figura 1: o placă creată de Dr.C. van der stelt, chimist și artist, în onoarea descoperirii lui Roberts și a lucrărilor ulterioare la GABA la o întâlnire care îl onorează la Amsterdam, 1965 (furnizat de Dr. Eugene Roberts).

termenul GABA se referă la substanța chimică simplă \(\gamma\)-acid aminobutiric (NH2CH2CH2 CH2COOH). Este principalul neurotransmițător inhibitor din sistemul nervos central. Prezența sa în creier a fost raportată pentru prima dată în 1950 (Roberts și Frankel, 1950a).

• 1 descoperirea GABA și istoria timpurie
• 2 neurofiziologia de bază a GABA
• 3 o scurtă sinopsis a neurochimiei GABA
• 4 sistemul nervos inhibat: o viziune globală a funcției Gabaergice (Roberts, 1976, 1986b, 1991)
• 5 GABA și boli ale SNC
• 6 GABA, neurotransmițătorul prin excelență: electroneutralitate, fidelitate și specificitate (Roberts, 1993)
• 7 referințe
• 8 Vezi și

descoperirea GABA și istoria timpurie

istoria GABA în creier a început cu descoperirea prezenței unice a acestei substanțe în țesutul sistemului nervos central vertebrat (snc). În cursul studiului aminoacizilor liberi ai diferitelor țesuturi normale și neoplazice la mai multe specii de animale prin cromatografie pe hârtie, s-au găsit cantități relativ mari de material reactiv cu ninhidrină neidentificat în extracte de creiere proaspete de șoarece, șobolan, iepure, cobai, om, broască, salamandră, broască țestoasă, aligator și pui. Cel mult, doar urme ale acestui material au fost găsite într-un număr mare de extracte din multe alte țesuturi normale și neoplazice și în urină și sânge. Materialul necunoscut a fost izolat din cromatograme de hârtie pregătite corespunzător. Un studiu al proprietăților substanței din creierul șoarecilor a arătat că este GABA. Identificarea inițială, bazată pe co-migrarea necunoscutului cu GABA pe cromatografie pe hârtie în trei sisteme diferite de solvenți, a fost urmată de o identificare absolută a GABA în extractele creierului prin metoda derivatului izotopilor. Un rezumat a fost prezentat la reuniunile Federației din martie 1950, raportând prezența GABA în creier (Roberts și Frankel, 1950a). Trei lucrări care se ocupă de apariția GABA în creier au apărut mai târziu în acel an în același număr al Journal of Biological Chemistry (Roberts și Frankel, 1950b; Udenfriend, 1950; Awapara și colab., 1950). Au fost publicate istorii detaliate ale lucrărilor chimice timpurii prezentate mai sus (de exemplu, vezi Roberts, 1986a).

relatare detaliată a descoperirii GABA aici: / istorie.

cele 3 grupări de metilen dintre grupările amino și carboxil ale GABA îl înzestrează cu o mare flexibilitate structurală, permițându-i libertatea de a explora spațiul chimic înconjurător cu un continuum de structuri variind de la extensia completă ( Figura 1, dreapta sus) până la contiguitatea grupărilor amino și carboxil prezentate în forma ciclică ( Figura 1, stânga jos). Prin urmare, GABA are capacitatea potențială de a se angaja în nenumărate interacțiuni care minimizează energia, modelând reciproc cu entitățile moleculare întâlnite în mediul său imediat.

neurofiziologia de bază a GABA

de câțiva ani prezența GABA în creier a rămas o curiozitate biochimică și o enigmă fiziologică. S-a remarcat în prima recenzie scrisă despre GABA că „poate cea mai dificilă întrebare de răspuns ar fi dacă prezența în materia cenușie a sistemului nervos central a unor concentrații unice ridicate de acid \(\gamma\) – aminobutiric și enzima care îl formează din acidul glutamic are o legătură directă sau indirectă cu conducerea impulsului nervos în acest țesut” (Roberts, 1956). Cu toate acestea, mai târziu în acel an, prima sugestie că GABA ar putea avea o funcție inhibitoare în sistemul nervos vertebrat a venit din studii în care s-a constatat că soluțiile aplicate local de GABA au exercitat efecte inhibitoare asupra activității electrice din creier (Hayashi și Nagai, 1956). În 1957, s-a sugerat că GABA care apare indigen ar putea avea o funcție inhibitoare în sistemul nervos central din studiile cu hidrazide convulsive (Killam, 1957; Killam și Bain, 1957). Tot în 1957, dovezi sugestive pentru o funcție inhibitoare pentru GABA au venit din studii care au stabilit GABA ca factor major în extractele creierului responsabile de acțiunea inhibitoare a acestor extracte asupra sistemului receptorilor de întindere a racului (Bazemore și colab., 1957). Într-o perioadă scurtă activitatea în acest domeniu a crescut foarte mult, astfel încât cercetările efectuate au variat de la studiul efectelor GABA asupra mișcărilor ionice în neuronii unici până la evaluarea clinică a rolului sistemului GABA în epilepsie, schizofrenie, retard mental etc. Acest val de interes a justificat convocarea în 1959 a primei conferințe de Neuroștiințe cu adevărat interdisciplinare care a avut loc vreodată, la care au fost prezenți majoritatea indivizilor care au jucat un rol în deschiderea acestui domeniu interesant (Roberts și colab., 1960).în perioada menționată, GABA a devenit principalul neurotransmițător inhibitor al sistemului nervos central (SNC). Sa constatat că îndeplinește cerințele „clasice” pentru neurotransmițător: dovada identității acțiunii postsinaptice cu cea a emițătorului natural, prezența în nervii inhibitori, eliberarea de la terminalele nervilor identificați și prezența unui mecanism rapid de inactivare la sinapse. Informațiile despre sistemul GABA, în ansamblu, până în 1960 au fost revizuite temeinic și documentate pe larg (Roberts și Eidelberg, 1960 și Roberts și colab., 1960) și actualizări majore au apărut la intervale (Roberts și colab., 1976; Bowery, 1984; Olsen și Venter, 1986; Martin și Olsen, 2000).

Figura 2: unele relații metabolice în țesutul nervos.

un scurt rezumat al neurochimiei GABA

GABA se formează în SNC-ul organismelor vertebrate într-o mare măsură, dacă nu în întregime, din acidul L-glutamic ( Figura 2). Reacția (reacția 5) este catalizată de acidul L-glutamic decarboxilază (GAD), o enzimă găsită în organismele de mamifere în mare parte în neuronii din SNC, deși acum există multe rapoarte despre apariția atât a GAD, cât și a GABA în neuronii din sistemul nervos periferic, precum și în unele țesuturi nonneurale (de exemplu, pancreas) și în fluidele corporale. Brain GAD catalizează decarboxilarea rapidă a acidului L-glutamic și, din restul aminoacizilor naturali, numai acidul L-aspartic într-o măsură foarte mică. Genele pentru două izoforme Gad cerebrale au fost clonate, la fel ca și familiile altor proteine legate de GABA, cum ar fi 19 receptori GABAA și 2 până la 3 receptori GABAB. Acum este posibilă vizualizarea GABA, în sine, și a majorității proteinelor implicate în metabolismul, eliberarea și acțiunea GABA pe secțiuni ale SNC la niveluri microscopice ușoare și electronice, folosind antiseruri la componentele purificate și tehnicile de etichetare a peroxidazei. Acest lucru a condus la date mult mai definitive decât au fost disponibile până acum prin studii de fracționare celulară și leziuni și a oferit informații detaliate despre interrelațiile neuronilor GABA în diferite regiuni ale sistemului nervos (Roberts, 1978, 1980, 1984, 1986a).

transaminarea reversibilă a GABA cu \(\alfa\)-cetoglutarat (reacția 9) este catalizată de o aminotransferază mitocondrială, denumită GABA-transaminază (GABA-T), care în SNC se găsește în principal în materia cenușie, dar apare și în alte țesuturi. Produsele reacției transaminazelor sunt semialdehida succinică și acidul glutamic. Există un exces de dehidrogenază care catalizează oxidarea semialdehidei succinice la acidul succinic, care la rândul său poate fi oxidat prin reacțiile ciclului acidului tricarboxilic. Deoarece semialdehida succinică este oxidată pentru a succina fără formarea intermediară a succinil-coenzimei A, o consecință a funcționării șuntului GABA în creier, prin care poate curge 10% până la 20% din metabolismul glucozei, este o rată scăzută de fosforilare a guanozin difosfat (PIB) la guanozin trifosfat (GTP). Acestea din urmă pot fi implicate în activarea proteinelor G, formarea deoxi GTP pentru sinteza ADN-ului mitocondrial și sinteza adenozin trifosfatului (ATP). Deși semnificația funcțională exactă a acestui șunt metabolic dependent de GABA încă nu este evidentă, pare sigur că GABA joacă un rol metabolic special în mitocondriile creierului, care este abrogat atunci când apare inhibarea GABA-T. Dintre cetoacizii prezenți în mod normal, numai \(\alfa\)-cetoglutaratul este un acceptor de grup amino. În plus față de GABA, mai mulți alți aminoacizi din grupul de aminoacizi sunt, de asemenea, donatori de aminoacizi eficienți.

concentrațiile la starea de echilibru ale GABA în diferite zone ale creierului sunt în mod normal guvernate de activitatea GAD și nu de GABA-T. În mulți nervi inhibitori, atât GAD, cât și GABA-T sunt prezenți și se găsesc în întregul neuron, GAD fiind mai concentrat în terminalele presinaptice decât în altă parte. GABA-T este conținut în mitocondriile tuturor regiunilor neuronale. GABA este un precursor al mai multor substanțe găsite în țesutul nervos și lichidul cefalorahidian, printre care se numără histidina GABA (homocarnozină), GABA-1-metilhistidina, acidul guanidinobutiric, GABA-1-cistationina, \(\alfa\)-(GABA)-L-lizina, GABA-colina și putreanina . Homocarnozina este prezentă exclusiv în creier și lichidul cefalorahidian și există date care sugerează roluri importante pentru aceasta ca antioxidant, optimizator al funcției imune și modificator al excitabilității creierului.

controale importante în reglarea sistemului GABA pot fi exercitate în puncte legate de disponibilitatea acidului glutamic, substratul pentru sinteza GABA în terminațiile nervoase prin GAD (reacția 5). Carbonul glutamat poate proveni din glucoză prin glicoliză și ciclul Krebs (colțul din dreapta sus al figurii 2), din glutamină ulterioară absorbției (reacția 6) și din prolină (reacțiile 3 și 4) și ornitină (reacțiile 2 și 4). Ornitina (reacțiile 2 și 3), dar nu glutamatul, este un precursor eficient al prolinei în terminalele nervoase, un neurotransmițător inhibitor presupus. Arginina poate fi transformată în ornitină (reacția 1), care la rândul său dă naștere la glutamat (reacțiile 2 și 4), prolină (reacțiile 2 și 3) și GABA (reacțiile 2, 4 și 5).

GAD necesită fosfat piridoxal (PLP), o formă de vitamina B6, ca coenzimă (Roberts și colab., 1964). Formele dietetice de vitamina B6 sunt absorbite și transformate eficient în țesuturi în (PLP), care este sintetizat în creier din ATP și piridoxal. PLP poate fi îndepărtat cu ușurință din proteina enzimatică a GAD provocând pierderea activității enzimatice, iar activitatea enzimatică pierdută poate fi restabilită pur și simplu prin adăugarea coenzimei. Animalele cu deficit de piridoxină prezintă o scădere a gradului de saturație cu coenzima proteinei enzimatice a GAD cerebral, dar nu se constată o scădere a conținutului de proteine enzimatice la animalele cu deficit. Activitatea creierului GAD este restabilită rapid la normal la hrănirea cu piridoxină la animalele cu deficit. Deficitul de piridoxină, oricât de produs, are ca rezultat o susceptibilitate la convulsii la animale, inclusiv la oameni, probabil din cauza capacității scăzute de a face GABA. Convulsiile la un copil cu o deficiență dietetică simplă de vitamina B6 au fost eliminate complet aproape imediat după injectarea intramusculară de piridoxină. Acest lucru indică faptul că la un individ normal există o conversie extrem de rapidă a piridoxinei în fosfat piridoxal, asocierea coenzimei cu apoenzima GAD și formarea GABA în terminalele nervoase. Hidrazidele și alți agenți de captare a carbonilului reacționează cu grupul Aldehidic al PLP și scad disponibilitatea acestuia ca coenzimă. Convulsiile care rezultă atunci când se administrează astfel de agenți sunt parțial atribuite scăderilor cantităților de GABA eliberabil în terminalele nervoase ale nervilor inhibitori.

sistemul nervos inhibat: o viziune globală asupra funcției Gabaergice (Roberts, 1976, 1986b, 1991)

poate că subiectul inhibării neuronale a rămas latent atât de mulți ani, deoarece nu exista o bază materială pentru aceasta. Neuronii inhibitori nu au fost identificați, un neurotransmițător inhibitor nu a fost izolat și caracterizat și nu au fost prezentate situsuri postsinaptice pentru inhibarea neuronală. Este bine să ne amintim că abia în 1952 (Eccles, 1982), la doi ani de la descoperirea GABA în creier, controversa cu privire la faptul dacă transmisia sinaptică în SNC este în mare parte de natură electrică sau chimică a fost soluționată în favoarea acesteia din urmă. De asemenea, au trecut 3 ani înainte ca biologia moleculară modernă să fie începută de Watson și Crick (Watson și Crick, 1953).

GABA crește permeabilitatea membranelor la ioni specifici în așa fel încât să determine membranele să reziste depolarizării. De exemplu, acționând asupra unei anumite clase de receptori (GABAA), GABA produce o creștere a permeabilității la ionii Cl care este măsurată ca o creștere a conductanței membranei. GABA produce, de asemenea, creșteri ale conductanței K+ prin acțiunea asupra unei alte clase distincte de receptori (GABAB) care nu sunt colocalizați cu receptorii GABAA. În general, GABA accelerează rata de revenire a potențialului de repaus al tuturor segmentelor membranei depolarizate pe care le contactează și stabilizează segmentele membranei nedepolarizate prin scăderea sensibilității lor la stimulare. Astfel, în multe locuri din sistemul nervos, GABA exercită comanda inhibitoare-controlul potențialului membranei. În acest fel, acest transmițător inhibitor natural poate contracara acțiunea depolarizantă a proceselor excitatorii pentru a menține polarizarea unei celule la un nivel de echilibru apropiat de cel al valorii sale de repaus, acționând în esență ca o clemă de tensiune chimică. În cele mai multe cazuri studiate, s-a demonstrat că GABA exercită efecte hiperpolarizante sau inhibitoare prin acest mecanism. Cu toate acestea, dacă ar trebui să apară concentrații mari de CL intracelulare, GABA poate produce o scădere a potențialului membranei sau depolarizare. Datele sugerează acum că benzodiazepinele (de exemplu, Valium) și barbituricele își exercită efectele farmacologice în mare măsură prin reacția cu componentele complexului receptorului GABAA, sporind astfel eficacitatea GABA eliberată neural.

GABA este inactivat la sinapse printr – un mecanism care implică atașarea la site-uri unice de recunoaștere a membranei, diferite de cele pentru receptor și îndepărtarea ulterioară din joncțiunea sinaptică printr-un proces de transport dependent de Na+ și Cl, care este similar în principiu cu cel utilizat pentru transportul multor alte substanțe. Îndepărtarea GABA eliberată sinaptic are loc prin recaptarea în terminalele neuronilor și în procesele gliale care investesc sinapsele.

Figura 3: (A) secțiunea de Control (non-imunostained) al nucleului interpositus în cerebelul de șobolan. Soma neuronală (e). (B) Neuropil al nucleului interpositus imunostained pentru GAD. Soma de neuron(s), Dendrită (d), produs de reacție (săgeți lungi), soma de neuron pășunat (înconjurat de săgeți scurte) cu produs de reacție asemănător boutonului pe suprafața celulei (b). (C) Neuron prezentat în Fig. 2B, fotografiat cu optica Nornarski. Soma (s), Dendrită (d), depozite asemănătoare boutonului de produs de reacție (b).

Figura 4: micrografii electronice ale diferitelor tipuri de terminale sinaptice care conțin Gad, enzima care sintetizează GABA. Toate exemplarele au fost obținute de la SNC de șobolan. (a) sinapse axodentritice în substantia nigra (T1 și T2) cu un arbore dendritic (D) în reticulatul pars; (b) sinapsă axoaxonală în cortexul cerebral; (c) sinapsă axosomatică în cornul dorsal al măduvei spinării; (d) sinapsă axoaxonală în cornul dorsal al măduvei spinării; (e) sinapse dendrodentritice în stratul glomerular al bulbului olfactiv.

ubicuitatea și amploarea terminațiilor presinaptice vizualizate imunocitochimic ale neuronilor Gabaergici inhibitori pe diferite structuri din sistemul nervos vertebrat sunt izbitoare. Impresia este aceea de a privi un sistem nervos foarte restrâns (Figura 3 și Figura 4). În secvențe comportamentale coerente, înnăscute sau învățate, circuitele preprogramate sunt eliberate pentru a funcționa la rate diferite și în diferite combinații. Acest lucru se realizează în mare parte prin dezinhibarea neuronilor stimulatorului cardiac ale căror activități se află sub controlul dublu inhibitor tonic al neuronilor Gabaergici cu circuit local și al neuronilor de proiecție Gabaergici proveniți din centrele de comandă neuronale. Conform acestui punct de vedere, dezinhibarea este permisivă, iar aportul excitator la neuronii stimulatorului cardiac servește în principal unui rol modulator.

dezinhibare., acționând împreună cu activitatea intrinsecă a stimulatorului cardiac și adesea cu intrare modulatorie excitatorie, este unul dintre principiile majore de organizare în funcția sistemului nervos. De exemplu, neuronii piramidali corticali și hipocampali sunt literalmente împânziți cu terminale din neuronii Gabaergici inhibitori. Nu numai că terminațiile neuronilor Stelați Aspinici Gabaergici cu circuit local sunt dens distribuite în jurul somatelor și dendritelor celulelor piramidale corticale, dar sunt localizate și pe segmentele axonice inițiale, unde acționează ca filtre de frecvență. În plus, neuronii GABA au terminale de la alți neuroni Gabaergici care îi afectează. Celulele piramidale sunt inhibate strâns de neuronii inhibitori ai circuitului local care pot fi ei înșiși inhibați de acțiunile altor neuroni inhibitori în așa fel încât să apară dezinhibarea neuronilor piramidali. Neuronii Gabaergici cu circuit Local participă, de asemenea, la procese care au ca rezultat feedforward, feedback, surround și inhibare presinaptică și facilitare presinaptică.atât inhibarea, cât și dezinhibarea joacă roluri cheie în procesarea informațiilor în toate regiunile neuronale. În mod normal, celulele principale din anumite sectoare neuronale pot fi ținute strâns sub control prin acțiunea tonică constantă a neuronilor inhibitori. Prin dezinhibare, neuronii dintr-un sector neuronal pot fi eliberați la foc la rate și secvențe diferite și, la rândul lor, servesc la eliberarea circuitelor la alte niveluri ale sistemului nervos. Comunicarea între stațiile și stațiile neuronale poate avea loc în mare parte prin aruncarea comutatoarelor neuronale dezinhibitoare. Acesta poate fi modul în care informațiile curg de la organul de simț la zona senzorială cerebrală, prin zone asociative la cortexul motor și prin căile piramidale către celulele motorii finale ale medulei și măduvei spinării.

GABA și boli ale SNC

defectele de coordonare între sistemul GABA și alte sisteme neurotransmițătoare și modulatoare pot implica o regiune locală a creierului, mai multe regiuni ale creierului sau întregul SNC. Sincronizarea îmbunătățită a arderii neuronale (de exemplu, în convulsii) poate apărea în mai multe moduri: rata crescută de eliberare a emițătorilor excitatori sinaptici, blocarea mecanismelor receptorului transmițător inhibitor, desensibilizarea receptorilor la emițătorii inhibitori, disponibilitatea scăzută a emițătorului inhibitor, scăderea activității neuronilor inhibitori și formarea sau activarea crescută a joncțiunilor electrotonice (gap). Studiile imunocitochimice ale cortexului senzorimotor în epilepsia experimentală la maimuțe au arătat reduceri foarte semnificative ale numărului de terminale Gabaergice ale locurilor epileptogene dovedite electrografic de aplicare a gelului de alumină. Observațiile electronmicroscopice au arătat o pierdere marcată a sinapselor axosomatice pe celulele piramidale și o înlocuire a apozițiilor sinaptice cu procese astrocitice la animalele tratate cu cremă de alumină. Cu toate acestea, sinapsele simetrice, probabil excitatorii de pe dendritele acestor celule piramidale păreau a fi în mare parte intacte. Studiile biochimice cuprinzătoare complementare celor morfologice au arătat o corelație semnificativă cu frecvența convulsiilor numai cu pierderi în legarea legată de receptorul GABAergic și scăderea activității GAD. Datele actuale susțin ideea că distrugerea sau inactivarea efectivă a interneuronilor inhibitori este unul dintre defectele cerebrale majore care predispun la convulsii, cel puțin în cazul epilepsiei focale (Roberts, 1986b). Mutațiile în receptorul GABAA s-au dovedit a predispune indivizii la diferite tipuri de convulsii (Macdonald și colab., 2004). Neuronii GABA joacă roluri importante în mecanismele de control în diferite centre hipotalamice și ale creierului. Dacă activitatea lor în cadrul acestor structuri este compromisă, pot fi observate răspunsuri anormal îmbunătățite, de exemplu, în reactivitatea emoțională, funcțiile cardiace și respiratorii, tensiunea arterială, aportul de alimente și apă , transpirația, secreția de insulină, eliberarea acidului gastric și motilitatea colonului.

rolurile neuronilor GABA în procesarea informațiilor în diferite regiuni ale sistemului nervos sunt atât de variate și complexe încât pare îndoielnic că multe terapii medicamentoase utile vor proveni din abordări care vizează afectarea unuia sau a altui aspect al funcției Gabaergice la toate sinapsele GABA. În prezent, nu există medicamente care să fie specifice procesului și site-ului. În acest sens, caracterizarea moleculară detaliată care se realizează a enzimelor metabolismului GABA, a receptorilor și transportorilor GABA, a componentelor canalelor anionice asociate receptorilor GABA și a relațiilor dintre aceste structuri și componentele membranei lipidice în care sunt încorporate ar trebui să dea naștere la multe oportunități pentru elaborarea unor modalități terapeutice specifice (de exemplu, vezi Roberts, 2006).

GABA, neurotransmițătorul esențial: electroneutralitate, fidelitate și specificitate (Roberts, 1993)

ă>

Nature’s choice of GABA as the major inhibitory neurotransmitter is an example of evolutionary optimization. Alone of the known neurotransmitters, GABA is an electroneutral zwitterion (isoelectric point, 7.3) la pH fiziologic, constantele de ionizare atât pentru grupările sale amino, cât și pentru cele carboxil fiind suficient de îndepărtate de neutralitate, astfel încât schimbările pH-ului în intervalul fiziologic produc puține modificări ale sarcinii nete (Tabelul 1). Acest lucru conferă GABA o capacitate de fidelitate mai mare a transmiterii informațiilor decât cea a altor neurotransmițători majori cunoscuți, permițându-i, în mod „stealth”, să scape de câmpurile minate încărcate întâlnite în trecerea prin mediul extracelular dens situat între siturile presinaptice de eliberare și siturile postsinaptice de acțiune. Îmbunătățirea coordonatelor cu acidificarea progresivă are loc în funcția inhibitoare GABAergică, deoarece formarea GABA și eficacitatea sa de deschidere a canalului anionic sunt crescute, în timp ce distrugerea sa metabolică prin transaminare și îndepărtarea prin transport sunt scăzute. Diminuarea funcției inhibitoare Gabaergice are loc la alcalinizare. Dimpotrivă, acidificarea scade eficacitatea postsinaptică a glutamatului, neurotransmițătorul excitator major, iar alcalinizarea îl crește.în acest mod, echilibrul delicat dintre excitație și inhibiție în creier este menținut în intervalul adaptiv ca răspuns la activitatea locală sau globală care acidifică mediul în care apare. Metabolismul accelerat după activitatea nervoasă are ca rezultat formarea accelerată a dioxidului de carbon și a acidului lactic; acidificarea însoțitoare aplică „frâne” fiziologice, ca să spunem așa, prevenind deteriorarea structurală și funcțională. Când relațiile GABAergic-glutamatergice sunt dezechilibrate de supraactivitatea glutamatergică, pot apărea convulsii. De exemplu, entuziasmul experimentat la un eveniment atletic cu hiperventilația însoțitoare și alcalinizarea consecventă nu cauzează rareori convulsii la persoanele sensibile. Supraechilibrarea în favoarea sistemului GABA poate duce la scăderea dezadaptativă a activității neuronale și chiar la comă.proprietățile moleculei simple GABA în sine și ale mașinilor construite pentru a-i susține funcția, o fac eminamente potrivită pentru a ghida creierul într-o manieră „civilizată”. Relația yin-yang dintre sistemele glutamatergice excitatorii și inhibitorii Gabaergici se joacă pe firul unui echilibru delicat, iar dezechilibrele dintre ele duc la tulburări grave.

No \(\alfa\)-, \(\beta\) – sau \(\omega\)- aminoacidul cunoscut a apărea în orice abundență în țesuturile animale se apropie de GABA în eficacitatea molară la receptorul GABAA. Prin urmare, nivelul de zgomot creat de efectele nespecifice la receptorul GABAA este minim, asigurând fidelitatea cantitativă a mesajelor neuronale livrate de GABA.

„farmecul” GABA constă în alegerea naturii a acestei molecule simple, făcută din solul metabolic comun al acidului glutamic, pentru rolul foarte important de controlor major al mașinilor infinit de complexe ale creierului, permițându-i să funcționeze în modul cel mai bine descris ca libertate fără licență. Încercați cum s-ar putea, nu se poate veni cu o alegere mai bună pentru slujbă (Roberts, 1991, 1993).Awapara, J., Landua, A. J., Fuerst, R. și Seale, B. acid gamma-aminobutiric liber în creier. Jurnalul de Chimie Biologică 187: 35-9, 1950.Bazemore, A. W., Elliott, K. A. C., Florey, E. izolarea factorului I. Jurnalul de Neurochimie 1: 334-339, 1957.

Bowery, N. G., ed. Acțiuni și interacțiuni ale GABA și benzodiazepinelor. New York: Raven Press, 1984.

Eccles, J. C. sinapsa: de la transmisia electrică la cea chimică. Revizuirea anuală a neuroștiințelor, 5:325-339, 1982.

Hayashi, T., Nagai, K. actiunea aminoacizilor-uri pe cortexul motor al animalelor superioare, in special acidul-amino-amino-oxibutiric ca principiu inhibitor real in creier. În: rezumate ale recenziilor: rezumate ale comunicărilor. Bruxelles: Al XX-lea Congres Internațional fiziologic, p. 410, 1956.

Killam, K. F. Hidrazide convulsive. Ii. compararea modificărilor electrice și a inhibării enzimatice induse de administrarea tiosemicarbazidei. Jurnalul de terapie farmacologică și experimentală. 119:263-271, 1957.

Killam, K. F., bain J. A. Hidrazide convulsive. I. inhibarea in vitro și in vivo a enzimelor vitaminei B6 de către hidrazide convulsive. Jurnalul de terapie farmacologică și experimentală. 119:255-262, 1957.

Macdonald, R. L., Gallagher, M. J., Feng, H.-J., Kang, J. Mutații epileptice ale receptorilor GABAA. Farmacologie Biochimică. 68:1497-1506, 2004.

Martin, D. L.& Olsen, R. W., eds. GABA în sistemul nervos. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000.

Olsen, R. W. și Venter J. C., editori receptorii benzodiazepinei / GABA și canalele de clorură: proprietăți structurale și funcționale. New York: Alan R. Liss, Inc., 1986.

Roberts, E. formarea și utilizarea acidului aminobutiric în creier. Progrese în neurobiologie. I. Neurochimie. Korey, SR și Burnberger, J. I. eds. New York: Hoeber-Harper, PP. 11-25, 1956.

Roberts, E. dezinhibarea ca principiu de organizare în sistemul nervos: rolul sistemului GABA. Aplicarea la tulburări neurologice și psihiatrice. În: Roberts, E., Chase, T. N. și Tower, D. B., eds., GABA în funcția sistemului nervos, New York, Raven Press, pp.515-539, 1976.

Roberts, E. rolurile neuronilor GABA în procesarea informațiilor în vertebratele SNC. În: Karlin, A., Tennyson, V. M., Vogel, H. J., eds. Transfer De Informații Neuronale. New York: Academic Press, pp.213-239, 1978.

Roberts, E. acid aminobutiric (GABA): un transmițător inhibitor major în sistemul nervos al vertebratelor. În: Levi-Montalcini, R., ed. Celulele nervoase, transmițătoarele și comportamentul. Roma: Academia Pontificală de științe, 163-213, 1980.

Roberts, E. acidul aminobutiric (GABA): de la descoperirea la vizualizarea neuronilor Gabaergici din sistemul nervos vertebrat. În: acțiuni și interacțiuni ale GABA și benzodiazepinelor, Bowery, N. G., ed. New York: Raven Press, pp. 1-25, 1984.Roberts, E. GABA: drumul către starea neurotransmițătorului. În: receptorii benzodiazepinei/GABA și canalele de clorură: proprietăți structurale și funcționale, R. W. Olsen și J. C. Venter, editori, PP. 1-39. New York: Alan R. Liss, Inc., 1986a.

Roberts, E. eșecul inhibării Gabaergice: o cheie a convulsiilor locale și globale. Progrese în neurologie, 44: 319-341, 1986b.

Roberts, E. sistemele vii sunt inhibate tonic, optimizatoare autonome, iar dezinhibarea cuplată la variabilitate generarea este principiul lor principal de organizare: comanda-control inhibitor la niveluri de membrană, genom, metabolism, creier și societate. Cercetări Neurochimice 16: 409-421, 1991.Roberts, E. aventuri cu GABA: cincizeci de ani mai târziu. În: GABA în sistemul nervos: Vederea la cincizeci de ani, D. L. Martin și Richard W. Olsen, editori, PP.1-24, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000.

Roberts, E. disfuncția GABAergică în sistemul limbic care rezultă dintr-un defect genetic aborigen în canalul de tensiune na+scn5a este propusă pentru a da naștere la susceptibilitatea la schizofrenie. Progrese în farmacologie 54: 119-145, 2006.

Roberts, E., Baxter, C. F., Van Harreveld, A., Wiersma, C. A. G., Adey, W. R., și Killam, K. F., eds. Inhibarea sistemului nervos și a acidului gama-aminobutiric. Oxford: Pergamon Press, 1960.Roberts, E., Chase, T. N. și Tower, D. B., eds., GABA în funcția sistemului nervos, New York, Raven Press, 1976.

Roberts, E. și Eidelberg, E. roluri metabolice și neurofiziologice ale acidului-aminobutiric de la sută. Revista Internațională de Neurobiologie 2: 279-332, 1960.

Roberts, E. și Frankel, S. acidul aminobutiric în creier. Procedurile Federației 9:219, 1950.

Roberts, E. și Frankel, S. acidul aminobutiric din creier: formarea sa din acidul glutamic. Jurnalul de Chimie Biologică 187: 55-63, 1950.Roberts, E. și Sherman, M. A. GABA-neurotransmițătorul chintesențial: electroneutralitate, fidelitate, specificitate și un model pentru situsul de legare a ligandului receptorilor GABAA. Cercetări Neurochimice 18: 365-376, 1993.

Roberts, E., Wein, J., Simonsen, D. G. acidul aminobutiric (GABA), vitamina B6 și funcția neuronală: o sinteză speculativă. Vitamine și hormoni 22: 503-559, 1964.

Udenfriend, S. identificarea acidului gamma-aminobutiric în creier prin metoda derivatului izotopic. Jurnalul de Chimie Biologică 187: 65-9, 1950.Watson, J. D. și Crick, F. H. C. Structura moleculară a acizilor nucleici: o structură pentru acidul nucleic deoxiriboză. Natură 171: 737-8, 1953.

referințe interne

• Valentino Braitenberg (2007) creier. Scholarpedia, 2 (11):2918.
• Eugene M. Izhikevich (2007) echilibru. Scholarpedia, 2 (10):2014.
• Peter Jonas și Gyorgy Buzsaki (2007) inhibarea neuronală. Scholarpedia, 2 (9):3286.
• Arkady Pikovsky și Michael Rosenblum (2007) sincronizare. Scholarpedia, 2 (12):1459.
• John W. Moore (2007) clemă de tensiune. Scholarpedia, 2 (9):3060.

Vezi și

receptorii GABA, interneuronii, inhibarea neuronală, sinapsa, transmisia sinaptică