przegląd

Oral czerniak złośliwy jest najczęstszym nowotworem jamy ustnej u psów.1-4 predysponowane rasy obejmują Teriery szkockie, golden retrievery, pudle i jamniki.2-4 wskaźnik przerzutów jest wysoki, a ponad 80% pacjentów rozwija przerzuty.5 częstymi miejscami przerzutowymi są opróżnianie węzłów chłonnych i płuc.5 około 40% węzłów chłonnych, które są prawidłowe w badaniu palpacyjnym, ma oznaki przerzutów w przypadku aspiracji cienkoigłowej.6 mediana czasu przeżycia wynosi od ośmiu do 10 miesięcy, ale może się różnić w zależności od lokalizacji i wielkości guza oraz obecności lizy kości.

prezentacja przypadku

12-letni wykastrowany mężczyzna black Labrador retriever został przedstawiony do University of Tennessee Veterinary Medical Center do inscenizacji i leczenia prawego czerniaka złośliwego jamy szczękowej. Właściciele zauważyli, że pacjent miał trudności z jedzeniem i że widzieli krople krwi wokół miski na około miesiąc przed prezentacją. Trzy tygodnie przed prezentacją lekarz weterynarii odsyłający przeprowadził operację usunięcia, usuwając jak najwięcej choroby brutto, jak to możliwe bez maxillektomii, i przedstawił próbkę biopsji, która potwierdziła diagnozę czerniaka złośliwego jamy ustnej.

badanie fizykalne i etap guza

na badaniu fizykalnym, wiele, miękkie podskórne masy odnotowano na pniu psa, które zostały zasysane jako tłuszczaki. Badanie ustne na jawie wykazało różową, podniesioną, wieloklapową masę na prawym podniebieniu twardym, rozciągającą się od pierwszego przedtrzonowca ogonowego do trzeciego przedtrzonowca. Masa rozciągała się przyśrodkowo do około 0,5 cm poza linię środkową. Wszystkie obwodowe węzły chłonne palpowały normalnie.

testy etapowe składały się z pełnej liczby komórek krwi, profilu chemicznego surowicy, analizy moczu, trójogniskowej radiografii klatki piersiowej, dwuogniskowej radiografii jamy brzusznej, ultrasonografii jamy brzusznej i badania cytologicznego cienkoigłowych aspiracji prawego i lewego żuchwy i węzłów chłonnych.

wszystkie wyniki badań były w normie, bez wyraźnych dowodów na przerzuty. Wykonano tomografię komputerową (CT) od czubka nares caudally do obszaru drugiego kręgu szyjnego w celu oceny stopnia guza i oceny węzłów chłonnych w głowie i szyi czaszki.

tomografia komputerowa potwierdziła, że guz rozszerzył się od pierwszego przedtrzonowca do trzeciego przedtrzonowca i że przekroczył linię środkową na podniebieniu twardym. Tomografia wykazała również lizę prawego podniebienia twardego i części prawej szczęki. Guz rozciągnął się przez podniebienie twarde i do prawej jamy nosowej, powodując prawie całkowitą niedrożność prawego kanału nosowego. Węzły chłonne pojawiły się w normie pod względem wielkości i kontrastu na tomografii komputerowej.

leczenie

konsultacja chirurgiczna potwierdziła, że guz jest zbyt duży, aby można go było całkowicie wyciąć, i zalecono hipofrakcjonowaną radioterapię. Leczenie składało się z czterech tygodniowych frakcji 8 Gy do pierwotnego miejsca guza i opróżniania węzłów chłonnych. Zaleciliśmy również szczepionkę przeciwko czerniakowi psów (Oncept—Merial) raz na dwa tygodnie w celu zwalczania potencjalnych przerzutów.

pacjent zakończył radioterapię i cztery wstępne leczenie szczepionką przeciwko czerniakowi bez żadnych poważnych skutków klinicznych. Miejscowy guz dobrze zareagował na radioterapię, ze zmniejszeniem wielkości około 50%.

obserwacja

miesiąc po zakończeniu szczepienia przeciwko czerniakowi (siedem tygodni po radioterapii) pacjent został przedstawiony do obserwacji trójwymiarowej radiografii klatki piersiowej. Właściciele poinformowali, że pacjent dobrze sobie radzi w domu, ale zauważyli cuchnący oddech.

badanie fizykalne wykazało powiększenie prawego węzła chłonnego żuchwy i zakażoną tkankę martwiczą związaną z prawym podniebieniem twardym, które było pierwotną lokalizacją guza. Zdjęcia RTG klatki piersiowej wykazały guzek tkanki miękkiej w prawym środkowym płacie płuca, a aspiracje prawego węzła chłonnego żuchwy ujawniły komórki nowotworowe zgodne z czerniakiem złośliwym. Pacjentowi podano środki uspokajające, a tkankę martwiczą oczyszczono i oczyszczono. Amoksycylina trójwodna-klawulanian potasu został przepisany, a my zaleciliśmy pacjentowi wrócić w następnym tygodniu na chemioterapię, jeśli infekcja była pod kontrolą.

w następnym tygodniu infekcja okazała się dobrze opanowana, dlatego rozpoczęliśmy chemioterapię karboplatyną w dawce 250 mg/m2 pc. Podczas gdy zalecana dawka karboplatyny wynosi od 275 do 300 mg/m2 pc., u onkologów z Uniwersytetu Tennessee zaobserwowano dużą liczbę przypadków wystąpienia wyraźnej neutropenii i posocznicy, gdy karboplatyna jest rozpoczynana od tej dawki. Dlatego leczymy pacjentów w dawce od 250 do 275 mg/m2 pc. Pacjent dobrze tolerował terapię karboplatyną i trzy tygodnie później otrzymał drugą terapię.

gdy pies wrócił do wznowienia trzy tygodnie po drugiej terapii karboplatyną, zdjęcia rentgenowskie klatki piersiowej wykazały wiele guzków tkanek miękkich w całym płatach płuc. Ponieważ pacjent nadal radził sobie dobrze w domu, właściciel zdecydował się przerwać terapię w tym momencie i monitorować jakość życia pacjenta.

pacjent został poddany humanitarnej eutanazji z powodu złej jakości życia trzy miesiące później, dziewięć miesięcy po postawieniu diagnozy.

Patologia kliniczna

Jennifer Scruggs, DVM

ostateczne rozpoznanie czerniaka złośliwego na podstawie aspiracji cienkoigłowej jest często trudne. Chociaż próbki są zazwyczaj dobrej celluliarności, cytomorfologia zarówno łagodne i złośliwe zmiany mogą wykazywać znaczną zmienność i może wahać się od okrągłego nabłonka lub wrzeciona w kształcie.

Jennifer Scruggs, DVM

obecność pigmentu cytoplazmatycznego (tj. drobnych do grubych, brązowych, czarnych lub zielonych granulek) może pomóc w identyfikacji komórek jako melanocytowych pochodzenia; jednak nie zawsze jest możliwe odróżnienie melaniny od innych pigmentów (zwłaszcza hemosyderyny) bez korzyści ze specjalnych plam. Pigmentacja czerniaków może się różnić zarówno w obrębie nowotworów, jak i między nimi. Niektóre zmiany są amelanotyczne, dlatego brak granulek melaniny nie wyklucza czerniaka z listy różnicowej. Dokładna kontrola jąder może dostarczyć pewnego wglądu w złośliwy potencjał zmiany-zwiększona anizokarioza, widoczne i pleomorficzne jądra oraz gruboziarnista chromatyna są najbardziej zgodne z nowotworami (ryc. 1).

1. Aspiracja cienkoigłowa z węzła chłonnego u psa. Próbka zawiera pojedyncze i zagregowane okrągłe do wrzecionowatych komórki. Komórki mają różną ilość jasnoszarej, niepigmentowanej cytoplazmy i dużych, okrągłych jąder. Zwróć uwagę na jądrowe kryteria złośliwości, w tym umiarkowaną do zaznaczonego anizokariozę, grubą chromatynę i wyraźne, wielokrotne i pleomorficzne jądra. Występują rzadkie małe limfocyty i komórki plazmatyczne.

rozpoznanie przerzutów w regionalnym węźle chłonnym nie jest trudne, jeśli obecna jest duża liczba komórek nowotworowych. Jednak staje się trudniejsze, gdy niska liczba komórek nowotworowych są obecne, biorąc pod uwagę, że rzadkie melanocyty mogą być Zwykle Znalezione w zdrowych węzłach chłonnych. Dodatkowo melanocyty mogą być trudne do odróżnienia od makrofagów obciążonych pigmentem.

specjalne plamy, które mogą być przydatne diagnostycznie do badania cytologicznego guzów melanocytowych obejmują Fontana-Masson, który może pomóc podkreślić granulki melaniny w słabo melanotycznych zmianach, i błękit pruski, który podkreśla hemosyderyna.9

patologia anatomiczna

Julia Lankton, DVM, DACVP

czerniak złośliwy jamy ustnej psów najczęściej pojawia się na dziąsłach lub wargach, a rzadziej na policzku, języku lub podniebieniu.10 stopień pigmentacji melaniny jest różny, a guzy mogą wahać się od silnie pigmentowanych do amelanotycznych.

Julia Lankton, DVM, DACVP

oprócz pigmentacji cytoplazmatycznej, charakterystyczne cechy histologiczne obejmują aktywność połączenia (skupiska komórek nowotworowych na złączu błona śluzowa-podśluzówka) i gniazda komórek nowotworowych w środkowym i górnym nabłonku.

słabo zróżnicowany czerniak może stanowić wyzwanie diagnostyczne dla patologów, a immunohistochemia może być zalecana w celu potwierdzenia pochodzenia komórki. Melan-A jest najbardziej specyficznym markerem immunohistochemicznym i jest również bardzo wrażliwy. Komórki nowotworowe są również typowo dodatnie na wimentin, S100 i enolazę specyficzną dla neuronów. Chociaż większość czerniaków jamy ustnej psów wykazują agresywne zachowanie biologiczne, podzbiór histologicznie dobrze zróżnicowanych nowotworów mają przedłużony przebieg kliniczny (Rysunek 2).11

2. Histologiczny wygląd guza w tym przypadku. Nowotwór składa się z arkuszy pleomorficznych komórek z jądrem pęcherzykowym, wybitnym jąderkiem i zmienną ilością melaniny cytoplazmatycznej.

perspektywa chirurgiczna

Rachel Seibert, DVM

leczenie z wyboru u psów z czerniakiem złośliwym jamy ustnej bez przerzutów odległych jest szerokie wycięcie chirurgiczne z marginesem co najmniej 2 cm. Częstość nawrotów waha się od 15% do 22% u psów, które zostały poddane całkowitemu wycięciu, podczas gdy te, które zostały poddane niepełnej resekcji mają wskaźnik nawrotów do 65%.12,13 całkowita resekcja większości czerniaków jamy ustnej, z wyjątkiem tych ograniczonych do krawędzi wargi lub języka, wymaga częściowej resekcji żuchwy lub szczęki.

Rachel Seibert, DVM

krwotok jest głównym powikłaniem śródoperacyjnym, które zwykle występuje po przecięciu tętnicy podoczodołowej, sphenopalatyny lub głównej tętnicy podniebiennej podczas maxillektomii lub tętnicy pęcherzykowej dolnej podczas żuchwy. Nadmierne i potencjalnie zagrażające życiu krwawienie może również wystąpić z powodu zaburzeń małżowin nosowych. Krwotok jest zazwyczaj kontrolowane przez ciśnienie, podwiązanie naczynia, lub, w ciężkich przypadkach, tymczasowe podwiązanie tętnicy szyjnej.14

żuchwy i szczękoczułki są zamykane przez zszywanie błony śluzowej z błoną śluzową w prosty, przerywany lub ciągły wzór z wchłanialnym materiałem do zszywania jednowłóknowego. W razie potrzeby można rozwinąć klapy w celu zmniejszenia napięcia.

guzy brzuszne do orbity mogą wymagać przecięcia części łuku jarzmowego i brzusznego aspektu orbity, z których żaden nie zwiększa zasadniczo ogólnej zachorowalności.

błona śluzowa wargowa może być przyszyta do wcześniej wywierconych otworów w podniebieniu twardym, aby zapobiec osuszaniu, które jest najczęstszym powikłaniem pooperacyjnym.15 osuszanie występuje najczęściej po usunięciu szczęki ogonowej lub środkowej, wymagającym płatów podniebiennych (z notowaną częstością od 7% do 33%)4,13,16, a rzadziej po obustronnym rostralnym usunięciu żuchwy, gdy zamknięcie śluzówki znajduje się bezpośrednio nad poprzecznymi końcami kości. Dehiscence można w dużej mierze uniknąć poprzez zapobieganie nadmiernego napięcia podczas zamknięcia, chociaż jest to również związane z niepełnym wycięciem, nawrotem nowotworu, odsłonięte kości, nadmierne stosowanie elektrokoagulacji i infekcji. Często dehiscence jest niewielki i może być monitorowane i pozwalają leczyć przez drugą intencję.

inne powikłania pooperacyjne obejmują nadmierne ślinienie, trudności z prehendingiem, zakażenie, dryf żuchwy, wada zgryzu, nieumyślny uraz korzeni zębów, rozedma podskórna, obrzęk twarzy i przetoka ustno-nosowa.17 język może wystawać z ust po hemimandibulektomii. W zapobieganiu temu może pomóc commissurorrhaphy (chirurgiczne zamknięcie warg dalej rostralnie).

3. Pies dwa miesiące po obustronnej hemimandibulektomii guza jamy ustnej.

Co zaskakujące, większość psów będzie jeść nawet po radykalnej maxillectomii, a rurki do karmienia rzadko są wymagane. Chociaż wygląd pacjenta może być drastycznie zmieniony, pooperacyjny wygląd kosmetyczny jest akceptowalny dla większości klientów, z 85% właścicieli jest zadowolony z ich decyzji o leczeniu swoich psów w jednym badaniu (Rysunek 3).18

perspektywa radiologiczna

Laura Hammond, DVM

podobnie jak w przypadku większości pacjentów onkologicznych, celem diagnostyki obrazowej u pacjentów z czerniakiem złośliwym jamy ustnej jest określenie zakresu miejscowej choroby, pobieranie próbek tkanek i badanie przesiewowe przerzutów i chorób współistniejących. Ocena pierwotnej masy jamy ustnej może być wykonywana za pomocą zdjęć radiologicznych czaszki lub obrazowania przekrojowego (tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny). Podczas gdy zdjęcia radiologiczne mogą zidentyfikować niektóre kostne zmiany w czaszce, CT jest bardziej czułym sposobem wykrywania zarówno kostnych, jak i miękkich nieprawidłowości tkanki głowy i szyi.

Laura Hammond, DVM

ct cechy czerniaka złośliwego obejmują zmienną lizę sąsiedniej kości, obrzęk tkanek miękkich i zmienne wzmocnienie kontrastu.7 ct wzmocniona kontrastem może być stosowana do kierowania pobieraniem próbek tkanek i planowania marginesów chirurgicznych masy pierwotnej, ponieważ umożliwia różnicowanie typowo silnie wzmacniającej tkanki nowotworowej z obszarów nie wzmacniających (np. centralny martwica lub krwotok) lub mniej wzmocnienie sąsiadującej normalnej tkanki.

ct cechy przerzutów do węzłów chłonnych obejmują heterogeniczne wzmocnienie kontrastu i zmienną limfadenomegalię. Łagodne limfadenomegalia może być trudne do wykrycia na badaniu fizykalnym, ale może być łatwo widoczne na CT.

badania przesiewowe w kierunku przerzutów do płuc można przeprowadzić stosując trójwymiarowe zdjęcia radiologiczne klatki piersiowej lub tomografię komputerową klatki piersiowej, chociaż tomografia komputerowa jest znacznie bardziej wrażliwa niż zdjęcia radiologiczne klatki piersiowej w celu wykrycia przerzutów do płuc i jest wysoce zalecana do dokładnej inscenizacji,8 szczególnie u pacjentów wymagających kosztownego leczenia lub intensywnej terapii chirurgicznej.

perspektywa onkologii medycznej

Olya A. Smrkovski, DVM, DACVIM (onkologia)

choroba przerzutowa jest główną przyczyną śmierci u większości psów z czerniakiem złośliwym jamy ustnej, zwłaszcza tych z dobrą lokalną kontrolą nowotworu.Chemioterapeutyki o zgłoszonej aktywności przeciwko czerniakowi złośliwemu jamy ustnej obejmują karboplatynę, cisplatynę z piroksykamem, dakarbazynę, doksorubicynę i melfalan, ale leki Platynowe mają największą aktywność.20-25 ogólny wskaźnik odpowiedzi na karboplatynę wynosi 28%, a zgłaszany wskaźnik odpowiedzi na skojarzenie cisplatyna-piroksykam wynosi 18%.22,24

Olya A. Smrkovski, DVM, DACVIM (onkologia)

podawanie chemioterapii adiuwantowej nie udało się znacząco poprawić całkowitego przeżycia u psów z czerniakiem złośliwym jamy ustnej.19-25 jednak nadal odgrywa rolę w leczeniu tego nowotworu. W University of Tennessee Veterinary Medical Center, chemioterapia jest stosowana u pacjentów, u których rozwija się postępująca choroba po czterech wstępnych metodach leczenia czerniaka psów lub gdy szczepionka jest kosztowo wygórowana dla właścicieli. Metronomic (ciągła, niska dawka doustna chemioterapia mająca na celu zahamowanie angiogenezy nowotworu) jest coraz częściej stosowana w leczeniu guzów litych.26-28 nie był stosowany w tym przypadku, ale można go rozważyć w przyszłości, ponieważ pojawiają się kolejne doniesienia o jego skuteczności.

czerniak złośliwy jest nowotworem wysoce immunogennym. Spośród wielu dotychczas badanych podejść immunoterapeutycznych, Oncept, szczepionka KSENOGENICZNEGO DNA zawierająca ludzką tyrozynazę (HuTyr) okazała się najbardziej obiecująca. W jednym badaniu podanie tej szczepionki 58 psom z czerniakiem złośliwym jamy ustnej w stadium II i III spowodowało znaczną poprawę czasu przeżycia w porównaniu z historycznymi grupami kontrolnymi.

szczepionka została dopuszczona do obrotu przez USDA w 2009 r.i jest podawana z urządzeniem bezigłowym co drugi tydzień przez łącznie cztery zabiegi.Zaleca się 30 kolejnych dopalaczy w odstępach sześciomiesięcznych, o ile nie ma dowodów na progresję nowotworu.Produkt Oncept nie był związany z żadnymi ogólnoustrojowymi działaniami niepożądanymi; miejscowe działania niepożądane, takie jak siniaki i powstawanie krwiaka w miejscu wstrzyknięcia, występują rzadko.29 Oncept jest obecnie licencjonowany dla lekarzy weterynarii zajmujących się onkologią lub medycyną wewnętrzną.

radioterapia onkologiczna

Lee, DVM, dacvr (radiation oncology)

czerniaki złośliwe jamy ustnej, które są niekompletnie wycięte lub są zbyt duże do chirurgicznej resekcji, mogą korzystać z radioterapii. Zazwyczaj czerniaki złośliwe jamy ustnej są leczone protokołami hipofrakcjonowanymi lub radioterapią paliatywną z powodu słabego całkowitego czasu przeżycia związanego z czerniakami jamy ustnej i zgłaszanego niskiego współczynnika alfa-beta czerniaków.31-35 pacjentów, którzy mają korzystne czynniki prognostyczne (patrz poniżej) i zgłoszony dłuższy mediana czasu przeżycia może bardziej korzystać z protokołu frakcjonowanego promieniowania, co zmniejszyłoby szanse na późne działania niepożądane.

Nathan D. Lee, DVM, dacvr (radiation oncology)

wskaźnik odpowiedzi czerniaków jamy ustnej na radioterapię jest dobry; jeden raport wykazał ponad 80% wskaźnik odpowiedzi u 51% pacjentów, którzy uzyskali całkowitą odpowiedź na leczenie.To samo badanie, które jest największym do tej pory badaniem obejmującym psy leczone promieniowaniem zewnętrznym w przypadku czerniaków jamy ustnej, wykazało również, że nie ma różnicy w odsetkach odpowiedzi ani całkowitym czasie przeżycia między różnymi protokołami promieniowania, głównie dlatego, że większość pacjentów umiera z powodu choroby z przerzutami.

trzy czynniki wpływały na medianę czasu przeżycia u pacjentów poddawanych radioterapii z powodu czerniaka jamy ustnej:

1. Lokalizacja guza (guzy ogonowo zlokalizowane mają gorsze rokowanie)

2. Liza kości na obrazowaniu (osoby z Liz kości mają gorsze rokowanie)

3. Objętość guza (psy z chorobą makroskopową mają gorsze rokowanie).Mediana czasu przeżycia u pacjentów, u których nie występuje żaden z tych czynników, wynosi 21 miesięcy. U pacjentów z jednym z czynników mediana czasu przeżycia wynosi 11 miesięcy.Obecność dwóch czynników zmniejsza medianę czasu przeżycia do pięciu miesięcy, podczas gdy mediana czasu przeżycia wynosi tylko trzy miesiące u pacjentów ze wszystkimi trzema czynnikami.

efekty uboczne hipofrakcjonowanej radioterapii są minimalne. Większość pacjentów może wystąpić łagodne zapalenie błony śluzowej wokół obszaru guza, w zależności od lokalizacji guza i wielkości. Częściowe lub całkowite łysienie może rozwinąć się w dziedzinie promieniowania, szczególnie u niektórych ras (np. pudle, Shih Tzus). Futro odrosnie, ale może potrwać do sześciu miesięcy i zwykle odrasta w innym kolorze. Późne skutki uboczne hipofrakcjonowanej radioterapii (występujące sześć miesięcy do kilku lat po leczeniu) obejmują martwicę kości, zwłóknienie mięśni i wtórne tworzenie się guza. Bardzo rzadko można zobaczyć późne efekty u pacjentów z czerniakiem złośliwym jamy ustnej ze względu na wysoki wskaźnik przerzutów tej choroby, ale jeśli pacjent miał korzystne czynniki prognostyczne, późne działania niepożądane mogą być bardziej niepokojące.

na University of Tennessee zazwyczaj leczymy czerniaka złośliwego jamy ustnej z frakcjami 8 Gy w odstępie tygodnia. Nie stosujemy rutynowo chemioterapii opartej na platynie jako substancji uczulających na promieniowanie u tych pacjentów, ponieważ nie odnotowano znaczącej różnicy w ogólnym czasie przeżycia.32,33 rutynowo zalecamy podanie szczepionki przeciwko czerniakowi natychmiast po rozpoznaniu i, anegdotycznie, nie zaobserwowano żadnych poważnych działań niepożądanych związanych z połączeniem szczepionki przeciwko czerniakowi i hipofrakcjonowanej radioterapii.

1. Smith SH, Goldschmidt MH, McManus PM. Porównawczy przegląd nowotworów melanocytowych. Vet Pathol 2002;39 (6): 651-678.

2. Goldschmidt MH. Łagodne i złośliwe nowotwory melanocytowe zwierząt domowych. Am J Dermatopathol 1985;7(suppl): 203-212.

3. Todoroff RJ, Brodey RS. Jamy ustnej i gardła neoplasia u psa: retrospektywne badanie 361 przypadków. J Am Vet Med Assoc 1979;175 (6): 567-571.

4. Wallace J, Matthiesen DT, Patnaik AK. Hemimaxillektomia w leczeniu nowotworów jamy ustnej u 69 psów. Vet Surg 1992;21 (5): 337-341.

5. Liptak JM, Withrow SJ. Rak przewodu pokarmowego. W: Withrow SJ, Vail DM, eds. Onkologia kliniczna małych zwierząt. IV edycja St. Louis, Mo: Saunders-Elsevier, 2007;455-475.

6. Williams LE, Packer RA. Związek między wielkością węzłów chłonnych a przerzutami u psów z czerniakiem złośliwym jamy ustnej: 100 przypadków (1987-2001). J Am Vet Med Assoc 2003;222 (9): 1234-1236.

7. Forrest LJ, Schwarz T. jama ustna, żuchwa, szczęka i aparat stomatologiczny. W: Schwarz T, Saunders J, eds. Weterynaryjna tomografia komputerowa. 1.ed. Ames, Iowa: Wiley-Blackwell, 2011;111-124.

8. Nemanic S, London CA, Wisner ER. Porównanie zdjęć radiologicznych klatki piersiowej i tomografii komputerowej z pojedynczym wstrzymaniem oddechu w celu wykrycia guzków płucnych u psów z nowotworem z przerzutami. J Vet Intern Med 2006;20(3):508-515.

9. Raskin RE. Skóry i tkanek podskórnych. W: Raskin RE, Meyer DJ, eds. Cytologia psów i kotów.atlas kolorów i przewodnik interpretacji. 2.ed. St. Louis, Mo: Mosby Elsevier, 2010;1-64.

10. Bergman PJ, Kent MS, Farese JP. Czerniak. W: Withrow SJ, Vail DM, Page RL, eds. Onkologia kliniczna małych zwierząt. 5.ed. St. Louis, Mo: Mosby Elsevier, 2013;321-334.

11. Esplin DG. Przeżycie psów po chirurgicznym wycięciu histologicznie dobrze zróżnicowanych nowotworów melanocytowych błon śluzowych warg i jamy ustnej. Vet Pathol 2008;45 (6): 889-896.

12. Schwarz PD, Withrow SJ, Curtis CR, et al. Resekcja żuchwy jako leczenie raka jamy ustnej u 81 psów. J Am Anim Hosp Assoc 1991;27: 601-610.

13. Schwarz PD, Withrow SJ, Curtis CR, et al. Częściowa resekcja szczęki w leczeniu raka jamy ustnej u 61 psów. J Am Anim Hosp Assoc 1991;27: 617-624.

14. Hedlund CS, Tangner CH, Elkins AD, et al. Czasowa obustronna okluzja tętnicy szyjnej podczas chirurgicznej eksploracji jamy nosowej psa. Vet Surg 1983;12: 83.

15. Berg J. Mandibulektomia i maxillektomia. W: chirurgia Weterynaryjna: małe zwierzę. Vol. 2.

16. Harvey CE. Chirurgia jamy ustnej. Radykalna resekcja zmian szczękowych i żuchwowych. Vet Clin North Am Small Anim Pract 1986; 16 (5):983-993.

17. Matthiesen DT, Manfra Marretta S. Results and complications associated with partial mandibulectomy and maxillectomy techniques. Probl Vet Med 1990;2(1):248-275.

18. Fox LE, Geoghegan SL, Davis LH, et al. Zadowolenie właściciela z częściowej mandibulektomii lub maxillektomii w leczeniu nowotworów jamy ustnej u 27 psów. J Am Anim Hosp Assoc 1997;33(1):25-31.

19. Thamm DH, Vail DM. Nowotwory przewodu pokarmowego. W: Withrow SJ, Vail DM, eds. Withrow & Onkologia kliniczna małych zwierząt Macewena. IV edycja St Louis, Mo: Saunders Elsevier, 2007;455-465.

20. Brockley LK, Cooper MA, Bennett PF. Czerniak złośliwy u 63 psów (2001-2011): wpływ chemioterapii karboplatyną na przeżycie. N Z Vet J 2013; 61(1):25-31.

21. Dank G, Rassnick KM, Sokolovsky Y, et al. Zastosowanie adiuwantu karboplatyny do leczenia psów z czerniakiem złośliwym jamy ustnej po chirurgicznym wycięciu. Vet Comp Oncol 2012.

22. Boria PA, Murry DJ, Bennett PF, et al. Ocena cisplatyny w skojarzeniu z piroksykamem w leczeniu czerniaka złośliwego jamy ustnej i raka płaskonabłonkowego jamy ustnej u psów. J Am Vet Med Assoc 2004;224(3):388-394.

23. Page RL, Thrall DE, Dewhirst MW, et al. Badanie fazy I dotyczące samego melfalanu i melfalanu oraz hipertermii całego ciała u psów z czerniakiem złośliwym. Int J Hyperthermia 1991;7 (4): 559-566.

24. Rassnick KM, Ruslander DM, Cotter SM, et al. Zastosowanie karboplatyny w leczeniu psów z czerniakiem złośliwym: 27 przypadków (1989-2000). J Am Vet Med Assoc 2001;218 (9): 1444-1448.

25. Ogilvie GK, Reynolds HA, Richardson RC, et al. Faza II ocena doksorubicyny w leczeniu różnych nowotworów psów. J Am Vet Med Assoc 1989;195(11):1580-1583.

26. Leach TN, Childress MO, Greene SN, et al. Prospektywne badanie metronomicznej chemioterapii chlorambucylem u psów z naturalnie występującym rakiem. Vet Comp Oncol 2012;10(2):102-112.

27. Burton JH, Mitchell L, Thamm DH, et al. Małe dawki cyklofosfamidu selektywnie zmniejszają regulatorowe limfocyty T i hamują angiogenezę u psów z mięsakiem tkanek miękkich. J Vet Intern Med 2011;25 (4): 920-926.

28. Marchetti V, Giorgi m, Fioravanti A, et al. Chemioterapia metronomiczna pierwszego rzutu w modelu spontanicznych guzów psów z przerzutami: badanie pilotażowe. Invest New Drugs 2012;30(4):1725-1730.

29. Grosenbaugh DA, Leard AT, Bergman PJ, et al. Bezpieczeństwo i skuteczność szczepionki ksenogenicznej DNA kodującej ludzką tyrozynazę jako wspomagającego leczenia czerniaka złośliwego jamy ustnej u psów po chirurgicznym wycięciu guza pierwotnego. Am J Vet Res 2011;72(12):1631-1638.

30. USDA licencje szczepionka DNA w leczeniu czerniaka u psów. J Am Vet Med Assoc 2010;236 (5):495.

31. Proulx DR, Ruslander DM, Dodge RK, et al. Retrospektywna analiza 140 psów z czerniakiem jamy ustnej leczonych promieniowaniem wiązki zewnętrznej. Vet Radiol Ultrasound 2003:44(3): 352-359.

32. Murphy S, Hayes AM, Blackwood L, et al. Czerniak złośliwy jamy ustnej-efekt gruboziarnistej frakcjonowania radioterapii samodzielnie lub z adiuwantem terapii karboplatyną. Vet Comp Oncol 2005:3(4): 222-229.

33. Freeman KP, Hahn KA, Harris FD, et al. Leczenie psów z czerniakiem jamy ustnej za pomocą hipofrakcjonowanej radioterapii i chemioterapii opartej na platynie (1987-1997). J Vet Intern Med 2003;17(1): 96-101.

34. Overgaard J, Overgaard M, Hansen PV, et al. Niektóre czynniki o znaczeniu w radioterapii czerniaka złośliwego. Radiother Oncol 1986;5(3):183-192.

35. Overgaard J. Rola radioterapii w nawracającym i przerzutowym czerniaku złośliwym: kliniczne badanie radiobiologiczne. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1986;12(6): 867-872.