Curatore: Eugene Roberts

Figura 2: Alcune relazioni metaboliche nel tessuto nervoso.

Una breve sinossi della neurochimica del GABA

Il GABA si forma nel SNC degli organismi vertebrati in larga misura, se non del tutto, dall’acido L-glutammico ( Figura 2). La reazione (reazione 5) è catalizzata dalla decarbossilasi dell’acido L-glutammico (GAD), un enzima che si trova negli organismi dei mammiferi in gran parte nei neuroni del SNC, anche se ora ci sono molte segnalazioni dell’insorgenza di GAD e GABA nei neuroni del sistema nervoso periferico, così come in alcuni tessuti non neurologici (ad esempio, pancreas) e nei fluidi corporei. Brain GAD catalizza la rapida decarbossilazione dell’acido L-glutammico e, del resto degli amminoacidi presenti in natura, solo dell’acido L-aspartico in misura molto lieve. I geni per due isoforme del GAD del cervello sono stati clonati, come hanno fatto le famiglie di altre proteine GABA-relative, quali 19 ricevitori di GABAA e 2-3 ricevitori di GABAB. Ora è possibile visualizzare il GABA, se stesso e la maggior parte delle proteine coinvolte nel metabolismo, nel rilascio e nell’azione del GABA su sezioni del SNC ai livelli microscopici leggeri ed elettronici, impiegando antisieri ai componenti purificati e alle tecniche di etichettatura della perossidasi. Ciò ha portato a dati molto più definitivi di quelli finora disponibili attraverso studi di frazionamento cellulare e lesione e ha fornito informazioni dettagliate sulle interrelazioni dei neuroni GABA in varie regioni del sistema nervoso (Roberts, 1978, 1980, 1984, 1986a).

La transaminazione reversibile del GABA con \(\alfa\)-chetoglutarato (reazione 9) è catalizzata da un’aminotransferasi mitocondriale, chiamata GABA-transaminasi (GABA-T), che nel SNC si trova principalmente nella materia grigia ma si verifica anche in altri tessuti. I prodotti della reazione transaminasi sono semialdeide succinica e acido glutammico. È presente un eccesso di una deidrogenasi che catalizza l’ossidazione della semialdeide succinica in acido succinico, che a sua volta può essere ossidato tramite le reazioni del ciclo dell’acido tricarbossilico. Poiché la semialdeide succinica viene ossidata per succinare senza la formazione intermedia di succinil-coenzima A, una conseguenza dell’operazione dello shunt GABA nel cervello, attraverso la quale può fluire dal 10% al 20% del metabolismo del glucosio, è una diminuzione del tasso di fosforilazione della guanosina difosfato (GDP) in guanosina trifosfato (GTP). Quest’ultimo può essere coinvolto nell’attivazione delle proteine G, nella formazione di deossi GTP per la sintesi del DNA mitocondriale e nella sintesi dell’adenosina trifosfato (ATP). Sebbene l’esatto significato funzionale di questo shunt metabolico dipendente dal GABA non sia ancora evidente, sembra certo che il GABA svolga uno speciale ruolo metabolico nei mitocondri cerebrali, che viene abrogato quando si verifica l’inibizione del GABA-T. Dei chetoacidi normalmente presenti, solo\(\alfa\)-chetoglutarato è un accettore di gruppo amminico. Oltre al GABA, molti altri amminoacidi ω sono anche donatori di aminoacidi efficaci.

Le concentrazioni allo stato stazionario di GABA in varie aree cerebrali normalmente sono governate dall’attività di GAD e non da GABA-T. In molti nervi inibitori, sia GAD che GABA-T sono presenti e si trovano in tutto il neurone, il GAD è più altamente concentrato nei terminali presinaptici che altrove. Il GABA-T è contenuto nei mitocondri di tutte le regioni neuronali. GABA è un precursore di diverse sostanze presenti nel tessuto nervoso e nel liquido cerebrospinale, tra cui GABA istidina (omocarnosina), GABA-1-metilistidina, \(\gamma\)-acido guanidinobutirrico, GABA-1-cistationina, \(\alfa\)-(GABA)-L-lisina, GABA-colina e putreanina . L’omocarnosina è presente esclusivamente nel cervello e nel liquido cerebrospinale e ci sono dati che suggeriscono ruoli importanti come antiossidante, ottimizzatore della funzione immunitaria e modificatore dell’eccitabilità cerebrale.

Controlli importanti nella regolazione del sistema GABA potrebbero essere esercitati in punti correlati alla disponibilità di acido glutammico, il substrato per la sintesi di GABA nelle terminazioni nervose da parte di GAD (reazione 5). Il carbonio glutammato può provenire dal glucosio attraverso la glicolisi e il ciclo di Krebs (angolo in alto a destra della figura 2), dalla glutammina successiva all’assorbimento (reazione 6) e dalla prolina (reazioni 3 e 4) e dall’ornitina (reazioni 2 e 4). L’ornitina (reazioni 2 e 3), ma non il glutammato, è un precursore efficace della prolina nei terminali nervosi, un neurotrasmettitore inibitorio putativo. L’arginina può essere convertita in ornitina (reazione 1), che a sua volta dà origine a glutammato (reazioni 2 e 4), prolina (reazioni 2 e 3) e GABA (reazioni 2, 4 e 5).

GAD richiede fosfato piridossale (PLP), una forma di vitamina B6, come coenzima (Roberts et al., 1964). Le forme dietetiche di vitamina B6 sono assorbite e convertite efficientemente in tessuti a (PLP), che è sintetizzato in cervello da ATP e da pyridoxal. PLP può essere facilmente rimosso dalla proteina enzimatica di GAD causando la perdita di attività enzimatica, e l’attività enzimatica persa può essere ripristinata semplicemente con l’aggiunta del coenzima. Gli animali carenti di piridossina mostrano una diminuzione del grado di saturazione con il coenzima della proteina enzimatica del GAD cerebrale, ma nessuna diminuzione si riscontra nel contenuto di proteine enzimatiche negli animali carenti. L’attività del cervello GAD viene ripristinata rapidamente alla normalità con l’alimentazione di piridossina agli animali carenti. La carenza di piridossina, tuttavia prodotta, provoca una suscettibilità alle convulsioni negli animali, inclusi gli esseri umani, probabilmente a causa della ridotta capacità di produrre GABA. Le convulsioni in un bambino con una semplice carenza dietetica di vitamina B6 sono state abolite completamente quasi immediatamente dopo l’iniezione intramuscolare di piridossina. Ciò indica che in un individuo normale vi è una conversione estremamente rapida della piridossina in fosfato piridossale, associazione del coenzima con l’apoenzima di GAD e formazione di GABA nei terminali nervosi. Idrazidi e altri agenti carbonil-trapping reagiscono con il gruppo aldeidico di PLP e diminuiscono la sua disponibilità come coenzima. Le convulsioni che risultano quando tali agenti vengono somministrati sono parzialmente attribuibili alle diminuzioni delle quantità di GABA rilasciabile nei terminali nervosi dei nervi inibitori.

Il sistema nervoso inibito: una visione globale della funzione gabaergica (Roberts, 1976, 1986b, 1991)

Forse il soggetto dell’inibizione neurale era rimasto dormiente per così tanti anni perché non c’era alcuna base materiale per questo. I neuroni inibitori non erano stati identificati, un neurotrasmettitore inibitorio non era stato isolato e caratterizzato e non erano stati mostrati siti postsinaptici per l’inibizione neurale. È bene ricordare che non è stato fino al 1952 (Eccles, 1982), due anni dopo la scoperta del GABA nel cervello, che la controversia sul fatto che la trasmissione sinaptica nel SNC sia in gran parte di natura elettrica o chimica è stata risolta a favore di quest’ultimo. E ‘ stato anche 3 anni prima che la biologia molecolare moderna è stata iniziata da Watson e Crick (Watson e Crick, 1953).

Il GABA aumenta la permeabilità delle membrane agli ioni specifici in modo tale da indurre le membrane a resistere alla depolarizzazione. Ad esempio, agendo su una particolare classe di recettori (GABAA), GABA produce un aumento della permeabilità agli ioni Cl che viene misurato come un aumento della conduttanza della membrana. GABA produce anche aumenti della conduttanza K + per azione su un’altra classe distinta di recettori (GABAB) che non sono colocalizzati con i recettori GABAA. In generale, GABA accelera il tasso di ritorno del potenziale di riposo di tutti i segmenti di membrana depolarizzati che contatta e stabilizza i segmenti di membrana non depolarizzati diminuendo la loro sensibilità alla stimolazione. Pertanto, in molti siti del sistema nervoso, GABA esercita il controllo inibitorio del potenziale di membrana. In questo modo questo trasmettitore inibitorio naturale può contrastare l’azione depolarizzante dei processi eccitatori per mantenere la polarizzazione di una cella a un livello di equilibrio vicino a quello del suo valore di riposo, agendo essenzialmente come un morsetto di tensione chimica. Nella maggior parte dei casi studiati, GABA ha dimostrato di esercitare effetti iperpolarizzanti o inibitori da questo meccanismo. Tuttavia, se si verificano alte concentrazioni intracellulari di Cl, il GABA può produrre una diminuzione del potenziale di membrana o della depolarizzazione. I dati ora suggeriscono che le benzodiazepine (per esempio, valium) ed i barbiturici esercitano i loro effetti farmacologici in gran parte reagendo con le componenti del complesso del ricevitore di GABAA, quindi migliorando l’efficacia di GABA neurally liberato.

Il GABA è inattivato alle sinapsi da un meccanismo che comporta l’attaccamento a siti di riconoscimento della membrana unici, diversi da quelli per il recettore, e la successiva rimozione dalla giunzione sinaptica da un processo di trasporto dipendente da Na+- e Cl dependent che è simile in linea di principio a quello utilizzato per il trasporto di molte altre sostanze. La rimozione del GABA sinapticamente rilasciato avviene per ricaptazione nei terminali dei neuroni e nei processi gliali che investono le sinapsi.

Figura 3: (A) la sezione di Controllo (non immunostained) del nucleo interpositus nel cervelletto di ratto. Soma neuronale (s). (B) Neuropil del nucleo interpositus immunostained per GAD. Soma di neurone (s), dendrite (d), prodotto di reazione (frecce lunghe), soma di neurone sfiorato (circondato da frecce corte) con prodotto di reazione simile a bouton sulla superficie cellulare (b). (C) Neurone mostrato in Fig. 2B, fotografato con Nornarski optics. Soma (s), dendrite (d), depositi simili a bouton del prodotto di reazione (b).

Figura 4: microscopio di vari tipi di terminali sinaptici che contengono GAD, l’enzima che sintetizza il GABA. Tutti i campioni sono stati ottenuti dal SNC del ratto. (a) sinapsi axodentritiche nella substantia nigra (T1 e T2) con un albero dendritico (D) nel reticolato pars; (b) sinapsi axoaxonal nella corteccia cerebrale; (c) sinapsi axosomatic nel corno dorsale del midollo spinale; d) sinapsi assoassonale nel corno dorsale del midollo spinale; e) sinapsi dendrodentritiche nello strato glomerulare del bulbo olfattivo.

L’ubiquità e l’estensione delle terminazioni presinaptiche immunocitochimicamente visualizzate dei neuroni gabaergici inibitori su varie strutture nel sistema nervoso dei vertebrati sono sorprendenti. L’impressione è quella di guardare a un sistema nervoso molto sobrio (Figura 3 e Figura 4). In sequenze comportamentali coerenti, innate o apprese, i circuiti preprogrammati vengono rilasciati per funzionare a velocità variabili e in varie combinazioni. Ciò è realizzato in gran parte dalla disinibizione dei neuroni pacemaker le cui attività sono sotto il doppio controllo inibitorio tonico dei neuroni gabaergici a circuito locale e dei neuroni di proiezione gabaergici provenienti dai centri di comando neurale. Secondo questa visione, la disinibizione è permissiva e l’input eccitatorio ai neuroni del pacemaker serve principalmente un ruolo modulatorio.

Disinibizione., agendo in congiunzione con l’attività intrinseca del pacemaker e spesso con l’input eccitatorio modulatorio, è uno dei principali principi organizzativi nella funzione del sistema nervoso. Ad esempio, i neuroni piramidali corticali e ippocampali sono letteralmente costellati di terminali da neuroni gabaergici inibitori. Non solo le terminazioni dei neuroni stellati aspinosi gabaergici del circuito locale sono densamente distribuite attorno ai somati e ai dendriti delle cellule piramidali corticali, ma si trovano anche sui segmenti assonici iniziali, dove fungono da filtri di frequenza. Inoltre, i neuroni GABA hanno terminali di altri neuroni gabaergici che li influenzano. Le cellule piramidali sono strettamente inibite dai neuroni inibitori del circuito locale che possono essere inibiti dalle azioni di altri neuroni inibitori in modo tale che si verifichi la disinibizione dei neuroni piramidali. I neuroni gabaergici a circuito locale partecipano anche a processi che provocano feedforward, feedback, surround e inibizione presinaptica e facilitazione presinaptica.

Sia l’inibizione che la disinibizione svolgono ruoli chiave nell’elaborazione delle informazioni in tutte le regioni neurali. Normalmente, le cellule principali in particolari settori neurali possono essere tenute strettamente sotto controllo dall’azione tonica costante dei neuroni inibitori. Attraverso la disinibizione, i neuroni in un settore neurale possono essere rilasciati per sparare a velocità e sequenze diverse e, a loro volta, servono a rilasciare circuiti ad altri livelli del sistema nervoso. La comunicazione tra stazioni neurali e sottostazioni può avvenire in gran parte lanciando interruttori neurali disinibitori. Questo può essere il modo in cui le informazioni fluiscono dall’organo di senso all’area sensoriale cerebrale, attraverso le aree associative alla corteccia motoria e attraverso i percorsi piramidali alle cellule motorie finali del midollo e del midollo spinale.

GABA e malattie del SNC

I difetti di coordinazione tra il sistema GABA e altri sistemi di neurotrasmettitore e modulatore possono coinvolgere una regione cerebrale locale, diverse regioni cerebrali o l’intero SNC. Una maggiore sincronia della cottura neuronale (ad esempio, nelle convulsioni) può insorgere in diversi modi: aumento del tasso di rilascio dei trasmettitori eccitatori sinaptici, blocco dei meccanismi inibitori del recettore del trasmettitore, desensibilizzazione dei recettori ai trasmettitori inibitori, diminuzione della disponibilità del trasmettitore inibitorio, diminuzione dell’attività dei neuroni inibitori e aumento della formazione o attivazione delle giunzioni elettrotoniche (gap). Gli studi immunocitochimici della corteccia sensomotoria nell’epilessia sperimentale nelle scimmie hanno mostrato riduzioni altamente significative del numero di terminali gabaergici di siti epilettogeni elettrograficamente dimostrati di applicazione di gel di allumina. Le osservazioni elettronmicroscopiche hanno mostrato una marcata perdita di sinapsi assosomatiche sulle cellule piramidali e una sostituzione di apposizioni sinaptiche con processi astrocitici negli animali trattati con crema di allumina. Tuttavia, le sinapsi simmetriche, presumibilmente eccitatorie sui dendriti di queste cellule piramidali sembravano essere in gran parte intatte. Studi biochimici completi complementari a quelli morfologici hanno mostrato una correlazione significativa con la frequenza delle crisi solo con perdite nel legame correlato ai recettori gabaergici e diminuzione dell’attività GAD. I dati attuali supportano l’idea che la distruzione effettiva o l’inattivazione degli interneuroni inibitori sia uno dei principali difetti cerebrali che predispongono alle convulsioni, almeno nel caso dell’epilessia focale (Roberts, 1986b). Le mutazioni nel recettore GABAA ora hanno dimostrato di predisporre gli individui a vari tipi di convulsioni (Macdonald, et al., 2004). I neuroni GABA svolgono un ruolo importante nei meccanismi di controllo in vari centri del tronco ipotalamico e cerebrale. Se la loro attività all’interno di queste strutture è compromessa, si possono osservare risposte anormalmente migliorate, ad esempio nella reattività emotiva, nelle funzioni cardiache e respiratorie, nella pressione sanguigna, nell’assunzione di cibo e acqua, nella sudorazione, nella secrezione di insulina , nella liberazione dell’acido gastrico e nella motilità del colon.

I ruoli dei neuroni GABA nell’elaborazione delle informazioni in varie regioni del sistema nervoso sono così vari e complessi che sembra dubbio che molte terapie farmacologiche utili provengano da approcci che mirano a influenzare l’uno o l’altro aspetto della funzione gabaergica a tutte le sinapsi GABA. Attualmente non ci sono farmaci specifici per processo e sito. A questo proposito, la caratterizzazione molecolare dettagliata che viene effettuata degli enzimi del metabolismo GABA, dei recettori e dei trasportatori GABA, dei componenti dei canali anionici associati al recettore GABA e delle relazioni tra queste strutture e i componenti della membrana lipidica in cui sono incorporati dovrebbe dare origine a molte opportunità per elaborare specifiche modalità terapeutiche (ad esempio, vedi Roberts, 2006).

GABA, il neurotrasmettitore per eccellenza: electroneutrality, fidelity, and specificity (Roberts, 1993)

Nature’s choice of GABA as the major inhibitory neurotransmitter is an example of evolutionary optimization. Alone of the known neurotransmitters, GABA is an electroneutral zwitterion (isoelectric point, 7.3) a pH fisiologico, le costanti di ionizzazione per entrambi i suoi gruppi amminici e carbossilici sono sufficientemente lontane dalla neutralità in modo che gli spostamenti del pH nell’intervallo fisiologico producano pochi cambiamenti nella carica netta (Tabella 1). Ciò conferisce al GABA una capacità di trasmissione di informazioni più elevata rispetto a quella di altri neurotrasmettitori principali noti, consentendogli, in modo “stealth”, di sfuggire ai campi minati carichi incontrati nel passaggio attraverso l’ambiente extracellulare denso che si trova tra i siti presinaptici di rilascio e i siti postsinaptici di azione. Il miglioramento coordinato con acidificazione progressiva si verifica nella funzione inibitoria gabaergica perché la formazione di GABA e la sua efficacia di apertura del canale anionico sono aumentate mentre la sua distruzione metabolica mediante transaminazione e rimozione mediante trasporto sono diminuite. La diminuzione della funzione inibitoria gabaergica si verifica all’alcalinizzazione. Al contrario, l’acidificazione diminuisce l’efficacia postsinaptica del glutammato, il principale neurotrasmettitore eccitatorio e l’alcalinizzazione lo aumenta.

In questo modo il delicato equilibrio tra eccitazione e inibizione nel cervello viene mantenuto all’interno dell’intervallo adattivo in risposta all’attività locale o globale che acidifica l’ambiente in cui si verifica. Il metabolismo accelerato dopo l’attività nervosa provoca una formazione accelerata di anidride carbonica e acido lattico; l’acidificazione di accompagnamento applica “freni” fisiologici, per così dire, prevenendo danni strutturali e funzionali. Quando le relazioni gabaergiche-glutammatergiche sono sbilanciate dall’iperattività glutammatergica, possono verificarsi convulsioni. Ad esempio, l’eccitazione vissuta in un evento atletico con l’iperventilazione e la conseguente alcalinizzazione non di rado causa convulsioni in individui sensibili. L’equilibrio eccessivo a favore del sistema GABA può portare a un decremento disadattivo dell’attività neurale e persino al coma.

Le proprietà della molecola GABA semplice stessa, e dei macchinari costruiti per sostenere la sua funzione, la rendono eminentemente adatta a guidare il cervello in modo “civile”. La relazione yin-yang tra i sistemi eccitatori glutammatergici e inibitori gabaergici si svolge sul filo del rasoio di un delicato equilibrio e gli squilibri tra di loro portano a gravi disturbi.

No \(\alpha\)-, \(\beta\)-, o \(\omega\)- aminoacido noto per verificarsi in qualsiasi abbondanza nei tessuti animali approcci GABA in efficacia molare al recettore GABAA. Pertanto, il livello di rumore creato da effetti non specifici sul recettore GABAA è minimo, garantendo la fedeltà quantitativa dei messaggi neurali consegnati da GABA.

Il “fascino” del GABA sta nella scelta della natura di questa semplice molecola, ricavata dal terreno metabolico comune dell’acido glutammico, per il ruolo importantissimo di principale controllore del macchinario infinitamente complesso del cervello, permettendogli di operare nel modo meglio descritto come libertà senza licenza. Prova come si potrebbe, non si può trovare una scelta migliore per il lavoro (Roberts, 1991, 1993).

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Vedere anche

Recettori GABA, Interneuroni, Inibizione neurale, sinapsi, Trasmissione sinaptica