DESCRIPCIÓN GENERAL

El melanoma maligno oral es el tumor más común de la cavidad oral en perros.1-4 Razas predispuestas incluyen terriers escoceses, perros perdigueros dorados, caniches y perros salchichas.2-4 La tasa de metástasis es alta, con más de 80% de los pacientes que presentan metástasis.5 Los sitios metastásicos comunes incluyen el drenaje de los ganglios linfáticos y los pulmones.5 Aproximadamente el 40% de los ganglios linfáticos que son normales a la palpación tienen evidencia de metástasis en la aspiración con aguja fina.6 La mediana del tiempo de supervivencia es de ocho a 10 meses, pero puede variar según la ubicación y el tamaño del tumor y la presencia de lisis ósea.

PRESENTACIÓN DEL CASO

Se presentó un labrador retriever negro castrado de 12 años de edad en el Centro Médico Veterinario de la Universidad de Tennessee para la estadificación y el tratamiento de un melanoma maligno oral maxilar derecho. Los propietarios notaron que el paciente tenía dificultades para comer y que vieron gotas de sangre alrededor del tazón de comida aproximadamente un mes antes de la presentación. Tres semanas antes de la presentación, el veterinario de referencia realizó una cirugía de citorreducción, extirpando la mayor parte de la enfermedad macroscópica posible sin una maxilectomía, y presentó una muestra de biopsia, que confirmó un diagnóstico de melanoma maligno oral.

Examen físico y estadificación del tumor

En el examen físico, se observaron masas subcutáneas blandas múltiples en el tronco del perro, que se aspiraron como lipomas. Un examen oral despierto reveló una masa rosada, elevada y multilobulada en el paladar duro derecho, que se extendía desde el primer premolar caudal hasta el tercer premolar. La masa se extendía medialmente a unos 0,5 cm más allá de la línea media. Todos los ganglios linfáticos periféricos palpaban normalmente.

Las pruebas de estadificación consistieron en un recuento completo de células sanguíneas, un perfil químico sérico, un análisis de orina, una radiografía torácica de tres vistas, una radiografía abdominal de dos vistas, una ecografía abdominal y un examen citológico de aspirados con aguja fina de los ganglios linfáticos mandibulares derecho e izquierdo y prescapulares.

Todos los resultados de la prueba fueron normales, sin evidencia obvia de metástasis. Se realizó una tomografía computarizada (TC) desde la punta de la nariz caudal hasta el área del segundo cuerpo vertebral cervical para evaluar la extensión del tumor y evaluar los ganglios linfáticos de la cabeza y el cuello craneal.

La tomografía computarizada confirmó que el tumor se extendía desde el primer premolar caudal hasta el tercer premolar y que cruzaba la línea media en el paladar duro. La tomografía computarizada también reveló lisis del paladar duro derecho y porciones del maxilar derecho. El tumor se extendió a través del paladar duro hasta la cavidad nasal derecha, causando una oclusión casi completa del conducto nasal derecho. Los ganglios linfáticos parecían normales en tamaño y realce de contraste en la tomografía computarizada.

Tratamiento

Una consulta de cirugía confirmó que el tumor era demasiado grande para extirparlo por completo y se recomendó radioterapia hipofraccionada. El tratamiento consistió en cuatro fracciones semanales de 8 Gy dirigidas al sitio del tumor primario y a los ganglios linfáticos drenantes. También se recomendó una vacuna contra el melanoma canino (Onct-Merial) una vez cada dos semanas para cuatro tratamientos para controlar la posible enfermedad metastásica.

El paciente terminó la radioterapia y los cuatro tratamientos iniciales con la vacuna contra el melanoma sin ningún efecto clínico grave. El tumor local respondió bien a la radioterapia, con una reducción de tamaño de aproximadamente 50%.

Seguimiento

Un mes después de terminar la vacuna contra el melanoma (siete semanas después de la radioterapia), el paciente se presentó para una radiografía torácica de seguimiento de tres vistas. Los propietarios informaron que el paciente estaba bien en casa, pero notaron halitosis.

Un examen físico reveló un ganglio linfático mandibular derecho agrandado y tejido necrótico infectado asociado con el paladar duro derecho, que era la ubicación original del tumor. Las radiografías torácicas mostraron un nódulo de tejido blando en el lóbulo medio derecho del pulmón y los aspirados del ganglio linfático mandibular derecho revelaron células neoplásicas compatibles con melanoma maligno. El paciente fue sedado, y el tejido necrótico fue desbridado y limpiado. Se prescribió amoxicilina trihidrato-clavulanato potásico, y se recomendó que el paciente regresara a la semana siguiente para recibir quimioterapia si la infección estaba bajo control.

La semana siguiente, la infección parecía estar bien controlada, por lo que iniciamos la quimioterapia con carboplatino a una dosis de 250 mg/m2. Si bien la dosis recomendada de carboplatino es de 275 a 300 mg/m2, los oncólogos de la Universidad de Tennessee han observado que un gran número de casos desarrollan neutropenias y sepsis marcadas cuando se inicia carboplatino con esta dosis. Por lo tanto, tratamos a los pacientes con una dosis de 250 a 275 mg/m2. El paciente toleró bien la terapia con carboplatino y recibió un segundo tratamiento tres semanas después.

Cuando el perro regresó para una nueva estadificación tres semanas después de la segunda terapia con carboplatino, las radiografías torácicas revelaron múltiples nódulos de tejido blando en los lóbulos pulmonares. Dado que el paciente continuó a hacer bien en la casa, el propietario optó por detener el tratamiento en ese momento y supervisar la calidad de vida del paciente.

El paciente fue sacrificado humanamente por mala calidad de vida tres meses después, nueve meses después del diagnóstico.

PERSPECTIVA DE PATOLOGÍA CLÍNICA

Jennifer Scruggs, DVM

El diagnóstico definitivo de melanoma maligno basado en la aspiración con aguja fina suele ser difícil. Aunque las muestras son típicamente de buena celularidad, la citomorfología de lesiones benignas y malignas puede exhibir una marcada variación y puede variar de redondas a epitelioides o en forma de huso.

Jennifer Scruggs, DVM

La presencia de pigmento citoplasmático (es decir, gránulos finos a gruesos, marrones, negros o verdes) puede ayudar a identificar las células como de origen melanocítico; sin embargo, no siempre es posible distinguir la melanina de otros pigmentos (especialmente la hemosiderina) sin el beneficio de las manchas especiales. La pigmentación de los melanomas puede variar tanto dentro de los tumores como entre ellos. Algunas lesiones son amelanóticas; por lo tanto, la falta de gránulos de melanina no excluye al melanoma de una lista diferencial. Una inspección minuciosa de los núcleos puede proporcionar información sobre el potencial maligno de la lesión: el aumento de la anisocariosis, los nucléolos prominentes y pleomórficos y la cromatina gruesa son más consistentes con la malignidad (Figura 1).

1. Aspirado con aguja fina de un ganglio linfático en un perro. La muestra contiene células redondas individuales y agregadas a células en forma de huso. Las células tienen cantidades variables de citoplasma gris pálido, no pigmentado y núcleos grandes y redondos. Tenga en cuenta los criterios nucleares de malignidad, que incluyen anisocariosis moderada a marcada, cromatina gruesa y nucléolos prominentes, múltiples y pleomórficos. Hay linfocitos pequeños raros y una célula plasmática presentes.

El diagnóstico de enfermedad metastásica en un ganglio linfático regional no es difícil si hay un gran número de células neoplásicas presentes. Sin embargo, se vuelve más difícil cuando hay un bajo número de células neoplásicas presentes, dado que los melanocitos raros se pueden encontrar normalmente en los ganglios linfáticos sanos. Además, los melanocitos pueden ser difíciles de distinguir de los macrófagos cargados de pigmentos.

Las tinciones especiales que pueden ser útiles en el diagnóstico para el examen citológico de tumores melanocíticos incluyen Fontana-Masson, que puede ayudar a resaltar gránulos de melanina en lesiones mal melanóticas, y azul de Prusia, que resalta la hemosiderina.9

PERSPECTIVA DE PATOLOGÍA ANATÓMICA

Julia Lankton, DVM, DACVP

El melanoma maligno oral canino aparece con mayor frecuencia en la encía o los labios y con menos frecuencia en la mejilla, la lengua o el paladar.10 El grado de pigmentación de melanina varía, y los tumores pueden variar de muy pigmentados a amelanóticos.

Julia Lankton, DVM, DACVP

Además de la pigmentación citoplasmática, las características histológicas características incluyen actividad de unión (grupos de células neoplásicas en la unión mucosa-submucosa) y nidos de células neoplásicas dentro del epitelio medio a superior.

Los melanomas poco diferenciados pueden presentar un desafío diagnóstico para los patólogos, y se puede recomendar inmunohistoquímica para confirmar la célula de origen. Melan-A es el marcador inmunohistoquímico más específico y también es altamente sensible. Las células neoplásicas también son típicamente positivas para vimentina, S100 y enolasa neuronal específica. Aunque la mayoría de los melanomas orales caninos presentan un comportamiento biológico agresivo, un subconjunto de tumores bien diferenciados histológicamente tienen un curso clínico prolongado (Figura 2).11

2. El aspecto histológico del tumor en este caso. La neoplasia se compone de láminas de células pleomórficas con un núcleo vesicular, un nucléolo prominente y una cantidad variable de melanina citoplasmática.

PERSPECTIVA QUIRÚRGICA

Rachel Seibert, DVM

El tratamiento de elección en perros con melanoma maligno oral sin metástasis a distancia es la escisión quirúrgica amplia con márgenes de al menos 2 cm. Las tasas de recurrencia varían de 15 a 22% en perros que se han sometido a escisión completa, mientras que los que se han sometido a resección incompleta tienen una tasa de recurrencia de hasta 65%.12,13 La resección completa de la mayoría de los melanomas orales, con la excepción de los que se limitan a los márgenes de los labios o la lengua, requiere una mandibulectomía o maxilectomía parcial.

Rachel Seibert, DVM

La hemorragia es la principal complicación intraoperatoria, que suele ocurrir después de la transección de la arteria infraorbital, esfenopalatina o palatina mayor durante la maxilectomía o la arteria alveolar inferior durante la mandibulectomía. El sangrado excesivo y potencialmente mortal también puede ocurrir debido a la interrupción de los cornetes nasales. La hemorragia se controla típicamente mediante presión, ligadura de vasos o, en casos graves, ligadura temporal de la arteria carótida.14

Las mandibulectomías y maxilectomías se cierran suturando mucosa a mucosa en un patrón simple interrumpido o continuo con material de sutura monofilamento absorbible. Si es necesario, se pueden desarrollar solapas para reducir la tensión.

Los tumores ventrales a la órbita pueden requerir la transección de una porción del arco cigomático y el aspecto ventral de la órbita, ninguno de los cuales aumenta sustancialmente la morbilidad general.

La mucosa labial se puede suturar a orificios preplacados perforados en el paladar duro para ayudar a prevenir la dehiscencia, que es la complicación postoperatoria más común.15 La dehiscencia es más común después de maxilectomías caudales o centrales que requieren colgajos palatales (con una incidencia notificada de 7 a 33%) 4,13,16 y menos común después de mandibulectomías rostrales bilaterales cuando el cierre de la mucosa se realiza directamente sobre los extremos óseos seccionados. La dehiscencia se puede evitar en gran medida previniendo una tensión excesiva durante el cierre, aunque también se asocia con escisión incompleta, recidiva tumoral, exposición ósea, uso excesivo de electrocoagulación e infección. A menudo, la dehiscencia es menor y se puede controlar y permitir que se cure por segunda intención.

Otras complicaciones postoperatorias incluyen hipersalivación, dificultad previa al parto, infección, deriva mandibular, maloclusión, traumatismo inadvertido en las raíces de los dientes, enfisema subcutáneo, hinchazón facial y fístula oronasal.17 La lengua puede colgarse de la boca después de la hemimandibulectomía. Una comisurorrafía (cierre quirúrgico de los labios más hacia la tribuna) puede ayudar a prevenir esto.

3. Un perro dos meses después de una hemimandibulectomía bilateral por un tumor oral.

Sorprendentemente, la mayoría de los perros comerán incluso después de maxilectomías radicales, y rara vez se requieren sondas de alimentación. Aunque la apariencia del paciente puede alterarse drásticamente, la apariencia estética postoperatoria es aceptable para la mayoría de los clientes, con el 85% de los propietarios satisfechos con su decisión de tratar a sus perros en un estudio (Figura 3).18

PERSPECTIVA RADIOLÓGICA

Laura Hammond, DVM

Al igual que con la mayoría de los pacientes oncológicos, los objetivos de las imágenes de diagnóstico en pacientes con melanoma maligno oral son identificar la extensión de la enfermedad local, guiar el muestreo de tejido y detectar metástasis y enfermedades concurrentes. La evaluación de la masa oral primaria se puede realizar con radiografías de cráneo o imágenes transversales (TC o imágenes por resonancia magnética). Mientras que las radiografías pueden identificar algunas lesiones óseas del cráneo, la TC es una modalidad más sensible para detectar anomalías óseas y de tejidos blandos de la cabeza y el cuello.

Laura Hammond, DVM

Las características de la TC del melanoma maligno incluyen lisis variable del hueso adyacente, hinchazón de los tejidos blandos y realce variable del contraste.7 La tomografía computarizada con contraste se puede usar para guiar el muestreo de tejido y planificar los márgenes quirúrgicos de la masa primaria, ya que permite diferenciar el tejido tumoral típicamente fuertemente potenciado de las áreas no potenciadas (p. ej. necrosis central o hemorragia) o tejido normal adyacente menos potenciador.

Las características de la TC de la metástasis en los ganglios linfáticos incluyen realce heterogéneo del contraste y linfadenomegalia variable. La linfadenomegalia leve puede ser difícil de detectar en el examen físico, pero puede ser fácilmente aparente en la TC.

Los exámenes de detección de metástasis pulmonares se pueden realizar mediante radiografías torácicas de tres vistas o TC torácica, aunque la TC es mucho más sensible que las radiografías torácicas para detectar metástasis pulmonares y se recomienda altamente para una estadificación precisa 8,especialmente en pacientes que requieren tratamientos costosos o terapia quirúrgica extensa.

PERSPECTIVA DE ONCOLOGÍA MÉDICA

Olya A. Smrkovski, DVM, DACVIM (oncología)

La enfermedad metastásica es la principal causa de muerte en la mayoría de los perros con melanoma maligno oral, especialmente aquellos con buen control tumoral local.19 Los quimioterapéuticos con actividad notificada contra el melanoma maligno oral incluyen carboplatino, cisplatino con piroxicam, dacarbazina, doxorrubicina y melfalán, pero los medicamentos con platino tienen la mayor actividad.20-25 La tasa de respuesta general al carboplatino es de 28%, y la tasa de respuesta notificada a una combinación de cisplatino y piroxicam es de 18%.22,24

Olya A. Smrkovski, DVM, DACVIM (oncología)

La administración de quimioterapia adyuvante no ha mejorado significativamente la supervivencia general en perros con melanoma maligno oral.19-25 Sin embargo, sigue desempeñando un papel en el manejo de esta neoplasia maligna. En el Centro Médico Veterinario de la Universidad de Tennessee, la quimioterapia se usa en pacientes que desarrollan una enfermedad progresiva después de los cuatro tratamientos iniciales de la vacuna contra el melanoma canino o cuando la vacuna tiene un costo prohibitivo para los propietarios. La metronomía (quimioterapia oral continua de dosis bajas dirigida a inhibir la angiogénesis tumoral) se usa cada vez más para tratar tumores sólidos.26-28 No se utilizó en este caso, pero puede considerarse en el futuro a medida que surjan más informes de su eficacia.

El melanoma maligno es un tumor altamente inmunogénico. De los múltiples enfoques inmunoterapéuticos investigados hasta la fecha, Onct, una vacuna de ADN xenogénico que contiene tirosinasa humana (HuTyr), ha demostrado ser la más prometedora. En un estudio, la administración de esta vacuna a 58 perros con melanoma maligno oral en estadio II y III produjo una mejora significativa en el tiempo de supervivencia en comparación con los controles históricos.29

La vacuna fue autorizada por el USDA en 2009 y se administra con un dispositivo sin agujas cada dos semanas para un total de cuatro tratamientos.Se recomiendan 30 refuerzos posteriores a intervalos de seis meses, siempre que no haya evidencia de progresión tumoral.30 Onct no se ha asociado con efectos adversos sistémicos; los efectos adversos locales, como hematomas y formación de hematomas en el lugar de inyección, son raros.29 Onct está actualmente autorizado para especialistas veterinarios en oncología o medicina interna.

PERSPECTIVA DE ONCOLOGÍA RADIOTERÁPICA

Nathan D. Lee, DVM, DACVR (radiooncología)

Los melanomas malignos orales que se extirpan de forma incompleta o son demasiado grandes para la resección quirúrgica pueden beneficiarse de la radioterapia. Por lo general, los melanomas malignos orales se tratan con protocolos hipofraccionados o radioterapia paliativa debido al tiempo de supervivencia general precario relacionado con los melanomas orales y a la relación alfa-beta baja de melanomas notificada.Entre 31 y 35 pacientes que tienen factores pronósticos favorables (consulte a continuación) y una mediana de supervivencia más larga notificada se pueden beneficiar más de un protocolo de radiación fraccionada, lo que disminuiría las probabilidades de efectos secundarios tardíos.

Nathan D. Lee, DVM, DACVR (oncología radioterápica)

La tasa de respuesta de los melanomas orales a la radioterapia es buena; en un informe se observó una tasa de respuesta de más de 80% de los pacientes, 51% de los cuales alcanzaron una respuesta completa a la terapia.31 Ese mismo estudio, que es el estudio más grande hasta la fecha en el que se analizaron perros tratados con radioterapia de haz externo para melanomas orales, también mostró que no hubo diferencia en las tasas de respuesta o los tiempos de supervivencia general entre los diferentes protocolos de radiación, principalmente porque la mayoría de los pacientes mueren de enfermedad metastásica.31

Se observó que tres factores afectan la mediana del tiempo de supervivencia en pacientes sometidos a tratamientos de radiación para melanomas orales:

1. La ubicación del tumor (los tumores de localización caudal tienen un pronóstico más precario)

2. Lisis ósea en imágenes (aquellos con lisis ósea tienen un pronóstico peor)

3. Volumen tumoral (los perros con enfermedad macroscópica tienen un pronóstico más precario).31 Pacientes que no tienen ninguno de estos factores tienen una mediana de supervivencia de 21 meses. Los pacientes con uno de los factores tienen una mediana de supervivencia de 11 meses.La presencia de dos factores disminuye la mediana del tiempo de supervivencia a cinco meses, mientras que la mediana del tiempo de supervivencia es de solo tres meses en pacientes con los tres factores.

Los efectos secundarios de la radioterapia hipofraccionada son mínimos. La mayoría de los pacientes pueden experimentar mucositis leve alrededor del área tumoral, según la ubicación y el tamaño del tumor. La alopecia parcial o completa puede desarrollarse en los campos de radiación, especialmente en algunas razas (por ejemplo, caniches, Shih Tzu). El pelaje volverá a crecer, pero puede tardar hasta seis meses y, por lo general, vuelve a crecer en un color diferente. Los efectos secundarios tardíos de la radioterapia hipofraccionada (que ocurren de seis meses a varios años después del tratamiento) incluyen osteonecrosis, fibrosis muscular y formación de tumores secundarios. Es extremadamente raro ver efectos tardíos en pacientes con melanoma maligno oral debido a la alta tasa de metástasis de esta enfermedad, pero si un paciente tuvo factores de pronóstico favorables, los efectos secundarios tardíos pueden ser más preocupantes.

En la Universidad de Tennessee, por lo general, tratamos los melanomas malignos orales con fracciones de 8 Gy separadas una semana. No utilizamos de forma rutinaria quimioterapias a base de platino como sensibilizadores de radiación en estos pacientes, ya que no se han notificado diferencias significativas en los tiempos de supervivencia general.32,33 De manera rutinaria, recomendamos que la vacuna contra el melanoma se inicie inmediatamente después del diagnóstico y, anecdóticamente, no hemos observado ningún efecto secundario grave asociado con una combinación de la vacuna contra el melanoma y la radioterapia hipofraccionada.

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