PŘEHLED

Ústní maligní melanom je nejčastější nádor dutiny ústní u psů.1-4 Predisponovaná plemena zahrnují skotské teriéry, zlaté retrívry, pudly a jezevčíky.2-4 rychlost metastáz je vysoká, přičemž u více než 80% pacientů dochází k rozvoji metastáz.5 běžných metastatických míst zahrnuje vypouštění lymfatických uzlin a plic.5 asi 40% lymfatických uzlin, které jsou normální při palpaci, má důkazy o metastázách při aspiraci jemnou jehlou.6 střední doba přežití je osm až 10 měsíců, ale může se lišit v závislosti na umístění a velikosti nádoru a přítomnosti lýzy kostí.

PREZENTACE

12-rok-starý kastrovaný samec černý Labradorský retrívr byla představena na University of Tennessee Veterinární Medical Center pro staging a léčba pravé čelistní ústní maligní melanom. Majitelé poznamenali, že pacient měl potíže s jídlem a že asi měsíc před prezentací viděli kapky krve kolem misky s jídlem. Tři týdny před prezentací, s odkazem veterinární lékař provedl debulking operace, odstraní tolik hrubých onemocnění, jak to bylo možné bez maxillectomy, a předložila biopsie vzorku, který potvrdil diagnózu orální maligní melanom.

Fyzikální vyšetření a staging nádoru

Na fyzikální vyšetření, více, měkké podkožní masy byly zaznamenány na psa v kufru, které byly sáním jako lipomy. Vzhůru ústní zkouška odhalila růžová, vybíral, multi-lobulated hmotnost na pravé tvrdé patro, sahající od prvního premoláru kaudálně do třetího premoláru. Hmota se mediálně rozšířila na asi 0,5 cm za středovou čáru. Všechny periferní lymfatické uzliny palpované normálně.

Pracovní testů se skládala z kompletní krevní obraz, sérové chemie profil, rozbor moči, tři-zobrazení hrudní rentgen, dvě-zobrazení radiografie břicha, břišní sonografie a cytologického vyšetření tenkou jehlou aspiráty z pravé a levé dolní čelisti a prescapular lymfatických uzlin.

všechny výsledky testů byly normální, bez zjevného důkazu metastáz. Počítačová tomografie (CT) od špičky nosní dírky kaudálně do oblasti druhého krčního obratlového těla byla provedena za účelem hodnocení rozsahu nádoru a hodnocení lymfatických uzlin v oblasti hlavy a kraniální krku.

CT vyšetření potvrdilo, že nádor rozšířil z prvního premoláru kaudálně do třetího premoláru a že to překročilo střední čáře na tvrdé patro. CT vyšetření také odhalilo lýzu pravého tvrdého patra a částí pravé maxily. Nádor se rozšířil přes tvrdé patro a do pravé nosní dutiny, což způsobilo téměř úplnou okluzi pravého nosního průchodu. Lymfatické uzliny se na CT vyšetření zdály normální ve velikosti a zvýšení kontrastu.

Léčba

operaci, poraďte se potvrdilo, že nádor byl příliš velký, aby se úplně vyříznut, a hypofractionated radiační terapie byla doporučena. Léčba sestávala ze čtyř týdenních 8 Gy frakcí do místa primárního nádoru a odvodnění lymfatických uzlin. Také jsme doporučili vakcínu proti psímu melanomu (Oncept—Merial) jednou za dva týdny pro čtyři léčby ke kontrole potenciálního metastazujícího onemocnění.

pacient dokončil radiační terapii a čtyři počáteční ošetření vakcínou proti melanomu bez závažných klinických účinků. Lokální nádor dobře reagoval na radiační terapii se snížením velikosti asi o 50%.

sledování

jeden měsíc po ukončení vakcíny proti melanomu (sedm týdnů po radiační terapii) byl pacient předložen k následnému sledování three-view hrudní radiografie. Majitelé hlásili, že se pacientovi doma daří dobře, ale zaznamenali zápach z úst.

fyzikální vyšetření odhalilo zvětšenou pravou mandibulární lymfatickou uzlinu a infikovanou nekrotickou tkáň spojenou s pravým tvrdým patrem, což bylo původní umístění nádoru. Hrudní rentgenové snímky ukázaly uzlík měkké tkáně v pravém středním plicním laloku a aspiráty pravé mandibulární lymfatické uzliny odhalily neoplastické buňky v souladu s maligním melanomem. Pacient byl pod sedativy a nekrotická tkáň byla débridována a vyčištěna. Amoxicilin trihydrát-clavulanate draslíku byl předepsán, a doporučili jsme pacientovi vrátit příští týden na chemoterapii, pokud infekce je pod kontrolou.

následující týden se infekce zdála být dobře kontrolovaná, proto jsme zahájili chemoterapii karboplatinou v dávce 250 mg/m2. Zatímco doporučená dávka karboplatiny je 275 až 300 mg/m2, onkologové na Univerzitě v Tennessee viděl vysoký počet případů vyvinout označené neutropenias a sepse když karboplatina je zahájeno na tuto dávku. Proto léčíme pacienty v dávce 250 až 275 mg / m2. Pacient dobře toleroval terapii karboplatinou a o tři týdny později dostal druhou léčbu.

když se pes vrátil k restagingu tři týdny po druhé terapii karboplatinou, hrudní rentgenové snímky odhalily několik uzlů měkkých tkání v plicních lalocích. Vzhledem k tomu, že se pacientovi doma dařilo dobře, majitel se v tomto okamžiku rozhodl ukončit terapii a sledovat kvalitu života pacienta.

pacient byl humánně utracen kvůli špatné kvalitě života o tři měsíce později, devět měsíců po diagnóze.

perspektiva klinické patologie

Jennifer Scruggs, DVM

definitivní diagnóza maligního melanomu na základě aspirace jemnou jehlou je často obtížná. I když vzorky jsou obvykle dobré celularita, cytomorphology obou benigních a maligních lézí může vykazovat označené variace a může být v rozsahu od kola na epiteloidní nebo vřeteno-tvarovaný.

Jennifer Scruggs, DVM

přítomnost cytoplazmatické barvivo (tj. jemné až hrubé, hnědé, černé, nebo zelené granule) může pomoci identifikovat buněk melanocytární původu; není však vždy možné rozlišit melanin od jiného pigmentu (zejména hemosiderinu) bez použití zvláštních skvrn. Pigmentace melanomů se může lišit jak uvnitř, tak mezi nádory. Některé léze jsou amelanotické; proto nedostatek melaninových granulí nevylučuje melanom z diferenciálního seznamu. Blízko kontrola jádra mohou poskytnout vhled do maligního potenciálu léze—zvýšená anisokaryosis, přední a pleomorfní jadérka, a hrubým chromatinem jsou nejvíce v souladu s malignitou (Obrázek 1).

1. Jemná jehla odsává z lymfatické uzliny u psa. Vzorek obsahuje jednotlivé a agregované kulaté až vřetenovité buňky. Buňky mají různé množství světle šedé, nepigmentované cytoplazmy a velkých kulatých jader. Poznámka jaderná kritéria malignity, včetně střední až výrazná anisokaryosis, hrubým chromatinem, a prominentní, mnohočetné a mnohotvaré jadérka. Jsou přítomny vzácné malé lymfocyty a plazmatické buňky.

diagnóza metastatického onemocnění v regionální lymfatické uzlině není obtížná, pokud jsou přítomny vysoké počty neoplastických buněk. Je však náročnější, když je přítomen nízký počet neoplastických buněk vzhledem k tomu, že vzácné melanocyty se obvykle nacházejí ve zdravých lymfatických uzlinách. Kromě toho může být obtížné odlišit melanocyty od makrofágů naložených pigmentem.

Speciální skvrny, které mohou být užitečné diagnosticky pro cytologické vyšetření melanocytárních nádorů patří Fontana-Masson, které mohou pomoci zvýraznit melaninu ve špatně melanotic lézí, a Pruská modř, která zdůrazňuje hemosiderin.9

ANATOMICKÉ PATOLOGIE POHLEDU

Julie Lankton, DVM, DACVP

Psí ústní maligní melanom nejčastěji se objeví na dásně a rty a méně často na tváři, jazyku nebo patře.10 stupeň pigmentace melaninu se liší a nádory se mohou pohybovat od silně pigmentovaných po amelanotické.

Julie Lankton, DVM, DACVP

kromě cytoplazmatické pigmentace, charakteristické histologické rysy patří junkční aktivita (shluky nádorových buněk na slizničních-submukózní uzlu) a hnízda nádorových buněk v střední – k horní epitelu.

špatně diferencované melanomy mohou patologům představovat diagnostickou výzvu a imunohistochemie může být doporučena k potvrzení buňky původu. Melan-A je nejvíce specifický imunohistochemický marker a je také vysoce citlivý. Neoplastické buňky jsou také typicky pozitivní na vimentin, S100 a neuronově specifickou enolázu. Ačkoli většina psích perorálních melanomů vykazuje agresivní biologické chování, podmnožina histologicky dobře diferencovaných nádorů má prodloužený klinický průběh (Obrázek 2).11

2. Histologický vzhled nádoru v tomto případě. Novotvar je složen z listů pleomorfní buňky s vezikulární jádra, prominentní jadérka, a variabilní množství cytoplazmy melaninu.

CHIRURGICKÉ POHLEDU

Rachel Seibert, DVM

léčba volby u psů s ústní maligní melanom bez vzdálených metastáz je široká chirurgická excize s okraj alespoň 2 cm. Míra recidivy se pohybuje od 15% do 22% u psů, kteří podstoupili úplnou excizi, zatímco u psů, kteří podstoupili neúplnou resekci, je míra recidivy až 65%.12,13 kompletní resekce většiny orálních melanomů, s výjimkou těch, které jsou omezeny na okraje rtů nebo jazyka, vyžaduje částečnou mandibulektomii nebo maxilektomii.

Rachel Seibert, DVM

Krvácení je hlavní peroperační komplikace, které se obvykle vyskytuje po přetnutí infraorbital, sphenopalatine, nebo hlavní palatine tepny během maxillectomy nebo nižší než alveolární tepny během mandibulectomy. Nadměrné a potenciálně život ohrožující krvácení může také nastat v důsledku narušení nosních turbinátů. Krvácení je obvykle řízeno tlakem, ligací cév nebo ve vážných případech dočasnou ligací krční tepny.14

Mandibulectomies a maxillectomies jsou uzavřeny sešitím sliznice na sliznici v jednoduché přerušení nebo nepřetržitý vzor s vstřebatelné monofilní šicí materiál. V případě potřeby mohou být vyvinuty klapky pro snížení napětí.

Nádory břišní na oběžné dráze může vyžadovat přerušení část jařmového oblouku a ventrální aspekt oběžné dráhy, z nichž ani jeden přidá výrazně na celkové nemocnosti.

Labiální sliznice může být přišita k preplaced otvory vyvrtané v tvrdé patro zabránit dehiscence, což je nejčastější pooperační komplikace.15 Dehiscence je nejčastější po kaudální nebo centrální maxillectomies vyžadující patrový klapky (s hlášen výskyt 7% na 33%)4,13,16 a méně časté po bilaterální rostrální mandibulectomies když slizniční uzávěr je přímo nad přerušená kost končí. Dehiscence může do značné míry zabránit tím, že zabraňuje nadměrné napětí při uzavření, i když to je také spojené s nekompletní excize, recidivy, obnažené kosti, nadměrné používání elektrokoagulace, a infekce. Dehiscence je často menší a může být sledována a umožněna léčit druhým záměrem.

Další pooperační komplikace patří hypersalivace, obtížnost prehending, infekce, čelistní drift, malocclusion, neúmyslné poranění zubní kořeny, podkožní emfyzém, otok obličeje, a oronasal píštěle.17 jazyk může po hemimandibulektomii viset z úst. Tomu může pomoci zabránit commissurorrhaphy (chirurgické uzavření rtů dále rostrálně).

3. Pes dva měsíce po bilaterální hemimandibulektomii pro orální nádor.

překvapivě většina psů bude jíst i po radikálních maxillektomiích a krmné zkumavky jsou zřídka vyžadovány. Ačkoli vzhled pacienta může být drasticky změněn, pooperační kosmetický vzhled je pro většinu klientů přijatelný, přičemž 85% majitelů je spokojeno s rozhodnutím léčit své psy v jedné studii (obrázek 3).18

RADIOLOGIE POHLEDU

Laura Hammond, DVM

stejně Jako u většiny onkologických pacientů, cílů diagnostické zobrazování u pacientů s perorální maligní melanom je identifikovat rozsah místní onemocnění, průvodce odběr vzorků tkáně, a obrazovka pro metastázy a souběžných onemocnění. Vyhodnocení primární orální hmoty může být provedeno buď rentgenovými snímky lebky nebo zobrazením průřezu (CT nebo magnetickou rezonancí). Zatímco rentgenové snímky mohou identifikovat některé kostní léze lebky, CT je citlivější metodou pro detekci obou kostní a měkké tkáně abnormality hlavy a krku.

Laura Hammond, DVM

CT vlastnosti maligního melanomu zahrnují variabilní lýzu sousední kosti, otok měkkých tkání a variabilní zvýšení kontrastu.7 Contrast-enhanced CT může být použit na průvodce odběr vzorků tkáně a plán chirurgických okrajů primární hmoty, protože umožňuje diferenciaci obvykle silně zvýšení nádorové tkáně od non-posílení oblastí (např. centrální nekróza nebo krvácení) nebo méně zvyšující sousední normální tkáň.

CT vlastnosti metastáz lymfatických uzlin zahrnují heterogenní zvýšení kontrastu a variabilní lymfadenomegalii. Mírná lymfadenomegalie může být obtížně detekovatelná při fyzickém vyšetření, ale může být snadno patrná na CT.

Vyšetření pro plicní metastázy může být provedeno buď pomocí tří-zobrazení hrudní rentgenový snímek nebo hrudní CT, i když CT je mnohem citlivější než hrudní rentgenový snímek pro detekci plicních metastáz a je vysoce doporučeno pro přesný staging,8 a to zejména u pacientů, kteří vyžadují nákladné léčby nebo rozsáhlé chirurgické terapie.

LÉKAŘSKÉ ONKOLOGII PERSPEKTIVY

Olya A. Smrkovski, DVM, DACVIM (onkologie)

Metastatického onemocnění je hlavní příčinou úmrtí ve většině psy s ústní maligní melanom, zejména ty s dobrou lokální kontrolu nádoru.19 Chemoterapeutika se vykazují aktivitu proti ústní maligní melanom patří cisplatina, karboplatina s piroxikam, dakarbazin, doxorubicin a melfalan, ale platinum léky mají největší aktivita.20-25 celková míra odpovědi na karboplatinu je 28% a hlášená míra odpovědi na kombinaci cisplatina-piroxikam je 18%.22,24

Olya a. Smrkovski, DVM, DACVIM (onkologie)

podávání adjuvantní chemoterapie nedokázalo významně zlepšit celkové přežití u psů s perorálním maligním melanomem.19-25 nadále však hraje roli při zvládání této malignity. Na University of Tennessee Veterinární Medical Center, chemoterapie se používá u pacientů, které se vyvíjejí progresivní onemocnění po čtyři počáteční ošetření psí melanom vakcíny nebo když vakcína je příliš vysoké náklady pro majitele. Metronomická (kontinuální perorální chemoterapie s nízkou dávkou zaměřená na inhibici angiogeneze nádoru) se stále více používá k léčbě solidních nádorů.26-28 v tomto případě nebyl použit, ale lze jej v budoucnu považovat za další zprávy o jeho účinnosti.

maligní melanom je vysoce imunogenní nádor. Z dosud zkoumaných více imunoterapeutických přístupů ukázala Oncept, xenogenní DNA vakcína obsahující lidskou tyrosinázu (HuTyr)nejslibnější. V jedné studii vedlo podání této vakcíny 58 psům s perorálním maligním melanomem ve stadiu II a III k významnému zlepšení doby přežití ve srovnání s historickými kontrolami.29

vakcína byla licencována USDA v roce 2009 a je podávána s přístrojem bez jehly každý druhý týden pro celkem čtyři ošetření.Doporučuje se 30 následných posilovačů v šestiměsíčních intervalech za předpokladu, že neexistují žádné důkazy o progresi nádoru.30 přípravek Oncept nebyl spojen s žádnými systémovými nežádoucími účinky; lokální nežádoucí účinky, jako je tvorba modřin a hematomů v místě vpichu, jsou vzácné.29 Oncept je v současné době licencován veterinárním specialistům nastoupeným v onkologii nebo interním lékařství.

perspektiva radiační onkologie

Nathan D. Lee, DVM, DACVR (radiační onkologie)

orální maligní melanomy, které jsou neúplně vyříznuty nebo jsou příliš velké pro chirurgickou resekci, mohou těžit z radiační terapie. Typicky, orální maligní melanomy jsou léčeni hypofractionated protokoly nebo paliativní radiační terapie kvůli špatné celkovou dobu přežití spojené s orální melanomy a hlásil, nízká alfa-beta poměr melanomů.31-35 pacientů, kteří mají příznivé prognostické faktory (viz níže) a hlášenou delší střední dobu přežití, může více těžit z frakcionovaného radiačního protokolu, což by snížilo pravděpodobnost pozdních vedlejších účinků.

Nathan D. Lee, DVM, DACVR (radiační onkologie)

rychlost odezvy orální melanomy na radiační terapii, je dobré; jedna zpráva ukázala, více než 80% odpověď sazby s 51% pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi na terapii.31 stejný obor, což je největší studie k dnešnímu dni při pohledu na psy zacházet s zevní radiační terapie pro orální melanomy, také ukázal, že není žádný rozdíl v reakci sazby nebo celková doba přežití se mezi různými záření protokoly, hlavně proto, že většina pacientů umírá metastatického onemocnění.31

u pacientů podstupujících ozařovací léčbu perorálních melanomů byly prokázány tři faktory ovlivňující střední dobu přežití:

1. Umístění nádoru (kaudálně umístěné nádory mají horší prognózu)

2. Lýza kostí při zobrazování (osoby s lýzou kostí mají horší prognózu)

3. Objem nádoru (psi s makroskopickým onemocněním mají horší prognózu).31

pacienti, kteří nemají žádný z těchto faktorů, mají medián doby přežití 21 měsíců. Pacienti s jedním z faktorů mají střední dobu přežití 11 měsíců.31 přítomnost dvou faktorů snižuje střední dobu přežití na pět měsíců, zatímco střední doba přežití je pouze tři měsíce u pacientů se všemi třemi faktory.31

vedlejší účinky Hypofrakcionované radiační terapie jsou minimální. Většina pacientů může zaznamenat mírnou mukozitidu kolem oblasti nádoru v závislosti na umístění a velikosti nádoru. Částečná až úplná alopecie se může vyvinout v radiačních polích, zejména u některých plemen (např. Srst doroste zpět, ale může trvat až šest měsíců a obvykle dorůstá v jiné barvě. Pozdní vedlejší účinky hypofrakcionované radiační terapie (vyskytující se šest měsíců až několik let po léčbě) zahrnují osteonekrózu, svalovou fibrózu a sekundární tvorbu nádoru. To je extrémně vzácné vidět pozdní účinky u pacientů s perorální maligní melanom kvůli vysokým metastatickým frekvence tohoto onemocnění, ale pokud měl pacient příznivé prognostické faktory, pozdní nežádoucí účinky mohou být více znepokojení.

na univerzitě v Tennessee obvykle léčíme orální maligní melanomy s 8 Gy frakcemi rozmístěnými jeden týden od sebe. Běžně nepoužíváme chemoterapie na bázi platiny jako radiační senzibilizátory u těchto pacientů, protože nebyl hlášen žádný významný rozdíl v celkové době přežití.32,33 děláme běžně doporučují melanomu vakcína být zahájena okamžitě po stanovení diagnózy, a anecdotally, neviděl žádné závažné nežádoucí účinky spojené s kombinací melanomu vakcíny a hypofractionated radiační terapie.

1. Smith SH, Goldschmidt MH, McManus PM. Srovnávací přehled melanocytárních novotvarů. Vet Pathol 2002; 39 (6): 651-678.

2. Goldschmidt MH. Benígní a maligní melanocytární novotvary domácích zvířat. Am J Dermatopathol 1985; 7 (suppl): 203-212.

3. Todoroff RJ, Brodey RS. Orální a faryngální neoplazie u psa: retrospektivní průzkum 361 případů. J Am Vet Med Assoc 1979; 175 (6): 567-571.

4. Wallace J, Matthiesen DT, Patnaik AK. Hemimaxilektomie pro léčbu nádorů ústní dutiny u 69 psů. Vet Surg 1992; 21 (5): 337-341.

5. Lipták JM, Withrow SJ. Rakovina gastrointestinálního traktu. V: Withrow SJ, Vail DM, eds. Klinická onkologie malých zvířat. 4.vydání. St. Louis, Mo: Saunders-Elsevier, 2007; 455-475.

6. Williams LE, Packer RA. Asociace mezi velikostí lymfatických uzlin a metastázami u psů s perorálním maligním melanomem: 100 případů (1987-2001). J Am Vet Med Doc 2003; 222 (9): 1234-1236.

7. Forrest LJ, Schwarz T. ústní dutina, čelist, maxilla a zubní aparát. In: Schwarz T, Saunders J, eds. Veterinární počítačová tomografie. 1.vydání. Ames, Iowa: Wiley-Blackwell, 2011; 111-124.

8. Nemanic S, Londýn CA, Wisner ER. Porovnání hrudních rentgenových snímků a jednorázového spirálového CT pro detekci plicních uzlin u psů s metastatickou neoplazií. J Vet Intern Med 2006; 20 (3): 508-515.

9. Raskin RE. Kůže a podkožní tkáně. In: Raskin RE, Meyer DJ, eds. Cytologie psů a koček: Barevný atlas a průvodce interpretací. 2.vydání. St. Louis, Mo: Mosby Elsevier, 2010; 1-64.

10. Bergman PJ, Kent MS, Farese JP. Melanom. V: Withrow SJ, Vail DM, Page RL, eds. Klinická onkologie malých zvířat. 5.vydání. St. Louis, Mo: Mosby Elsevier, 2013; 321-334.

11. Esplin GŘ. Přežití psů po chirurgické excizi histologicky dobře diferencovaných melanocytárních novotvarů sliznic rtů a ústní dutiny. Vet Pathol 2008; 45 (6): 889-896.

12. Schwarz PD, Withrow SJ, Curtis CR, et al. Mandibulární resekce jako léčba rakoviny ústní dutiny u 81 psů. J Am Anim Hosp Assoc 1991; 27: 601-610.

13. Schwarz PD, Withrow SJ, Curtis CR, et al. Částečná maxilární resekce jako léčba rakoviny ústní dutiny u 61 psů. J Am Anim Hosp Assoc 1991; 27: 617-624.

14. Hedlund CS, Tangner CH, Elkins AD, et al. Dočasná bilaterální okluze krční tepny během chirurgického průzkumu nosní dutiny psa. Vet Surg 1983; 12:83.

15. Berg J. Mandibulektomie a maxilektomie. In: Veterinární chirurgie: malé zvíře. Svazek. 2. St. Louis, Mo: Saunders, 2012.

16. Harvey CE. Orální chirurgie. Radikální resekce maxilárních a mandibulárních lézí. Vet Clin North Am Small Animal 1986; 16 (5):983-993.

17. Matthiesen DT, Manfra Marretta s. výsledky a komplikace spojené s částečnou mandibulektomií a maxilektomickými technikami. Probl Vet Med 1990; 2 (1): 248-275.

18. Fox LE, Geoghegan SL, Davis LH, et al. Spokojenost majitele s částečnou mandibulektomií nebo maxilektomií pro léčbu nádorů ústní dutiny u 27 psů. J Am Anim Hosp Assoc 1997; 33 (1): 25-31.

19. Thamm DH, Vail DM. Rakoviny gastrointestinálního traktu. V: Withrow SJ, Vail DM, eds. Withrow & Macewenova Klinická onkologie malých zvířat. 4.vydání. St. Louis, Mo: Saunders Elsevier, 2007;455-465.

20. Brockley LK, Cooper MA, Bennett PF. Maligní melanom u 63 psů (2001-2011): účinek chemoterapie karboplatinou na přežití. N Z Vet J 2013; 61 (1): 25-31.

21. Dank G, Rassnick KM, Sokolovský Y, et al. Použití adjuvantní karboplatiny k léčbě psů s perorálním maligním melanomem po chirurgické excizi. Vet Comp Oncol 2012.

22. Boria PA, Murry DJ, Bennett PF, et al. Hodnocení cisplatiny v kombinaci s piroxikamem pro léčbu perorálního maligního melanomu a perorálního spinocelulárního karcinomu u psů. J Am Vet Med Doc 2004; 224 (3): 388-394.

23. Strana RL, Thrall DE, Dewhirst MW, et al. Fáze I studie samotného melfalanu a melfalanu plus hypertermie celého těla u psů s maligním melanomem. Int J Hypertermie 1991; 7 (4): 559-566.

24. Rassnick KM, Ruslander DM, Cotter SM, et al. Použití karboplatiny pro léčbu psů s maligním melanomem: 27 případů (1989-2000). J Am Vet Med Doc 2001; 218 (9): 1444-1448.

25. Ogilvie GK, Reynolds HA, Richardson RC, et al. Fáze II hodnocení doxorubicinu pro léčbu různých psích novotvarů. J Am Vet Med Doc 1989; 195 (11): 1580-1583.

26. Leach TN, Childress MO, Greene SN, et al. Prospektivní studie metronomické chemoterapie chlorambucilem u psů s přirozeně se vyskytujícím karcinomem. Vet Comp Oncol 2012; 10 (2): 102-112.

27. Burton JH, Mitchell L, Thamm DH, et al. Nízké dávky cyklofosfamidu selektivně snižují regulační T buňky a inhibují angiogenezi u psů se sarkomem měkkých tkání. J Vet Intern Med 2011; 25 (4): 920-926.

28. Marchetti V, Giorgi M, Fioravanti A, et al. První linie metronomické chemoterapie v metastatickém modelu spontánních psích nádorů: pilotní studie. Investovat Nové Léky 2012; 30 (4): 1725-1730.

29. Grosenbaugh DA, Leard AT, Bergman PJ, et al. Bezpečnost a účinnost xenogenní DNA vakcíny kódující lidskou tyrosinázu jako doplňková léčba perorálního maligního melanomu u psů po chirurgické excizi primárního nádoru. Am J Vet Res 2011; 72 (12): 1631-1638.

30. USDA licencuje DNA vakcínu pro léčbu melanomu u psů. J Am Vet Med Assoc 2010;236(5):495.

31. Proulx DR, Ruslander DM, Dodge RK, et al. Retrospektivní analýza 140 psů s perorálním melanomem léčených vnějším paprskovým zářením. Vet Radiol Ultrazvuk 2003: 44 (3): 352-359.

32. Murphy S, Hayes AM, Blackwood L, et al. Orální maligní melanom-účinek hrubé frakcionační radioterapie samotné nebo s adjuvantní terapií karboplatinou. Vet Comp Oncol 2005:3 (4): 222-229.

33. Freeman KP, Hahn KA, Harris FD, et al. Léčba psů s perorálním melanomem hypofrakcionovanou radiační terapií a chemoterapií na bázi platiny (1987-1997). J Vet Intern Med 2003; 17 (1): 96-101.

34. Overgaard J, Overgaard M, Hansen PV, et al. Některé faktory důležité při radiační léčbě maligního melanomu. Radiother Oncol 1986; 5 (3): 183-192.

35. Overgaard J. Úloha radioterapie u recidivujícího a metastazujícího maligního melanomu: klinická radiobiologická studie. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1986; 12 (6): 867-872.