Articles

Gamma-aminoboterzuur

Post-publicatie-activiteit

Curator: Eugene Roberts

Medewerkers:
0.27 –

Abdellatif Nemri

0.09 –

Benjamin Bronner ‘

Figuur 1: Een plaquette gemaakt door Dr. C. van der Stelt, apotheek en de kunstenaar, ter ere van Roberts’ de ontdekking en latere werken aan GABA op een bijeenkomst ter ere van hem in Amsterdam, 1965 (verzorgd door Dr. Eugene Roberts).

De term GABA verwijst naar de eenvoudige chemische stof \(\gamma\)-aminoboterzuur (NH2CH2CH2 CH2COOH). Het is de belangrijkste remmende neurotransmitter in het centrale zenuwstelsel. Zijn aanwezigheid in de hersenen werd voor het eerst gemeld in 1950 (Roberts en Frankel, 1950a).

  • 1 ontdekking van GABA en vroege geschiedenis
  • 2 fundamentele neurofysiologie van GABA
  • 3 een kort overzicht van de neurochemie van GABA
  • 4 Het geremde zenuwstelsel: a global view of GABAergic function (Roberts, 1976, 1986b, 1991)
  • 5 GABA and diseases of the CNS
  • 6 GABA, the quintessential neurotransmitter: electroneutrality, fidelity, and specificity (Roberts, 1993)
  • 7 referenties
  • 8 zie ook

Discovery of GABA and early history

De geschiedenis van GABA in hersenen begonnen met de ontdekking van de unieke aanwezigheid van deze stof in weefsel van het gewervelde centrale zenuwstelsel (CNS). In de loop van de studie van vrije aminozuren van verschillende normale en neoplastische weefsels in verschillende diersoorten door middel van papierchromatografie, werden relatief grote hoeveelheden van een ongeïdentificeerd ninhydrine-reactief materiaal gevonden in extracten van verse hersenen van muizen, ratten, konijnen, cavia ‘ s, mensen, kikker, salamander, schildpad, alligator en kuiken. Hoogstens werden slechts sporen van dit materiaal gevonden in een groot aantal extracten van vele andere normale en neoplastische weefsels en in urine en bloed. Het onbekende materiaal werd geïsoleerd uit geschikte papierchromatogrammen. Een studie van de eigenschappen van de stof in muizenhersenen bleek GABA te zijn. De eerste identificatie, gebaseerd op de co-migratie van het onbekende met GABA op papierchromatografie in drie verschillende oplosmiddelsystemen, werd gevolgd door een absolute identificatie van GABA in hersenextracten door de isotoopderivaatmethode. Een abstract werd voorgelegd aan de Federatievergaderingen in maart 1950 waarin de aanwezigheid van GABA in brain werd gemeld (Roberts en Frankel, 1950a). Drie artikelen over het voorkomen van GABA in brain verschenen later dat jaar in hetzelfde nummer van het Journal of Biological Chemistry (Roberts and Frankel, 1950b; Udenfriend, 1950; Awapara et al., 1950). Er zijn gedetailleerde geschiedenissen gepubliceerd van het eerste chemische werk dat hierboven is beschreven (zie bijvoorbeeld Roberts, 1986a).

gedetailleerd verslag van de ontdekking van GABA hier: / history.

de 3 methyleengroepen tussen de amino-en carboxylgroepen van GABA geven GABA een grote structurele flexibiliteit, waardoor het vrij is om de omringende chemische ruimte te verkennen met een continuüm van structuren variërend van volledige uitbreiding ( figuur 1, rechtsboven) tot de aaneensluiting van de amino-en carboxylgroepen die in de cyclische vorm worden getoond ( figuur 1, linksonder). Daarom heeft GABA potentiële capaciteit om in ontelbare energie-het minimaliseren in dienst te nemen, wederzijds vormgevend interactie met moleculaire die entiteiten in zijn directe omgeving worden ontmoet.

fundamentele neurofysiologie van GABA

gedurende enkele jaren bleef de aanwezigheid van GABA in de hersenen een biochemische nieuwsgierigheid en een fysiologisch raadsel. In de eerste recensie over GABA werd opgemerkt dat “misschien wel de moeilijkste vraag om te beantwoorden zou zijn of de aanwezigheid in de grijze massa van het centrale zenuwstelsel van uniek hoge concentraties \(\gamma\)-aminoboterzuur en het enzym dat het vormt uit glutaminezuur een directe of indirecte verbinding heeft met de geleiding van de zenuwimpuls in dit weefsel” (Roberts, 1956). Later dat jaar kwam de eerste suggestie dat GABA een remmende functie zou kunnen hebben in het gewervelde zenuwstelsel echter uit studies waarin werd vastgesteld dat topisch toegepaste oplossingen van GABA remmende effecten hadden op de elektrische activiteit in de hersenen (Hayashi en Nagai, 1956). In 1957 werd de suggestie gedaan dat in het binnenland voorkomende GABA een remmende functie zou kunnen hebben in het centrale zenuwstelsel uit studies met convulsieve hydraziden (Killam, 1957; Killam and Bain, 1957). Ook in 1957, kwam suggestief bewijs voor een remmende functie voor GABA uit studies die GABA als de belangrijkste factor in hersenextracten die verantwoordelijk zijn voor de remmende werking van deze extracten op de rivierkreeft stretch receptor systeem (Bazemore et al., 1957). Binnen een korte periode nam de activiteit op dit gebied sterk toe, zodat het uitgevoerde onderzoek zich uitstrekte van de studie van de effecten van GABA op Ionische bewegingen in enkele neuronen tot klinische evaluatie van de rol van het GABA-systeem bij epilepsie, schizofrenie, mentale retardatie, enz. Deze golf van belangstelling rechtvaardigde de bijeenroeping in 1959 van de eerste echt interdisciplinaire neurowetenschappelijke conferentie ooit gehouden, waarbij de meeste individuen aanwezig waren die een rol hadden gespeeld in het openen van dit spannende veld (Roberts et al, 1960).

gedurende de bovengenoemde periode werd GABA vastgesteld als de belangrijkste remmende neurotransmitter in het centrale zenuwstelsel (CZS). Het bleek te voldoen aan de” klassieke ” eisen voor neurotransmitter: bewijs van de identiteit van de postsynaptische werking met die van de natuurlijke zender, aanwezigheid in remmende zenuwen, releasability van terminals van geïdentificeerde zenuwen, en de aanwezigheid van een snel inactiverend mechanisme bij synapsen. Informatie over het GABA-systeem als geheel tot 1960 is grondig herzien en uitgebreid gedocumenteerd (Roberts and Eidelberg, 1960, and Roberts, et al., 1960) en belangrijke updates zijn verschenen met tussenpozen (Roberts, et al., 1976; Bowery, 1984; Olsen en Venter, 1986; Martin en Olsen, 2000).

Figuur 2: enkele metabole relaties in zenuwweefsel.

een korte samenvatting van de neurochemie van GABA

GABA wordt in het CZS van gewervelde organismen voor een groot deel, zo niet volledig, gevormd uit L-glutaminezuur ( Figuur 2). De reactie (Reactie 5) wordt gekatalyseerd door L-glutamic zure decarboxylase (GAD), een enzym dat in zoogdierorganismen grotendeels in neuronen in CNS wordt gevonden, hoewel er nu vele rapporten van het voorkomen van zowel Gad als GABA in neuronen in het perifere zenuwstelsel, evenals in sommige niet-neurale weefsels (b.v., alvleesklier) en in lichaamsvloeistoffen zijn. Brain GAD katalyseert de snelle\(\alpha\) decarboxylatie van L-glutaminezuur en, van de rest van de natuurlijk voorkomende aminozuren, slechts in zeer geringe mate L-asparaginezuur. De genen voor twee isovormen van hersenengad zijn gekloond, zoals families van andere GABA-verwante proteã nen, zoals 19 GABAA receptoren en 2 tot 3 GABAB receptoren hebben. Het is nu mogelijk om GABA, zelf, en de meeste proteã nen te visualiseren betrokken bij GABA metabolisme, versie, en actie op secties van CNS bij de lichte en elektronenmicroscopische niveaus, gebruikend antisera aan de gezuiverde componenten en peroxidase-etiketteringstechnieken. Dit heeft geleid tot veel meer definitieve gegevens dan tot nu toe beschikbaar waren via celfractionering en laesie studies en heeft gedetailleerde informatie gegeven over de onderlinge relaties van GABA neuronen in verschillende zenuwstelselregio ‘ s (Roberts, 1978, 1980, 1984, 1986a).

de reversibele transaminatie van GABA met \(\alpha\) – ketoglutaraat (reactie 9) wordt gekatalyseerd door een mitochondriale aminotransferase, GABA-transaminase (GABA-T) genoemd, die in het CZS voornamelijk in de grijze stof wordt aangetroffen, maar ook in andere weefsels voorkomt. De producten van de transaminasereactie zijn barnsteen-semialdehyde en glutaminezuur. Er is aanwezig een overmaat van een dehydrogenase die de oxidatie van barnsteen semialdehyde tot barnsteenzuur katalyseert, dat op zijn beurt via de reacties van de tricarbonzuurcyclus kan worden geoxideerd. Omdat barnsteen semialdehyde wordt geoxideerd tot succinaat zonder de intermediaire vorming van succinyl-coenzyme a, is één gevolg van de werking van de GABA-shunt in hersenen, waardoor 10% tot 20% van het glucosemetabolisme kan stromen, een verlaagd tarief van fosforylatie van guanosinedifosfaat (BBP) aan guanosinetrifosfaat (GTP). De laatste kunnen bij activering van G proteã nen, vorming van deoxy GTP voor mitochondrial synthese van DNA, en synthese van adenosinetrifosfaat (ATP) worden betrokken. Hoewel de nauwkeurige functionele betekenis van deze GABA-afhankelijke metabolische shunt nog niet duidelijk is, schijnt het zeker dat GABA een speciale metabolische rol in hersenenmitochondria speelt, die wordt opgeheven wanneer remming van GABA-T voorkomt. Van de ketozuren die normaal aanwezig zijn, is alleen \(\alpha\) – ketoglutaraat een aminogroepacceptor. Naast GABA, zijn verscheidene andere ω aminozuren ook efficiënte aminodonors.

Steady-state concentraties van GABA in verschillende hersengebieden worden gewoonlijk bepaald door de activiteit van Gad en niet door GABA-T. In vele remmende zenuwen, zijn zowel Gad als GABA-T aanwezig en worden gevonden door het neuron, Gad hoogst geconcentreerd in de presynaptische terminals dan elders. GABA-T is opgenomen in mitochondria van alle neuronale gebieden. GABA is een voorloper van verschillende stoffen die in zenuwweefsel en cerebrospinale vloeistof worden gevonden, waaronder GABA histidine (homocarnosine), GABA-1-methylhistidine, \(\gamma\)-guanidinobutyric acid, GABA-1-cystathionine, \(\alpha\)-(GABA)-L-lysine, GABA-choline en putreanine . Homocarnosine is uitsluitend aanwezig in hersenen en cerebrospinale vloeistof, en er zijn gegevens die belangrijke rollen voor het als antioxidant, een optimizer van immune functie, en een modifier van hersenen prikkelbaarheid suggereren.

belangrijke controles in de regulering van het GABA-systeem kunnen worden uitgeoefend op punten die verband houden met de beschikbaarheid van glutaminezuur, het substraat voor GABA-synthese in zenuwuiteinden door GAD (reactie 5). Glutamaatkoolstof kan afkomstig zijn van glucose via glycolyse en de Krebs-cyclus (rechterbovenhoek van Figuur 2), van glutamine na opname (reactie 6) en van proline (Reacties 3 en 4) en ornithine (Reacties 2 en 4). Ornithine (Reacties 2 en 3), maar niet glutamaat, is een effectieve voorloper van proline in zenuwuiteinden, een vermeende remmende neurotransmitter. Arginine kan worden omgezet in ornithine (reactie 1), wat weer leidt tot glutamaat (Reacties 2 en 4), proline (Reacties 2 en 3) en GABA (Reacties 2, 4 en 5).

GAD vereist pyridoxaalfosfaat (PLP), een vorm van vitamine B6, als co-enzym (Roberts et al., 1964). Dieetvormen van vitamine B6 worden geabsorbeerd en efficiënt omgezet in weefsels (PLP), die in hersenen van ATP en pyridoxal wordt gesynthetiseerd. PLP kan gemakkelijk uit het enzymproteã ne van GAD worden verwijderd veroorzakend verlies van enzymactiviteit, en de verloren enzymatische activiteit kan eenvoudig door de toevoeging van het co-enzym worden hersteld. Pyridoxine-deficiënte dieren vertonen een afname van de mate van verzadiging met het co-enzym van het enzymeiwit van cerebrale GAD, maar er wordt geen afname gevonden in het gehalte aan enzymeiwit bij de deficiënte dieren. De GAD-activiteit van de hersenen wordt snel hersteld tot normaal bij het voeden van pyridoxine aan deficiënte dieren. Pyridoxinedeficiëntie, hoe deze ook wordt veroorzaakt, resulteert in gevoeligheid voor aanvallen bij dieren, waaronder mensen, waarschijnlijk vanwege het verminderde vermogen om GABA te maken. Epileptische aanvallen bij een zuigeling met een eenvoudig dieet tekort aan vitamine B6 werden bijna onmiddellijk na intramusculaire injectie van pyridoxine volledig afgeschaft. Dit wijst erop dat in een normaal individu er een uiterst snelle omzetting van pyridoxine in pyridoxalfosfaat, Vereniging van het co-enzym met het apoenzyme van GAD, en vorming van GABA in zenuwuiteinden is. Hydraziden en andere carbonyl-vangmiddelen reageren met de aldehydegroep van PLP en verminderen zijn beschikbaarheid als co-enzym. De aanvallen die resulteren wanneer dergelijke middelen worden toegediend zijn gedeeltelijk toe te schrijven aan de afname van de hoeveelheden van releasable GABA in zenuwuiteinden van remmende zenuwen.

The inhibited nervous system: a global view of GABAergic function (Roberts, 1976, 1986b, 1991)

misschien had het onderwerp van neurale remming zo vele jaren slapend gelegen omdat er geen materiële basis voor was. Remmende neuronen waren niet geïdentificeerd, een remmende neurotransmitter was niet geïsoleerd en gekarakteriseerd, en postsynaptische plaatsen voor neurale remming waren niet aangetoond. Het is goed om te onthouden dat het pas in 1952 (Eccles, 1982), twee jaar na de ontdekking van GABA in de hersenen, dat de controverse over de vraag of synaptische transmissie in het CNS is grotendeels elektrisch of chemisch van aard werd geregeld in het voordeel van de laatste. Het was ook 3 jaar voordat de moderne moleculaire biologie werd begonnen door Watson and Crick (Watson and Crick, 1953).

GABA verhoogt de permeabiliteit van membranen voor specifieke ionen zodanig dat de membranen bestand zijn tegen depolarisatie. Bijvoorbeeld, door op een bepaalde klasse van receptoren (GABAA) in te werken, produceert GABA een verhoging van permeabiliteit aan Cl – ionen die als verhoging van membraangeleiding wordt gemeten. GABA veroorzaakt ook verhogingen van K + geleidbaarheid door actie op een andere verschillende klasse van receptoren (GABAB) die niet met GABAA-receptoren colokalized zijn. In het algemeen, versnelt GABA het tarief van terugkeer van het het rusten potentieel van alle gedepolariseerde membraansegmenten dat het undepolarized membraansegmenten contacteert en stabiliseert door hun gevoeligheid voor stimulatie te verminderen. Aldus, op vele plaatsen in het zenuwstelsel, oefent GABA remmende bevel-controle van membraanpotentieel uit. Op deze manier kan deze van nature voorkomende remmende transmitter de depolariserende werking van prikkelende processen tegengaan om de polarisatie van een cel op een evenwichtsniveau in de buurt van dat van zijn rustwaarde te handhaven, hoofdzakelijk handelend als een chemische spanningsklem. In de meeste bestudeerde gevallen, is GABA getoond om hyperpolariserende of remmende gevolgen door dit mechanisme uit te oefenen. Echter, als hoge intracellulaire CL – concentraties zouden moeten voorkomen, kan GABA een afname in membraanpotentiaal of depolarisatie veroorzaken. De gegevens suggereren nu dat de benzodiazepines (b. v., Valium) en barbituraten hun farmacologische gevolgen grotendeels uitoefenen door met componenten van het GABAA receptorcomplex te reageren, waardoor de doeltreffendheid van neuraal vrijgegeven GABA wordt verbeterd.

GABA wordt in de synapsen geïnactiveerd door een mechanisme dat bevestiging inhoudt aan unieke membraanherkenningsplaatsen, die verschillen van die voor de receptor, en vervolgens verwijdering uit de synaptische verbinding door een na+- en Cl-afhankelijk transportproces dat in principe vergelijkbaar is met het transport van vele andere stoffen. De verwijdering van synaptisch vrijgegeven GABA vindt plaats door reuptake in terminals van neuronen en in glial processen die de synapsen investeren.

Figuur 3: (A) controlesectie (niet-immunostained) van nucleus interpositus in rat cerebellum. Neuronale soma (s). B) Neuropil van nucleus interpositus immunostinated voor GAD. Soma van neuron (s), dendriet (d), reactieproduct (lange pijlen), geschraasd neuron soma (omcirkeld door korte pijlen) met bouton-achtig reactieproduct op celoppervlak (b). (C) Neuron weergegeven in Fig. 2B, gefotografeerd met nornarski optiek. Soma( s), dendriet (d), boutonachtige afzettingen van reactieproduct (b).

GABA. Alle exemplaren werden verkregen van de Rat CNS. (a) axodentritische synapsen in de substantia nigra (T1 en T2) met een dendritische schacht (D) in het pars netulaat; (B) axoaxonale synaps in de hersenschors; (c) axosomatische synaps in de dorsale hoorn van het ruggenmerg; d) axoaxonale synaps in de dorsale hoorn van het ruggenmerg; e) dendrodentritische synapsen in de glomerulaire laag van de reukbol.

de alomtegenwoordigheid en omvang van immunocytochemisch gevisualiseerde presynaptische eindes van remmende Gabaerge neuronen op verschillende structuren in het gewervelde zenuwstelsel zijn opvallend. De indruk is dat men kijkt naar een zeer terughoudend zenuwstelsel ( Figuur 3 en Figuur 4). In coherente gedrags opeenvolgingen, aangeboren of geleerd, worden voorgeprogrammeerde kringen vrijgegeven om in variërende tarieven en in diverse combinaties te functioneren. Dit wordt grotendeels bereikt door de disinhibitie van pacemaker neuronen waarvan de activiteiten onder de dubbele tonische remmende controles van lokale circuit Gabaerge neuronen en van Gabaerge projectie neuronen afkomstig uit neurale commandocentra zijn. Volgens deze visie is disinhibitie tolerant en dient de prikkelende input van pacemakerneuronen voornamelijk een modulerende rol.

Disinhibition., in combinatie met intrinsieke pacemaker activiteit en vaak met modulerende prikkelende input, is een van de belangrijkste organiserende principes in het zenuwstelsel functie. Bijvoorbeeld, zijn corticale en hippocampale piramidale neuronen letterlijk bezaaid met terminals van remmende Gabaerge neuronen. Niet alleen zijn de uiteinden van de lokale schakeling Gabaerge aspineuze stellaire neuronen dicht verspreid rond de somata en dendrieten van de corticale piramidale cellen, maar ze bevinden zich ook op initiële Axon segmenten, waar ze fungeren als frequentiefilters. Bovendien hebben GABA-neuronen terminals van andere Gabaergische neuronen die op hen inwerken. Piramidale cellen worden strak geremd door lokale circuitremmende neuronen die zelf geremd kunnen worden door de acties van andere remmende neuronen op een zodanige manier dat ontremming van de piramidale neuronen optreedt. Lokaal-circuit GABAergic neuronen nemen ook deel aan processen die resulteren in feedforward, feedback, surround, en presynaptic inhibitie en presynaptic facilitering.

zowel inhibitie als disinhibitie spelen een sleutelrol in de informatieverwerking in alle neurale gebieden. Normaal gesproken kunnen de belangrijkste cellen in bepaalde neurale sectoren strak in toom worden gehouden door een constante tonische werking van remmende neuronen. Door disinhibition, kunnen de neuronen in een neurale sector aan brand bij verschillende tarieven en opeenvolgingen worden vrijgegeven en, beurtelings, dienen om vrij te geven circuits op andere niveaus van het zenuwstelsel. Communicatie tussen neurale stations en onderstations kan grotendeels plaatsvinden door het gooien van disinhibitory neurale schakelaars. Dit kan de manier zijn waarop informatie stroomt van zintuig naar cerebrale zintuiglijke gebied, door associatieve gebieden naar de motorische cortex, en door middel van de piramidale paden naar de uiteindelijke motorische cellen van het medulla en het ruggenmerg.

GABA en ziekten van het CZS

defecten in de coördinatie tussen het GABA-systeem en andere neurotransmitter-en modulatorsystemen kunnen betrekking hebben op een lokaal hersengebied, meerdere hersengebieden of het gehele CZS. Verbeterde synchronie van neuronale vuren (b. v., in beslagleggingen) kan zich op verschillende manieren voordoen: verhoogde snelheid van afgifte van synaptische prikkelende transmitters, blokkade van remmende transmitterreceptormechanismen, desensibilisatie van receptoren voor remmende transmitters, verminderde beschikbaarheid van remmende transmitters, verminderde activiteit van remmende neuronen en verhoogde vorming of activering van elektrotonische (gap) juncties. Immunocytochemisch onderzoek naar de sensorimotorische cortex bij experimentele epilepsie bij apen toonde een zeer significante afname aan van het aantal Gabaerge terminals van elektrografisch aangetoonde epileptogene plaatsen waar aluminiumoxide gel werd aangebracht. Elektronmicroscopische waarnemingen toonden een duidelijk verlies van axosomatische synapsen op de piramidale cellen en een vervanging van synaptische apposities door astrocytische processen in de met aluminiumoxide crème behandelde dieren. De symmetrische, vermoedelijk prikkelende synapsen op de dendrieten van deze piramidale cellen bleken echter grotendeels intact te zijn. Uitgebreide biochemische studies die complementair zijn aan de morfologische studies toonden alleen een significante correlatie met aanvalsfrequentie met verliezen in Gabaerge receptorgerelateerde binding en verminderde Gad-activiteit. De huidige gegevens ondersteunen het idee dat daadwerkelijke vernietiging of inactivering van remmende interneuronen een van de belangrijkste cerebrale defecten is die predisponeren voor aanvallen, althans in het geval van focale epilepsie (Roberts, 1986b). Mutaties in GABAA-receptor hebben nu aangetoond dat ze individuen predisponeren voor verschillende soorten aanvallen (Macdonald, et al., 2004). De neuronen van GABA spelen belangrijke rollen in controlemechanismen in diverse hypothalamic en hersenenstamcentra. Als hun activiteit binnen deze structuren wordt gecompromitteerd, abnormaal verhoogde reacties kunnen worden waargenomen, bijvoorbeeld in emotionele reactiviteit, hart-en ademhalingsfuncties, bloeddruk, voedsel-en wateropname, zweten, insulinesecretie , bevrijding van maagzuur, en motiliteit van de dikke darm.

de rol van GABA-neuronen in de informatieverwerking in verschillende regio ‘ s van het zenuwstelsel is zo gevarieerd en complex dat het twijfelachtig lijkt dat veel nuttige medicijntherapieën zullen komen uit benaderingen die gericht zijn op het beïnvloeden van een of ander aspect van de GABA-functie bij alle GABA-synapsen. Momenteel zijn er geen medicijnen die proces en site-specifieke zijn. In dit verband, zou de gedetailleerde moleculaire karakterisatie die van de enzymen van GABA metabolisme, GABA receptoren en transporters, de componenten van GABA receptor-geassocieerde anionkanalen, en de relaties tussen deze structuren en de lipidische membraancomponenten waarin zij worden ingebed tot vele kansen moeten leiden om specifieke therapeutische modaliteiten te ontwerpen (b.v., zie Roberts, 2006).

GABA, de typische neurotransmitter: electroneutrality, fidelity, and specificity (Roberts, 1993)

iso-elektrische punten (PI) van belangrijke natuurlijk voorkomende aminozuren en peptiden in dierlijke weefsels (From Greenstein, J. P., Winitz, M. Chemistry of the Amino Acids, Vol. 1. New York: John Wiley & Sons, 1961, blz. 486-489).


aminozuur pI
asparaginezuur 2.77
glutaminezuur 3.22
Cystine 5.03
Taurine 5.12
Asparagine 5.41
Phenylalanine 5.48
Homocystine 5.53
Threonine 5.64
Glutamine 5.65
Tyrosine 5.66
Serine 5.68
Methionine 5.74
Hydroxyproline 5.74
Tryptophan 5.89
Citrulline 5.92
Isoleucine 5.94
Valine 5.96
Glycine 5.97
Leucine 5.98
Alanine 6.00
Sarcosine 6.12
Proline 6.30
β-Alanine 6.90
Cysteine 6.94
Homocysteine 7.05
\(\gamma\)-Aminobutyric acid 7.30
Histidine 7.47
\(\delta\)-Amino-n-valeric acid 7.52
\(\epsilon\)-Amino-n-caproic acid 7.60
l-Methylhistidine 7.67
Carnosine 8.17
Anserine 8.27
Lysine 9.59
Ornithine 9.70
Arginine 11.15

Nature’s choice of GABA as the major inhibitory neurotransmitter is an example of evolutionary optimization. Alone of the known neurotransmitters, GABA is an electroneutral zwitterion (isoelectric point, 7.3) bij fysiologische pH zijn de ionisatieconstanten voor zowel de amino-als carboxylgroepen voldoende ver verwijderd van neutraliteit, zodat verschuivingen van pH in het fysiologische bereik weinig verandering in de netto lading veroorzaken (Tabel 1). Dit geeft GABA een capaciteit voor hogere getrouwheid van informatietransmittal dan die van andere bekende belangrijke neurotransmitters, toestaand het, in “stealth” wijze, om de geladen mijnenvelden te ontsnappen die in passage door de dichte extracellulaire omgeving worden ontmoet die tussen presynaptic plaatsen van versie en postsynaptic plaatsen van actie liggen. De coördinaatverhoging met progressieve verzuring komt in GABAergic remmende functie voor omdat GABA-vorming en zijn anionkanaalopenend effect worden verhoogd terwijl zijn metabolische vernietiging door transaminatie en verwijdering door vervoer worden verminderd. De vermindering van GABAergic remmende functie komt bij alkalinization voor. Integendeel, verzuring vermindert postsynaptische werkzaamheid van glutamaat, de belangrijkste prikkelende neurotransmitter, en alkalinisatie verhoogt het.

op deze manier wordt het delicate evenwicht tussen excitatie en remming in de hersenen gehandhaafd binnen het adaptieve bereik als reactie op lokale of globale activiteit die de omgeving verzuurt waarin het voorkomt. Versnelde stofwisseling na zenuwactiviteit resulteert in versnelde vorming van koolstofdioxide en melkzuur; de bijbehorende verzuring is van toepassing fysiologische “remmen”, zogezegd, het voorkomen van structurele en functionele schade plaatsvinden. Wanneer Gabaerge-glutamaterge relaties onevenwichtig zijn door glutamaterge overactiviteit, kunnen epileptische aanvallen optreden. Bijvoorbeeld, veroorzaakt de opwinding bij een atletische gebeurtenis met de begeleidende hyperventilatie en de daaruit voortvloeiende alkalinisatie niet zelden beslagleggingen in vatbare individuen. Overbalancing ten gunste van het GABA-systeem kan leiden tot verminderde neurale activiteit en zelfs tot coma.

de eigenschappen van het eenvoudige GABA-molecuul zelf en van de machines die zijn gebouwd om zijn functie te ondersteunen, maken het bij uitstek geschikt om de hersenen op een “beschaafde” manier te leiden. De yin-yang relatie tussen de glutamaterge prikkelende en Gabaerge remmende systemen wordt uitgespeeld op het koord van een delicaat evenwicht, en onevenwichtigheden tussen hen leiden tot ernstige stoornissen.

geen \(\alpha\)-, \(\beta\)-, of \(\omega\)- aminozuur waarvan bekend is dat het voorkomt in enige abundantie in dierlijk weefsel benadert GABA in Molaire werkzaamheid op de GABAA-receptor. Daarom is het ruisniveau dat door niet-specifieke gevolgen bij de GABAA-receptor wordt gecreeerd minimaal, die kwantitatieve trouw van de neurale berichten verzekeren die door GABA worden geleverd.de” charme ” van GABA ligt in de keuze van de natuur van dit eenvoudige molecuul, gemaakt van de gemeenschappelijke metabolische bodem van glutaminezuur, voor de allerbelangrijkste rol als belangrijkste controller van de oneindig complexe machinerie van de hersenen, waardoor het werkt op de manier die het best omschreven kan worden als vrijheid zonder vergunning. Hoe het ook zij, men kan geen betere keuze voor de baan bedenken (Roberts, 1991, 1993).

Awapara, J., Landua, A. J., Fuerst, R. en Seale, B. vrij gamma-aminoboterzuur in brain. Journal of Biological Chemistry 187: 35-9, 1950.Bazemore, A. W., Elliott, K. A. C., Florey, E. Isolation of Factor I. Journal of Neurochemistry 1: 334-339, 1957.

Bowery, N. G., ed. Acties en interacties van GABA en Benzodiazepines. New York: Raven Press, 1984.

Eccles, J. C. The synapse: from electrical to chemical transmission. Annual Review of Neuroscience, 5: 325-339, 1982.

Hayashi, T., Nagai, K. werking van ω-aminozuren op de motorische cortex van hogere dieren, vooral γ-amino-β-oxybutyric acid als het echte remmende principe in de hersenen. In: Abstracts of reviews: Abstracts of communications. Brussel: Twintigste Internationaal fysiologische Congres, p. 410, 1956.

Killam, K. F. Convulsant hydrazides. II. vergelijking van elektrische veranderingen en enzym remming geïnduceerd door de toediening van thiosemicarbazide. Journal of Pharmacological and Experimental Therapeutics. 119:263-271, 1957.

Killam, K. F., Bain J. A. Convulsant hydrazides. I. In vitro en in vivo remming van vitamine B6-enzymen door convulsieve hydraziden. Journal of Pharmacological and Experimental Therapeutics. 119:255-262, 1957.Macdonald, R. L., Gallagher, M. J., Feng, H.-J., Kang, J. GABAA receptor epilepsie mutaties. Biochemische Farmacologie. 68:1497-1506, 2004.

Martin, D. L. & Olsen, R. W., eds. GABA in het zenuwstelsel. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000.

Olsen, R. W. and Venter J. C., editors Benzodiazepine / GABA Receptors and Chloride Channels: Structural and Functional Properties. New York: Alan R. Liss, Inc., 1986.

Roberts, E. vorming en gebruik van γ-aminoboterzuur in de hersenen. Vooruitgang in Neurobiologie. I. Neurochemie. Korey, S. R., and Burnberger, J. I. eds. New York: Hoeber-Harper, pp. 11-25, 1956.Roberts, E. Disinhibition as an organizing principle in the nervous system: the role of the GABA system. Toepassing op neurologische en psychiatrische stoornissen. In: Roberts, E., Chase, T. N., and Tower, D. B., eds., GABA in Nervous System Function, New York, Raven Press, blz. 515-539, 1976.

Roberts, E. rol van GABA neuronen in informatieverwerking in het gewervelde CZS. In: Karlin, A., Tennyson, V. M., Vogel, H. J., eds. Neuronale Informatieoverdracht. New York: Academic Press, pp. 213-239, 1978.

Roberts, E. γ-aminoboterzuur (GABA): een belangrijke remmende zender in het gewervelde zenuwstelsel. In: Levi-Montalcini, R., ed. Zenuwcellen, Transmitters en gedrag. Rome: Pauselijke Academie van Wetenschappen, 163-213, 1980.

Roberts, E. γ-aminoboterzuur (GABA): van ontdekking tot visualisatie van Gabaerge neuronen in het gewervelde zenuwstelsel. In: Actions and Interactions of GABA and Benzodiazepines, Bowery, N. G., ed. New York: Raven Press, pp. 1-25, 1984.

Roberts, E. GABA: The road to neurotransmitter status. In: Benzodiazepine / GABA receptoren en Chloride kanalen: structurele en functionele eigenschappen, R. W. Olsen, J. C. Venter, editors, PP. 1-39. New York: Alan R. Liss, Inc., 1986a.

Roberts, E. Failure of GABAergic inhibition: a key to local and global convulsies. Advances in Neurology, 44: 319-341, 1986b.

Roberts, E. Living systems are tonically inhibited, autonomous optimizers, and disinhibition coupled to variability generation is their major organizing principle: inhibitory command-control at levels of membraan, genome, metabolism, brain, and society. Neurochemical Research 16: 409-421, 1991.Roberts, E. Adventures with GABA: Fifty Years On. In: GABA in het zenuwstelsel: The View at Fifty Years, D. L. Martin and Richard W. Olsen, editors, PP. 1-24, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000.

Roberts, E. Gabaerge storing in het limbisch systeem als gevolg van een aboriginal genetisch defect in voltage-gated Na+-kanaal SCN5A wordt verondersteld aanleiding te geven tot gevoeligheid voor schizofrenie. Advances in Pharmacology 54: 119-145, 2006.Roberts, E., Baxter, C. F., van Harreveld, A., Wiersma, C. A. G., Adey, W. R., and Killam, K. F., eds. Remming van het zenuwstelsel en Gamma-aminoboterzuur. Oxford: Pergamon Press, 1960.

Roberts, E., Chase, T. N., and Tower, D. B., eds., GABA in Nervous System Function, New York, Raven Press, 1976.

Roberts, E. and Eidelberg, E. metabole en neurofysiologische rollen van γ-aminoboterzuur. International Review of Neurobiology 2: 279-332, 1960.Roberts, E. and Frankel, S. γ-aminoboterzuur in brain. Federation Proceedings 9: 219, 1950.Roberts, E. and Frankel, S. γ-aminoboterzuur in brain: Its formation from glutamic acid. Journal of Biological Chemistry 187: 55-63, 1950.

Roberts, E. and Sherman, M. A. GABA-de typische neurotransmitter: elektroneutraliteit, trouw, specificiteit, en een model voor de ligandbindingsplaats van GABAA-receptoren. Neurochemical Research 18: 365-376, 1993.

Roberts, E., Wein, J., Simonsen, D. G. γ-Aminobutyric acid (GABA), vitamin B6 and neuronal function: a speculative synthesis. Vitaminen en hormonen 22: 503-559, 1964.

Udenfriend, S. Identificatie van gamma-aminoboterzuur in de hersenen met behulp van de isotopenderivaatmethode. Journal of Biological Chemistry 187: 65-9, 1950.

Watson, J. D. and Crick, F. H. C. moleculaire structuur van nucleïnezuren: een structuur voor desoxyribose nucleïnezuur. Natuur 171: 737-8, 1953.

interne referenties

  • Valentino Braitenberg (2007) Brain. Scholarpedia, 2 (11):2918.Eugene M. Izhikevich (2007) Equilibrium. Scholarpedia, 2 (10): 2014.Peter Jonas and Gyorgy Buzsaki (2007) Neural inhibition. Scholarpedia, 2 (9):3286.
  • Arkady Pikovsky and Michael Rosenblum (2007) synchronisatie. Scholarpedia, 2 (12):1459.
  • John W. Moore (2007) Voltage clamp. Scholarpedia, 2 (9): 3060.

zie ook

GABA-receptoren, interneuronen, neurale remming, Synapse, synaptische transmissie