiple og pleomorfe nukleoler. Sjældne små lymfocytter og en plasmacelle er til stede.

diagnose af metastatisk sygdom i en regional lymfeknude er ikke vanskelig, hvis der er et stort antal neoplastiske celler til stede. Det bliver dog mere udfordrende, når der er et lavt antal neoplastiske celler til stede, da sjældne melanocytter normalt kan findes i sunde lymfeknuder. Derudover kan melanocytter være vanskelige at skelne fra pigmentbelastede makrofager.

særlige pletter, der kan være nyttige diagnostisk til cytologisk undersøgelse af melanocytiske tumorer, inkluderer Fontana-Masson, som kan hjælpe med at fremhæve melaningranuler i dårligt melanotiske læsioner, og Preussisk blå, der fremhæver hæmosiderin.9

anatomisk PATOLOGIPERSPEKTIV

Julia Lankton, DVM, DACVP

canine oral malignt melanom forekommer oftest på tandkød eller læber og mindre ofte på kinden, tungen eller ganen.10 graden af melaninpigmentering varierer, og tumorer kan variere fra stærkt pigmenteret til amelanotisk.

Julia Lankton, DVM, DACVP

ud over cytoplasmatisk pigmentering inkluderer karakteristiske histologiske træk junctionel aktivitet (klynger af neoplastiske celler ved mucosal-submukosal krydset) og reder af neoplastiske celler inden for midten til det øvre epitel.

dårligt differentierede melanomer kan udgøre en diagnostisk udfordring for patologer, og immunhistokemi kan anbefales for at bekræfte oprindelsescellen. Melan-A er den mest specifikke immunhistokemiske markør og er også meget følsom. Neoplastiske celler er også typisk positive for vimentin, S100 og neuronspecifik enolase. Selvom de fleste orale melanomer hos hunde udviser aggressiv biologisk opførsel, har en delmængde af histologisk godt differentierede tumorer et forlænget klinisk forløb (figur 2).11

2. Det histologiske udseende af tumoren i dette tilfælde. Neoplasmen er sammensat af ark af pleomorfe celler med en vesikulær kerne, en fremtrædende nucleolus og en variabel mængde cytoplasmatisk melanin.

kirurgisk perspektiv

Rachel Seibert, DVM

den valgte behandling hos hunde med oral malignt melanom uden fjern metastase er bred kirurgisk udskæring med marginer på mindst 2 cm. Tilbagefaldshastigheder varierer fra 15% til 22% hos hunde, der har gennemgået fuldstændig udskæring, mens de, der har gennemgået ufuldstændig resektion, har en tilbagefaldshastighed på op til 65%.12,13 komplet resektion af de fleste orale melanomer, med undtagelse af dem, der er begrænset til læbemargenerne eller tungen, kræver delvis mandibulektomi eller maksillektomi.

Rachel Seibert, DVM

blødning er den vigtigste intraoperative komplikation, som typisk forekommer efter transektionen af infraorbital, sphenopalatin eller større palatinarterie under maksillektomi eller den underordnede alveolære arterie under mandibulektomi. Overdreven og potentielt livstruende blødning kan også forekomme på grund af forstyrrelse af nasale turbinater. Blødning styres typisk af tryk, karligering eller i alvorlige tilfælde midlertidig halspulsårligering.14

Mandibulektomier og maksillektomier lukkes ved at suturere slimhinde til slimhinde i et simpelt afbrudt eller kontinuerligt mønster med absorberbart monofilament suturmateriale. Om nødvendigt kan flapper udvikles for at reducere spændingen. tumorer ventrale til bane kan kræve transektion af en del af Kindbuen og det ventrale aspekt af bane, hvoraf ingen tilføjer væsentligt til den samlede sygelighed. Labial slimhinde kan sutureres til præplacerede huller boret i den hårde gane for at forhindre dehiscence, hvilket er den mest almindelige postoperative komplikation.15 dehiscens er mest almindelig efter kaudale eller centrale maksillektomier, der kræver palatale klapper (med en rapporteret forekomst på 7% Til 33%)4,13,16 og mindre almindelig efter bilaterale rostral mandibulektomier, når slimhindelukning er direkte over transekterede knogleender. Dehiscence kan stort set undgås ved at forhindre overdreven spænding under lukning, skønt det også er forbundet med ufuldstændig udskæring, tumorgenfald, eksponeret knogle, overdreven brug af elektrokoagulation og infektion. Ofte er dehiscence mindre og kan overvåges og få lov til at heles ved anden hensigt.

andre postoperative komplikationer inkluderer hypersalivation, vanskeligheder med præhending, infektion, mandibulær drift, malocclusion, utilsigtet traume til tandrødder, subkutan emfysem, hævelse i ansigtet og oronasal fistel.17 tungen kan hænge ud fra munden efter hemimandibulektomi. En commissurorrhaphy (kirurgisk lukning af læberne yderligere rostralt) kan hjælpe med at forhindre dette.

3. En hund to måneder efter bilateral hemimandibulektomi for en oral tumor.

overraskende nok vil de fleste hunde spise efter selv radikale maksillektomier, og fodringsrør er sjældent påkrævet. Selvom patientens udseende kan ændres drastisk, er det postoperative kosmetiske udseende acceptabelt for de fleste klienter, hvor 85% af ejerne er tilfredse med deres beslutning om at behandle deres hunde i en undersøgelse (figur 3).18

RADIOLOGIPERSPEKTIV

Laura Hammond, DVM

som med de fleste onkologiske patienter er målene med diagnostisk billeddannelse hos patienter med oral malignt melanom at identificere omfanget af lokal sygdom, guide vævsprøvetagning og skærm for metastaser og samtidige sygdomme. Evaluering af den primære orale masse kan udføres med enten kranium røntgenbilleder eller tværsnitsbilleddannelse (CT eller magnetisk resonansafbildning). Mens røntgenbilleder kan identificere nogle osseøse læsioner i kraniet, CT er en mere følsom modalitet til påvisning af både osseøse og bløde væv abnormiteter i hoved og nakke.

Laura Hammond, DVM

CT-funktioner ved malignt melanom inkluderer variabel lysering af tilstødende knogler, hævelse af blødt væv og forbedring af variabel kontrast.7 Kontrastforstærket CT kan bruges til at styre vævsprøvetagning og planlægge kirurgiske margener for den primære masse, da det muliggør differentiering af typisk stærkt forbedrende tumorvæv fra ikke-forbedrende områder (f. eks. central nekrose eller blødning) eller mindre forstærkende tilstødende normalt væv. CT-funktioner ved lymfeknudemetastase inkluderer heterogen kontrastforbedring og variabel lymfadenomegali. Mild lymfadenomegali kan være vanskelig at opdage ved fysisk undersøgelse, men kan være let synlig på CT.

Screening for lungemetastaser kan udføres ved hjælp af enten tre-Vis thoracic røntgenbilleder eller thoracic CT, selvom CT er meget mere følsom end thoracic røntgenbilleder til påvisning af lungemetastaser og anbefales stærkt til nøjagtig iscenesættelse,8 især hos patienter, der kræver dyre behandlinger eller omfattende kirurgisk behandling.

medicinsk onkologisk perspektiv

Olya A. Smrkovski, DVM, DACVIM (onkologi)

metastatisk sygdom er den vigtigste dødsårsag hos de fleste hunde med oral malignt melanom, især dem med god lokal tumorkontrol.19 kemoterapeutika med rapporteret aktivitet mod oral malignt melanom inkluderer carboplatin, cisplatin med piroksicam, dacarbasin, doksorubicin og melphalan, men platinlægemidler har mest aktivitet.20-25 den samlede responsrate på carboplatin er 28%, og den rapporterede responsrate på en kombination af cisplatin-piroksicam er 18%.22,24

Olya A. Smrkovski, DVM, DACVIM (oncology)

Administration af adjuverende kemoterapi har ikke forbedret den samlede overlevelse signifikant hos hunde med oral malignt melanom.19-25 det spiller dog fortsat en rolle i håndteringen af denne malignitet. På University of Tennessee Veterinary Medical Center, kemoterapi anvendes til patienter, der udvikler progressiv sygdom efter de fire indledende behandlinger af hundelanomavaccinen, eller når vaccinen er omkostningsbegrænsende for ejere. Metronomisk (kontinuerlig, lavdosis oral kemoterapi med det formål at hæmme tumorangiogenese) bruges i stigende grad til behandling af faste tumorer.26-28 det blev ikke brugt i dette tilfælde, men kan overvejes i fremtiden, da flere rapporter om dets effektivitet dukker op.

malignt melanom er en stærkt immunogen tumor. Af de mange immunterapeutiske tilgange, der er undersøgt til dato, har Oncept vist det mest lovende. I en undersøgelse resulterede administration af denne vaccine til 58 hunde med trin II og III oralt malignt melanom i Signifikant forbedring i overlevelsestiden sammenlignet med historiske kontroller.29

vaccinen blev licenseret af USDA i 2009 og administreres med en nålfri enhed hver anden uge til i alt fire behandlinger.30 efterfølgende boostere med seks måneders intervaller anbefales, forudsat at der ikke er tegn på tumorprogression.30 Oncept har ikke været forbundet med nogen systemiske bivirkninger; lokale bivirkninger såsom blå mærker og hæmatomdannelse på injektionsstedet er sjældne.29 Oncept er i øjeblikket licenseret til veterinærspecialister ombord i enten onkologi eller intern medicin.

stråling onkologi perspektiv

Nathan D. Lee, DVM, DACVR (radiation oncology)

orale maligne melanomer, der er ufuldstændigt udskåret eller er for store til kirurgisk resektion, kan drage fordel af strålebehandling. Typisk behandles orale ondartede melanomer med hypofraktionerede protokoller eller palliativ strålebehandling på grund af den dårlige samlede overlevelsestid forbundet med orale melanomer og rapporteret lavt alfa-beta-forhold mellem melanomer.31-35 patienter, der har gunstige prognostiske faktorer (se nedenfor) og en rapporteret længere median overlevelsestid kan drage større fordel af en fraktioneret strålingsprotokol, hvilket ville mindske chancerne for sene bivirkninger.

Nathan D. Lee, DVM, DACVR (radiation oncology)

responsraten for orale melanomer til strålebehandling er god; en rapport viste over en 80% responsrate med, 51% af patienterne opnåede et komplet respons på terapi.31 den samme undersøgelse, som er den største undersøgelse til dato, der ser på hunde behandlet med ekstern strålestrålebehandling for orale melanomer, viste også, at der ikke var nogen forskel i responsrater eller samlede overlevelsestider mellem forskellige strålingsprotokoller, hovedsageligt fordi de fleste patienter dør af metastatisk sygdom.31

tre faktorer har vist sig at påvirke median overlevelsestider hos patienter, der gennemgår strålebehandlinger for orale melanomer:

1. Tumorens placering (caudalt lokaliserede tumorer har en dårligere prognose)

2. Knoglelyse ved billeddannelse (dem med knoglelyse har en dårligere prognose)

3. Tumorvolumen (hunde med makroskopisk sygdom har en dårligere prognose).31

patienter, der ikke har nogen af disse faktorer, har en median overlevelsestid på 21 måneder. Patienter med en af faktorerne har en median overlevelsestid på 11 måneder.31 tilstedeværelsen af to faktorer reducerer median overlevelsestid til fem måneder, mens median overlevelsestid kun er tre måneder hos patienter med alle tre faktorer.31

Hypofraktionerede strålebehandling bivirkninger er minimal. De fleste patienter kan opleve mild mucositis omkring tumorområdet, afhængigt af tumorens placering og størrelse. Delvis til fuldstændig alopeci kan udvikle sig i strålingsfelterne, især i nogle racer (f.eks. Pelsen vokser tilbage, men det kan tage op til seks måneder og vokser normalt igen i en anden farve. Sene bivirkninger ved hypofraktioneret strålebehandling (forekommer seks måneder til flere år efter behandling) inkluderer osteonekrose, muskelfibrose og sekundær tumordannelse. Det er ekstremt sjældent at se sene effekter hos patienter med oral malignt melanom på grund af den høje metastatiske hastighed af denne sygdom, men hvis en patient havde gunstige prognostiske faktorer, kan sene bivirkninger være mere bekymrende.

på University of Tennessee behandler vi typisk orale ondartede melanomer med 8 GY-fraktioner fordelt med en uges mellemrum. Vi bruger ikke rutinemæssigt platinbaserede kemoterapier som strålingssensibilisatorer hos disse patienter, da der ikke har været nogen signifikant forskel i den samlede overlevelsestid rapporteret.32,33 vi anbefaler rutinemæssigt, at melanomvaccinen startes straks efter diagnosen og har anekdotisk ikke set nogen alvorlige bivirkninger forbundet med en kombination af melanomvaccinen og hypofraktioneret strålebehandling.

1. Smith SH, Goldschmidt MH, McManus PM. En sammenlignende gennemgang af melanocytiske neoplasmer. Vet Pathol 2002; 39 (6):651-678.

2. Goldschmidt MH. Godartede og ondartede melanocytiske neoplasmer hos husdyr. Am J Dermatopathol 1985; 7 (suppl): 203-212.

3. Todoroff RJ, Brodey RS. Oral og pharyngeal neoplasi i hunden: en retrospektiv undersøgelse af 361 sager. J Am Vet Med Assoc 1979; 175 (6):567-571.

4. J, Matthiesen DT, Patnaik AK. Hemimaksillektomi til behandling af orale tumorer hos 69 hunde. Vet Surg 1992; 21(5):337-341.

5. Liptak JM, med SJ. Kræft i mave-tarmkanalen. I: med SJ, Vail DM, eds. Små dyr Klinisk Onkologi. 4. udgave. St. Louis, Mo: Saunders-Elsevier, 2007; 455-475.

6. – Packer RA. Sammenhæng mellem lymfeknudestørrelse og metastase hos hunde med oral malignt melanom: 100 tilfælde (1987-2001). J Am Vet Med Assoc 2003; 222 (9): 1234-1236.

7. T. mundhule, underkæbe, kæbe og dentale apparater. In: København, Denmark, Denmark. Veterinær computertomografi. 1. udgave. Ames, IA: Viley-Sortbrønd, 2011; 111-124.

8. Nemanic S, London CA. Sammenligning af thoracale røntgenbilleder og single breath-hold spiralformet CT til påvisning af lungeknuder hos hunde med metastatisk neoplasi. J Vet Praktikant Med 2006; 20 (3): 508-515.

9. Raskin RE. Hud og subkutane væv. I: Raskin RE, Meyer DJ, eds. Hunde og katte cytologi: en farve atlas og fortolkning guide. 2. udgave. St. Louis, Mo: Mosby Elsevier, 2010; 1-64.

10. Bergman PJ, Kent MS, Farese JP. Modermærkekræft. I: med SJ, Vail DM, side RL, eds. Små dyr Klinisk Onkologi. 5. udgave. St. Louis, Mo: Mosby Elsevier, 2013; 321-334.

11. GD Esplin. Overlevelse af hunde efter kirurgisk udskæring af histologisk veldifferentierede melanocytiske neoplasmer i slimhinderne i læber og mundhule. Vet Pathol 2008; 45(6):889-896.

12. PD, med SJ, Curtis CR, et al. Mandibulær resektion som behandling af oral kræft hos 81 hunde. J Am Anim Hosp Assoc 1991; 27: 601-610.

13. PD, med SJ, Curtis CR, et al. Delvis maksillær resektion som behandling for oral kræft hos 61 hunde. J Am Anim Hosp Assoc 1991; 27: 617-624.

14. Hedlund CS, Tangner CH, Elkins AD, et al. Midlertidig bilateral carotisarterieokklusion under kirurgisk udforskning af hundens næsehulrum. Vet Surg 1983; 12: 83.

15. Berg J. Mandibulektomi og maksillektomi. I: veterinær kirurgi: lille dyr. Vol. 2. St. Louis, Mo: Saunders, 2012.

16. Harvey CE. Oral Kirurgi. Radikal resektion af maksillære og mandibulære læsioner. Vet Clin North Am Lille Anim Pract 1986;16 (5):983-993.

17. Matthiesen DT, Manfra Marretta S. resultater og komplikationer forbundet med delvis mandibulektomi og maksillektomi teknikker. Probl Vet Med 1990; 2 (1): 248-275.

18. Ræven LE, Geoghegan SL, Davis LH, et al. Ejertilfredshed med delvis mandibulektomi eller maksillektomi til behandling af orale tumorer hos 27 hunde. J Am Anim Hosp Assoc 1997; 33 (1): 25-31.

19. Thamm DH, Vail DM. Kræft i mave-tarmkanalen. I: med SJ, Vail DM, eds. Med & Macavens lille dyr Klinisk Onkologi. 4. udgave. St Louis, Mo: Saunders Elsevier, 2007;455-465.

20. Brockley LK, Cooper MA, Bennett PF. Malignt melanom hos 63 hunde (2001-2011): virkningen af carboplatin kemoterapi på overlevelse. 2013;61(1):25-31.

21. Dank G, Rassnick KM, Sokolovsky Y, et al. Anvendelse af adjuvans carboplatin til behandling af hunde med oral malignt melanom efter kirurgisk udskæring. Vet Comp Oncol 2012.

22. Boria PA, Murry DJ, Bennett PF, et al. Behandling af malignt melanom og oral pladecellecarcinom hos hunde. J Am Vet Med Assoc 2004; 224 (3): 388-394.

23. Side RL, Thrall DE, afløser mv, Et Al. Fase i-studie af melphalan alene og melphalan plus hypertermi i hele kroppen hos hunde med malignt melanom. Int J Hypertermi 1991; 7 (4): 559-566.

24. Rassnick KM, Ruslander DM, Cotter SM, et al. Anvendelse af carboplatin til behandling af hunde med malignt melanom: 27 tilfælde (1989-2000). J Am Vet Med Assoc 2001; 218 (9): 1444-1448.

25. Ogilvie GK, Reynolds HA, Richardson RC, et al. Fase II evaluering af doksorubicin til behandling af forskellige hunde neoplasmer. J Am Vet Med Assoc 1989; 195 (11): 1580-1583.

26. Leach TN, Childress MO, Greene SN, et al. Prospektivt forsøg med metronomisk chlorambucil kemoterapi hos hunde med naturligt forekommende kræft. Vet Comp Oncol 2012; 10(2):102-112.

27. Burton JH, Mitchell L, Thamm DH, et al. Lavdosis cyclophosphamid nedsætter selektivt regulatoriske T-celler og hæmmer angiogenese hos hunde med bløddelssarkom. J Vet Praktikant Med 2011; 25(4):920-926.

28. Marchetti V, Giorgi M, Fioravanti A, et al. Første linje metronomisk kemoterapi i en metastatisk model af spontane hundetumorer: en pilotundersøgelse. Invester Nye Lægemidler 2012; 30(4):1725-1730.

29. Grosenbaugh DA, Leard AT, Bergman PJ, et al. Sikkerhed og virkning af en ksenogen DNA-vaccine, der koder for human tyrosinase som supplerende behandling for oral malignt melanom hos hunde efter kirurgisk udskæring af den primære tumor. Am J Vet Res 2011; 72(12):1631-1638.

30. USDA licenserer DNA-vaccine til behandling af melanom hos hunde. J Am Vet Med Assoc 2010; 236 (5):495.

31. Dr, Ruslander DM, Dodge RK, et al. En retrospektiv analyse af 140 hunde med oral melanom behandlet med ekstern strålestråling. Vet Radiol Ultralyd 2003: 44 (3): 352-359.

32. Murphy S, Hayes AM, sort træ L, et al. Oral malignt melanom-virkningen af grov fraktionering strålebehandling alene eller med adjuverende carboplatinbehandling. Vet Comp Oncol 2005:3(4):222-229.

33. Freeman KP, Hahn KA, Harris FD, et al. Behandling af hunde med oral melanom ved hypofraktioneret strålebehandling og platinbaseret kemoterapi (1987-1997). J Vet Praktikant Med 2003; 17 (1): 96-101.

34. Overgaard J, Overgaard M, Hansen PV, et al. Nogle faktorer af betydning i strålingsbehandling af malignt melanom. Radiother Oncol 1986; 5(3):183-192.

35. Overgaard J. Strålebehandlingens rolle i tilbagevendende og metastatisk malignt melanom: en klinisk radiobiologisk undersøgelse. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1986; 12(6):867-872.