prezentare generală

melanomul malign Oral este cea mai frecventă tumoare a cavității bucale la câini.1-4 rase predispuse includ terrierii scoțieni, Retrieverii de aur, pudelii și teckelii.2-4 rata metastatică este ridicată, mai mult de 80% dintre pacienți dezvoltând metastaze.5 site-uri metastatice comune includ drenarea ganglionilor limfatici și a plămânilor.5 aproximativ 40% din ganglionii limfatici care sunt normali la palpare au dovezi de metastaze la aspirația cu ac fin.6 Timpul mediu de supraviețuire este de opt până la 10 luni, dar poate varia în funcție de localizarea și dimensiunea tumorii și de prezența lizei osoase.

prezentarea cazului

un labrador negru castrat de 12 ani a fost prezentat la Centrul Medical Veterinar al Universității din Tennessee pentru stadializarea și tratamentul unui melanom malign Oral maxilar drept. Proprietarii au remarcat că pacientul avea dificultăți în a mânca și că au văzut picături de sânge în jurul bolului alimentar cu aproximativ o lună înainte de prezentare. Cu trei săptămâni înainte de prezentare, medicul veterinar de referință a efectuat o intervenție chirurgicală de debulking, eliminând cât mai mult din boala brută posibil fără o maxilectomie și a prezentat o probă de biopsie, care a confirmat un diagnostic de melanom malign Oral.

examenul fizic și stadializarea tumorii

la examenul fizic, pe trunchiul câinelui s-au observat mase subcutanate multiple, moi, care au fost aspirate sub formă de lipoame. Un examen oral treaz a relevat o masă roz, ridicată, multi-lobulată pe palatul dur drept, care se extinde de la primul premolar caudal la al treilea premolar. Masa s-a extins medial la aproximativ 0,5 cm dincolo de linia mediană. Toate ganglionii limfatici periferici palpat în mod normal.

testele de stadializare au constat într-un număr complet de celule sanguine, un profil chimic seric, o analiză a urinei, radiografie toracică cu trei vizualizări, radiografie abdominală cu două vizualizări, ecografie abdominală și examinarea citologică a aspiraților cu ac fin ai ganglionilor limfatici mandibulari și prescapulari dreapta și stânga.

toate rezultatele testelor au fost normale, fără dovezi evidente de metastaze. O scanare tomografică computerizată (CT) de la vârful nares caudal la zona celui de-al doilea corp vertebral cervical a fost efectuată pentru a evalua amploarea tumorii și pentru a evalua ganglionii limfatici din cap și gâtul cranian.

scanarea CT a confirmat că tumora s-a extins de la primul premolar caudal la al treilea premolar și că a traversat linia mediană pe palatul dur. Scanarea CT a relevat, de asemenea, Liza palatului dur drept și a porțiunilor maxilarului drept. Tumoarea s-a extins prin palatul dur și în cavitatea nazală dreaptă, provocând ocluzia aproape completă a pasajului nazal drept. Ganglionii limfatici au apărut ca mărime normală și îmbunătățirea contrastului la scanarea CT.

tratament

un consult chirurgical a confirmat că tumoarea era prea mare pentru a fi complet excizată și a fost recomandată radioterapia hipofracționată. Tratamentul a constat din patru fracțiuni săptămânale de 8 Gy la locul tumorii primare și drenarea ganglionilor limfatici. De asemenea, am recomandat un vaccin împotriva melanomului canin (Oncept—Merial) o dată la două săptămâni pentru patru tratamente pentru a controla potențialele boli metastatice.

pacientul a terminat radioterapia și cele patru tratamente inițiale cu vaccinul împotriva melanomului fără efecte clinice grave. Tumora locală a răspuns bine la radioterapie, cu o reducere a dimensiunii de aproximativ 50%.

Follow-up

la o lună după terminarea vaccinului melanom (șapte săptămâni după radioterapie), pacientul a prezentat pentru follow-up Trei vedere radiografie toracică. Proprietarii au raportat că pacientul se descurcă bine acasă, dar a remarcat halitoza.

un examen fizic a relevat un ganglion limfatic mandibular drept mărit și țesut necrotic infectat asociat cu palatul dur drept, care a fost locația inițială a tumorii. Radiografiile toracice au arătat un nodul de țesut moale în lobul pulmonar mijlociu drept, iar aspiratele ganglionului limfatic mandibular Drept au evidențiat celule neoplazice compatibile cu melanomul malign. Pacientul a fost sedat, iar țesutul necrotic a fost îndepărtat și curățat. Amoxicilina trihidrat-clavulanat de potasiu a fost prescris, și am recomandat pacientului reveni săptămâna viitoare pentru chimioterapie în cazul în care infecția a fost sub control.

în săptămâna următoare, infecția părea să fie bine controlată, așa că am inițiat chimioterapia cu carboplatină la o doză de 250 mg / m2. În timp ce doza recomandată de carboplatină este de 275 până la 300 mg/m2, oncologii de la Universitatea din Tennessee au văzut un număr mare de cazuri dezvoltând neutropenii marcate și sepsis atunci când carboplatina este inițiată la această doză. Prin urmare, tratăm pacienții la o doză de 250 până la 275 mg/m2. Pacientul a tolerat bine terapia cu carboplatină și a primit un al doilea tratament trei săptămâni mai târziu.

când câinele s-a întors pentru a se reface la trei săptămâni după a doua terapie cu carboplatină, radiografiile toracice au evidențiat mai mulți noduli de țesut moale în lobii pulmonari. Deoarece pacientul a continuat să se descurce bine acasă, proprietarul a optat pentru oprirea terapiei în acel moment și monitorizarea calității vieții pacientului.

pacientul a fost eutanasiat uman din cauza calității slabe a vieții trei luni mai târziu, la nouă luni de la diagnostic.

perspectiva patologiei clinice

Jennifer Scruggs, DVM

diagnosticul definitiv al melanomului malign bazat pe aspirația acului fin este adesea dificil. Deși probele sunt de obicei de celularitate bună, citomorfologia atât a leziunilor benigne, cât și a celor maligne poate prezenta variații marcate și poate varia de la rotund la epitelioid sau în formă de fus.

Jennifer Scruggs, DVM

prezența pigmentului citoplasmatic (adică granule fine până la grosiere, maro, negru sau verde) poate ajuta la identificarea celulelor ca origine melanocitară; cu toate acestea, nu este întotdeauna posibil să se distingă melanina de alt pigment (în special hemosiderina) fără a beneficia de pete speciale. Pigmentarea melanoamelor poate varia atât în interiorul, cât și în rândul tumorilor. Unele leziuni sunt amelanotice; prin urmare, lipsa granulelor de melanină nu exclude melanomul dintr-o listă diferențială. Inspectarea atentă a nucleelor poate oferi o perspectivă asupra potențialului malign al leziunii—anizocarioza crescută, nucleolii proeminenți și pleomorfi și cromatina grosieră sunt cele mai consistente cu malignitatea (Figura 1).

1. Un aspirat cu ac fin dintr-un ganglion limfatic la un câine. Eșantionul conține celule individuale și agregate rotunde până la fus. Celulele au cantități variate de citoplasmă gri-palidă, nepigmentată și nuclee mari, rotunde. Rețineți criteriile nucleare ale malignității, inclusiv anisokarioză moderată până la marcată, cromatină grosieră și nucleoli proeminenți, multipli și pleomorfi. Sunt prezente limfocite mici Rare și o celulă plasmatică.

diagnosticul bolii metastatice într-un ganglion limfatic regional nu este dificil dacă sunt prezente un număr mare de celule neoplazice. Cu toate acestea, devine mai dificilă atunci când sunt prezente un număr scăzut de celule neoplazice, având în vedere că melanocitele rare pot fi găsite în mod normal în ganglionii limfatici sănătoși. În plus, melanocitele pot fi dificil de distins de macrofagele încărcate cu pigmenți.

petele speciale care pot fi utile diagnostic pentru examinarea citologică a tumorilor melanocitare includ Fontana-Masson, care poate ajuta la evidențierea granulelor de melanină în leziunile slab melanotice și albastru prusac, care evidențiază hemosiderina.9

perspectiva anatomică a patologiei

Julia Lankton, DVM, DACVP

melanomul malign Oral Canin apare cel mai frecvent pe gingie sau buze și mai rar pe obraz, limbă sau palat.10 gradul de pigmentare a melaninei variază, iar tumorile pot varia de la puternic pigmentate la amelanotice.

Julia Lankton, DVM, DACVP

în plus față de pigmentarea citoplasmatică, caracteristicile histologice caracteristice includ activitatea joncțională (grupuri de celule neoplazice la joncțiunea mucoasă-submucoasă) și cuiburile de celule neoplazice din epiteliul Mijlociu până la Superior.

melanoamele slab diferențiate pot prezenta o provocare diagnostică pentru patologi, iar imunohistochimia poate fi recomandată pentru a confirma celula de origine. Melan-a este cel mai specific marker imunohistochimic și este, de asemenea, foarte sensibil. Celulele neoplazice sunt, de asemenea, de obicei pozitive pentru vimentin, S100 și enolaza specifică neuronilor. Deși majoritatea melanoamelor orale canine prezintă un comportament biologic agresiv, un subset de tumori histologic bine diferențiate au un curs clinic prelungit (Figura 2).11

2. Aspectul histologic al tumorii în acest caz. Neoplasmul este compus din foi de celule pleomorfe cu un nucleu vezicular, un nucleol proeminent și o cantitate variabilă de melanină citoplasmatică.

perspectivă chirurgicală

Rachel Seibert, DVM

tratamentul de alegere la câinii cu melanom malign oral fără metastaze la distanță este excizia chirurgicală largă cu margini de cel puțin 2 cm. Ratele de recurență variază de la 15% la 22% la câinii care au suferit excizie completă, în timp ce cei care au suferit rezecție incompletă au o rată de recurență de până la 65%.12,13 rezecția completă a majorității melanoamelor orale, cu excepția celor limitate la marginile buzelor sau limbii, necesită mandibulectomie parțială sau maxilectomie.

Rachel Seibert, DVM

hemoragia este principala complicație intraoperatorie, care apare de obicei după transecția arterei infraorbitale, sfenopalatinei sau a arterei palatine majore în timpul maxilectomiei sau a arterei alveolare inferioare în timpul mandibulectomiei. Sângerări excesive și care pot pune viața în pericol pot apărea, de asemenea, din cauza întreruperii turbinelor nazale. Hemoragia este de obicei controlată prin presiune, ligarea vaselor sau, în cazuri severe, ligarea temporară a arterei carotide.14

Mandibulectomiile și maxilectomiile sunt închise prin suturarea mucoasei la mucoasă într-un model simplu întrerupt sau continuu cu material de sutură monofilament absorbabil. Dacă este necesar, pot fi dezvoltate clapete pentru a reduce tensiunea.

tumorile ventrale pe orbită pot necesita transecția unei porțiuni a arcului zigomatic și a aspectului ventral al orbitei, niciuna dintre acestea nu adaugă substanțial morbidității globale.

mucoasa labială poate fi suturată la găuri preplătite forate în palatul dur pentru a ajuta la prevenirea dehiscenței, care este cea mai frecventă complicație postoperatorie.15 dehiscența este cea mai frecventă după maxilectomii caudale sau centrale care necesită clape palatale (cu o incidență raportată de 7% până la 33%)4,13,16 și mai puțin frecventă după mandibulectomii rostrale bilaterale atunci când închiderea mucoasei este direct peste capetele osoase secționate. Dehiscența poate fi în mare măsură evitată prin prevenirea tensiunii excesive în timpul închiderii, deși este asociată și cu excizia incompletă, recurența tumorii, osul expus, utilizarea excesivă a electrocoagulării și infecția. Adesea, dehiscența este minoră și poate fi monitorizată și lăsată să se vindece prin a doua intenție.

alte complicații postoperatorii includ hipersalivație, dificultate de prehending, infecție, derivație mandibulară, malocluzie, traume accidentale la rădăcinile dinților, emfizem subcutanat, umflarea feței și fistula oronazală.17 limba poate atârna din gură după hemimandibulectomie. O comisurorafie (închiderea chirurgicală a buzelor în continuare rostral) poate ajuta la prevenirea acestui lucru.

3. Un câine la două luni după hemimandibulectomia bilaterală pentru o tumoare orală. în mod surprinzător ,majoritatea câinilor vor mânca chiar și după maxilectomii radicale, iar tuburile de hrănire sunt rareori necesare. Deși aspectul pacientului poate fi modificat drastic, aspectul cosmetic postoperator este acceptabil pentru majoritatea clienților, 85% dintre proprietari fiind mulțumiți de decizia lor de a-și trata câinii într-un studiu (Figura 3).18

perspectiva radiologică

Laura Hammond, DVM

ca și în cazul majorității pacienților oncologici, obiectivele imagisticii diagnostice la pacienții cu melanom malign oral sunt de a identifica amploarea bolii locale, de a ghida eșantionarea țesuturilor și de a examina metastazele și bolile concomitente. Evaluarea masei orale primare poate fi efectuată fie cu radiografii craniene, fie cu imagistică în secțiune transversală (CT sau imagistică prin rezonanță magnetică). În timp ce radiografiile pot identifica unele leziuni osoase ale craniului, CT este o modalitate mai sensibilă pentru detectarea anomaliilor osoase și ale țesuturilor moi ale capului și gâtului.

Laura Hammond, DVM

caracteristicile CT ale melanomului malign includ Liza variabilă a osului adiacent, umflarea țesuturilor moi și îmbunătățirea contrastului variabil.7 CT îmbunătățit cu Contrast poate fi utilizat pentru a ghida prelevarea de probe de țesut și pentru a planifica marginile chirurgicale ale masei primare, deoarece permite diferențierea țesutului tumoral tipic puternic îmbunătățit de zonele care nu îmbunătățesc (de ex. necroza centrală sau hemoragie) sau mai puțin creșterea țesutului normal adiacent. caracteristicile CT ale metastazelor ganglionilor limfatici includ îmbunătățirea contrastului eterogen și limfadenomegalia variabilă. Limfadenomegalia ușoară poate fi dificil de detectat la examenul fizic, dar poate fi ușor evidentă la CT.

screeningul pentru metastaze pulmonare poate fi realizat prin utilizarea fie a radiografiilor toracice cu trei vizualizări, fie a CT toracic,deși CT este mult mai sensibil decât radiografiile toracice pentru detectarea metastazelor pulmonare și este foarte recomandat pentru stadializarea precisă, 8 în special la pacienții care necesită tratamente costisitoare sau terapie chirurgicală extinsă.

perspectiva oncologică medicală

Olya A. Smrkovski, DVM, DACVIM (oncologie)

boala metastatică este principala cauză de deces la majoritatea câinilor cu melanom malign oral, în special la cei cu un bun control local al tumorii.19 Chimioterapeuticele cu activitate raportată împotriva melanomului malign oral includ carboplatina, cisplatina cu piroxicam, dacarbazina, doxorubicina și melfalanul, dar medicamentele cu platină au cea mai mare activitate.20-25 rata globală de răspuns la carboplatină este de 28%, iar rata de răspuns raportată la o combinație cisplatină-piroxicam este de 18%.22,24

Olya A. Smrkovski, DVM, DACVIM (oncologie)

administrarea chimioterapiei adjuvante nu a reușit să îmbunătățească semnificativ supraviețuirea globală la câinii cu melanom malign oral.19-25 cu toate acestea, continuă să joace un rol în gestionarea acestei malignități. La Centrul Medical Veterinar al Universității din Tennessee, chimioterapia este utilizată la pacienții care dezvoltă boli progresive după cele patru tratamente inițiale ale vaccinului melanomului canin sau atunci când vaccinul este prohibitiv pentru proprietari. Metronomic (chimioterapie orală continuă, cu doze mici, care vizează inhibarea angiogenezei tumorale) este din ce în ce mai utilizată pentru a trata tumorile solide.26-28 nu a fost utilizat în acest caz, dar poate fi luat în considerare în viitor, deoarece apar mai multe rapoarte despre eficacitatea sa.

melanomul malign este o tumoare foarte imunogenă. Dintre abordările imunoterapeutice multiple investigate până în prezent, Oncept, un vaccin ADN xenogen care conține tirozinază umană (HuTyr) a arătat cea mai promițătoare. Într-un studiu, administrarea acestui vaccin la 58 de câini cu melanom malign oral în stadiul II și III a dus la o îmbunătățire semnificativă a timpului de supraviețuire în comparație cu controalele istorice.29

vaccinul a fost autorizat de USDA în 2009 și este administrat cu un dispozitiv fără ac la fiecare două săptămâni pentru un total de patru tratamente.Sunt recomandate 30 de boostere ulterioare la intervale de șase luni, cu condiția să nu existe dovezi de progresie a tumorii.30 Oncept nu a fost asociat cu reacții adverse sistemice; reacțiile adverse locale, cum ar fi formarea de vânătăi și hematoame la locul injectării, sunt rare.29 Oncept este în prezent licențiat specialiștilor veterinari îmbarcați fie în oncologie, fie în medicină internă.

radiatii oncologie perspectiva

Nathan D. Lee, DVM, DACVR (Radiation oncology)

melanoamele maligne orale care sunt incomplet excizate sau sunt prea mari pentru rezecția chirurgicală pot beneficia de radioterapie. De obicei, melanoamele maligne orale sunt tratate cu protocoale hipofractionate sau radioterapie paliativă din cauza timpului general de supraviețuire scăzut asociat cu melanoamele orale și a raportului alfa-beta scăzut al melanoamelor.31-35 de pacienți care au factori prognostici favorabili (vezi mai jos) și un timp median de supraviețuire mai lung raportat pot beneficia mai mult de un protocol de radiații fracționate, ceea ce ar reduce șansele de reacții adverse tardive.

Nathan D. Lee, DVM, DACVR (Radiation oncology)

rata de răspuns a melanoamelor orale la radioterapie este bună; un raport a arătat o rată de răspuns de peste 80% cu 51% dintre pacienți care au obținut un răspuns complet la terapie.31 același studiu, care este cel mai mare studiu de până acum privind câinii tratați cu radioterapie cu fascicul extern pentru melanoame orale, a arătat, de asemenea, că nu a existat nicio diferență în ratele de răspuns sau timpii de supraviețuire globală între diferite protocoale de radiații, în principal deoarece majoritatea pacienților mor de boală metastatică.31

s-a demonstrat că trei factori influențează timpul mediu de supraviețuire la pacienții supuși tratamentelor cu radiații pentru melanoame orale:

1. Localizarea tumorii (tumorile localizate caudal au un prognostic mai slab)

2. Liza osoasă pe imagistică (cei cu liză osoasă au un prognostic mai prost)

3. Volumul tumorii (câinii cu boală macroscopică au un prognostic mai slab).31

pacienții care nu prezintă niciunul dintre acești factori au un timp mediu de supraviețuire de 21 de luni. Pacienții cu unul dintre factori au un timp mediu de supraviețuire de 11 luni.31 prezența a doi factori scade timpul mediu de supraviețuire la cinci luni, în timp ce timpul mediu de supraviețuire este de numai trei luni la pacienții cu toți cei trei factori.31

efectele secundare ale radioterapiei Hipofractionate sunt minime. Majoritatea pacienților pot prezenta mucozită ușoară în jurul zonei tumorale, în funcție de localizarea și dimensiunea tumorii. Alopecia parțială până la completă se poate dezvolta în câmpurile de radiații, în special la unele rase (de exemplu, pudeli, Shih Tzus). Blana va crește din nou, dar poate dura până la șase luni și de obicei crește într-o culoare diferită. Efectele secundare tardive la radioterapia hipofracționată (care apar la șase luni până la câțiva ani după tratament) includ osteonecroza, fibroza musculară și formarea secundară a tumorii. Este extrem de rar să se vadă efecte tardive la pacienții cu melanom malign oral din cauza ratei metastatice ridicate a acestei boli, dar dacă un pacient a avut factori prognostici favorabili, reacțiile adverse tardive pot fi mai îngrijorătoare.

la Universitatea din Tennessee tratăm de obicei melanoame maligne orale cu 8 fracții Gy distanțate la o săptămână distanță. Nu folosim în mod obișnuit chimioterapiile pe bază de platină ca sensibilizatori la radiații la acești pacienți, deoarece nu a existat nicio diferență semnificativă în timpul global de supraviețuire raportat.32,33 recomandăm în mod obișnuit ca vaccinul împotriva melanomului să fie inițiat imediat după diagnostic și, anecdotic, nu am văzut efecte secundare grave asociate cu o combinație a vaccinului împotriva melanomului și a radioterapiei hipofracționate.

1. Smith SH, Goldschmidt MH, McManus PM. O analiză comparativă a neoplasmelor melanocitare. Vet Pathol 2002; 39(6):651-678.

2. Goldschmidt MH. Neoplasme melanocitare benigne și maligne ale animalelor domestice. Am J Dermatopatol 1985; 7 (supliment): 203-212.

3. Todoroff RJ, Brodey RS. Neoplazia orală și faringiană la câine: un studiu retrospectiv de 361 de cazuri. J Am Vet Med Assoc 1979; 175 (6):567-571.

4. Wallace J, Matthiesen DT, Patnaik AK. Hemimaxilectomia pentru tratamentul tumorilor orale la 69 de câini. Vet Surg 1992; 21(5):337-341.

5. Liptak JM, Withrow SJ. Cancerul tractului gastro-intestinal. În: Withrow SJ, Vail DM, eds. Oncologie Clinică pentru animale mici. A 4-a ed. Louis, Mo: Saunders-Elsevier, 2007;455-475.

6. Williams LE, Packer RA. Asocierea dintre dimensiunea ganglionilor limfatici și metastaze la câinii cu melanom malign oral: 100 de cazuri (1987-2001). J Am Vet Med Assoc 2003; 222(9):1234-1236.

7. Forrest LJ, Schwarz T. cavitatea orală, mandibula, maxilarul și aparatul dentar. În: Schwarz T, Saunders J, eds. Tomografie computerizată veterinară. 1 ed. Ames, Iowa: Wiley-Blackwell, 2011; 111-124.

8. Nemanic S, Londra CA, Wisner ER. Compararea radiografiilor toracice și a CT elicoidală cu o singură respirație pentru detectarea nodulilor pulmonari la câinii cu neoplazie metastatică. J Vet Intern Med 2006; 20 (3): 508-515.

9. Raskin RE. Piele și țesuturi subcutanate. În: Raskin RE, Meyer DJ, eds. Citologie canină și felină: un atlas de culoare și un ghid de interpretare. A 2-a ed. St. Louis, Mo: Mosby Elsevier, 2010; 1-64.

10. Bergman PJ, Kent MS, Farese JP. Melanom. În: Withrow SJ, Vail DM, pagina RL, eds. Oncologie Clinică pentru animale mici. Ediția a 5-a. Louis, Mo: Mosby Elsevier, 2013;321-334.

11. Esplin DG. Supraviețuirea câinilor după excizia chirurgicală a neoplasmelor melanocitare bine diferențiate histologic ale membranelor mucoase ale buzelor și ale cavității bucale. Vet Pathol 2008; 45(6):889-896.

12. Schwarz PD, Withrow SJ, Curtis CR și colab. Rezecția mandibulară ca tratament al cancerului oral la 81 de câini. J Am Anim Hosp Assoc 1991; 27: 601-610.

13. Schwarz PD, Withrow SJ, Curtis CR și colab. Rezecția maxilară parțială ca tratament pentru cancerul oral la 61 de câini. J Am Anim Hosp Assoc 1991; 27: 617-624.

14. Hedlund CS, Tangner CH, Elkins AD și colab. Ocluzia temporară a arterei carotide bilaterale în timpul explorării chirurgicale a cavității nazale a câinelui. Vet Surg 1983; 12: 83.

15. Berg J. Mandibulectomie și maxilectomie. În: chirurgie veterinară: animal mic. Vol. 2. Louis, Mo: Saunders, 2012.

16. Harvey CE. Chirurgie orală. Rezecția radicală a leziunilor maxilare și mandibulare. Vet Clin Nord Am Mic Anim Pract 1986; 16 (5):983-993.

17. Matthiesen DT, Manfra Marretta S. rezultate și complicații asociate cu tehnici de mandibulectomie parțială și maxilectomie. Probl Vet Med 1990; 2 (1): 248-275.

18. Fox LE, Geoghegan SL, Davis LH și colab. Satisfacția proprietarului cu mandibulectomie parțială sau maxilectomie pentru tratamentul tumorilor orale la 27 de câini. J Am Anim Hosp Assoc 1997; 33 (1):25-31.

19. Thamm DH, Vail DM. Cancerele tractului gastro-intestinal. În: Withrow SJ, Vail DM, eds. Withrow& oncologia clinică a animalelor mici a lui MacEwen. A 4-a ed. St Louis, Mo: Saunders Elsevier, 2007;455-465.

20. Brockley LK, Cooper MA, Bennett PF. Melanomul malign la 63 de câini (2001-2011): efectul chimioterapiei cu carboplatină asupra supraviețuirii. N Z Vet J 2013; 61(1):25-31.

21. Dank G, Rassnick KM, Sokolovsky Y, și colab. Utilizarea carboplatinei adjuvante pentru tratamentul câinilor cu melanom malign oral după excizia chirurgicală. Vet Comp Oncol 2012.

22. Boria PA, Murry DJ, Bennett PF și colab. Evaluarea cisplatinei combinate cu piroxicam pentru tratamentul melanomului malign oral și a carcinomului cu celule scuamoase orale la câini. J Am Vet Med Assoc 2004; 224(3):388-394.

23. Pagina RL, Thrall DE, Dewhirst MW și colab. Studiu de fază I al melfalanului în monoterapie și al melfalanului plus hipertermia întregului corp la câinii cu melanom malign. Int J Hipertermie 1991; 7 (4): 559-566.

24. Rassnick KM, Ruslander DM, Cotter SM și colab. Utilizarea carboplatinei pentru tratamentul câinilor cu melanom malign: 27 de cazuri (1989-2000). J Am Vet Med Assoc 2001; 218(9):1444-1448.

25. Ogilvie GK, Reynolds HA, Richardson RC și colab. Faza II evaluarea doxorubicinei pentru tratamentul diferitelor neoplasme canine. J Am Vet Med Assoc 1989; 195 (11):1580-1583.

26. Leach TN, Childress MO, Greene SN și colab. Studiu prospectiv al chimioterapiei metronomice cu clorambucil la câinii cu cancer natural. Vet Comp Oncol 2012; 10 (2): 102-112.

27. Burton JH, Mitchell L, Thamm DH și colab. Ciclofosfamida cu doze mici scade selectiv celulele T reglatoare și inhibă angiogeneza la câinii cu sarcom de țesuturi moi. J Vet Intern Med 2011; 25 (4): 920-926.

28. Marchetti V, Giorgi M, Fioravanti A, și colab. Chimioterapie metronomică de primă linie într-un model metastatic de tumori canine spontane: un studiu pilot. Investiți Noi Medicamente 2012; 30 (4): 1725-1730.

29. Grosenbaugh DA, Leard AT, Bergman PJ și colab. Siguranța și eficacitatea unui vaccin ADN xenogen care codifică tirozinaza umană ca tratament adjuvant pentru melanomul malign oral la câini după excizia chirurgicală a tumorii primare. Am J Vet Res 2011; 72(12):1631-1638.

30. USDA licentiaza vaccinul ADN pentru tratamentul melanomului la caini. J Am Vet Med Assoc 2010; 236(5):495.

31. Proulx DR, Ruslander DM, Dodge RK și colab. O analiză retrospectivă a 140 de câini cu melanom oral tratați cu radiații cu fascicul extern. Vet Radiol Ultrasunete 2003: 44 (3): 352-359.

32. Murphy S, Hayes AM, Blackwood L, și colab. Melanomul malign Oral—efectul radioterapiei de fracționare grosieră singur sau cu terapie adjuvantă cu carboplatină. Vet Comp Oncol 2005: 3 (4): 222-229.

33. Freeman KP, Hahn KA, Harris FD și colab. Tratamentul câinilor cu melanom oral prin radioterapie hipofracționată și chimioterapie pe bază de platină (1987-1997). J Vet Intern Med 2003; 17(1):96-101.

34. Overgaard J, Overgaard M, Hansen PV și colab. Unii factori de importanță în tratamentul cu radiații al melanomului malign. Radiother Oncol 1986; 5 (3): 183-192.

35. Overgaard J. Rolul radioterapiei în melanomul malign recurent și metastatic: un studiu radiobiologic clinic. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1986; 12 (6):867-872.