iv rysunek 1: tablica stworzona przez Dr. C. van der stelt, chemika i artystę, na cześć odkrycia Robertsa i jego późniejszej pracy nad GABA na spotkaniu poświęconym jego czci w Amsterdamie, 1965 r.dostarczone przez dr Eugene Roberts).

termin GABA odnosi się do prostej substancji chemicznej \(\gamma\)-kwasu aminomasłowego (NH2CH2CH2 CH2COOH). Jest głównym neuroprzekaźnikiem hamującym w ośrodkowym układzie nerwowym. Jego obecność w mózgu po raz pierwszy odnotowano w 1950 roku (Roberts and Frankel, 1950a).

• 1 Odkrycie GABA i wczesna historia
• 2 Podstawowa Neurofizjologia GABA
• 3 krótkie streszczenie neurochemii GABA
• 4 hamowany układ nerwowy: a global view of GABAergic function (Roberts, 1976, 1986b, 1991)
• 5 GABA and diseases of the CNS
• 6 GABA, the quintessential neurotransmitter: electroneutrality, fidelity, and specific (Roberts, 1993)
• 7 piśmiennictwo
• 8 Zobacz także

odkrycie GABA i wczesna historia

historia GABA w mózgu rozpoczęła się od odkrycia unikalnej obecności tej substancji w tkance ośrodkowego układu nerwowego kręgowców (OUN). W trakcie badań nad wolnymi aminokwasami różnych normalnych i nowotworowych tkanek u kilku gatunków zwierząt metodą chromatografii papierowej, stosunkowo duże ilości niezidentyfikowanego materiału reagującego z ninhydryną znaleziono w ekstraktach świeżych mózgów myszy, szczura, królika, świnki morskiej, człowieka, żaby, salamandry, żółwia, aligatora i pisklęcia. Co najwyżej tylko ślady tego materiału znaleziono w dużej liczbie ekstraktów z wielu innych zdrowych i nowotworowych tkanek oraz w moczu i krwi. Nieznany materiał wyizolowano z odpowiednio przygotowanych chromatogramów papierowych. Badania właściwości substancji w mózgu myszy wykazały, że jest to GABA. Wstępna identyfikacja, oparta na Ko-migracji nieznanego z GABA na chromatografii papierowej w trzech różnych systemach rozpuszczalników, została poprzedzona bezwzględną identyfikacją GABA w ekstraktach mózgu metodą pochodnej izotopu. Abstrakt został przedłożony na spotkania Federacji w marcu 1950 roku, informując o obecności GABA w mózgu (Roberts and Frankel, 1950a). Trzy prace dotyczące występowania GABA w mózgu pojawiły się później tego samego roku w tym samym numerze Journal of Biological Chemistry (Roberts and Frankel, 1950b; Udenfriend, 1950; Awapara et al., 1950). Szczegółowe historie wczesnych prac chemicznych opisanych powyżej zostały opublikowane (np. patrz Roberts, 1986a).

szczegółowy opis odkrycia GABA tutaj: /historia.

3 grupy metylenowe między grupami aminowymi i karboksylowymi GABA nadają mu dużą elastyczność strukturalną, pozwalając mu na swobodne badanie otaczającej przestrzeni chemicznej z kontinuum struktur od pełnego rozciągnięcia ( Fig.1, prawy górny róg) do przylegania grup aminowych i karboksylowych pokazanych w formie cyklicznej ( Fig. 1, lewy dolny róg). Dlatego GABA ma potencjalną zdolność do angażowania się w niezliczone minimalizujące energię, wzajemnie kształtujące interakcje z jednostkami molekularnymi napotkanymi w jego bezpośrednim otoczeniu.

Podstawowa Neurofizjologia GABA

przez kilka lat obecność GABA w mózgu pozostawała biochemiczną ciekawostką i fizjologiczną zagadką. W pierwszej recenzji napisanej na GABA zauważono, że „być może najtrudniejszym pytaniem do odpowiedzi byłoby to, czy obecność w istocie szarej ośrodkowego układu nerwowego wyjątkowo wysokich stężeń kwasu\(\gamma\)-aminomasłowego i enzymu, który tworzy go z kwasu glutaminowego, ma bezpośredni lub pośredni związek z przewodzeniem impulsu nerwowego w tej tkance” (Roberts, 1956). Jednak później tego roku pierwsza sugestia, że GABA może mieć funkcję hamującą w układzie nerwowym kręgowców, pochodziła z badań, w których stwierdzono, że miejscowo stosowane roztwory GABA wywierały hamujący wpływ na aktywność elektryczną w mózgu (Hayashi i Nagai, 1956). W 1957 zasugerowano, że niestrawnie występujące GABA mogą mieć funkcję hamującą w ośrodkowym układzie nerwowym w badaniach z hydrazidami drgawkowymi (Killam, 1957; Killam and Bain, 1957). Również w 1957 r.sugestywne dowody na hamującą funkcję GABA pochodzą z badań, które ustaliły, że GABA jest głównym czynnikiem w ekstraktach mózgu odpowiedzialnych za hamujące działanie tych ekstraktów na układ receptora stretch raków (Bazemore et al., 1957). W krótkim czasie aktywność w tej dziedzinie znacznie wzrosła, tak że prowadzone badania obejmowały całą drogę od badania wpływu GABA na ruchy jonowe w pojedynczych neuronach do klinicznej oceny roli systemu GABA w padaczce, schizofrenii, upośledzeniu umysłowym itp. Ten wzrost zainteresowania uzasadnił zwołanie w 1959 roku pierwszej prawdziwie interdyscyplinarnej konferencji neuronauki, na której była obecna większość osób, które odegrały rolę w otwarciu tej ekscytującej dziedziny (Roberts et al, 1960).

w wyżej wymienionym okresie GABA stała się głównym hamującym neuroprzekaźnikiem w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Stwierdzono, że spełnia „klasyczne” wymagania dla neuroprzekaźników: dowód tożsamości postsynaptycznego działania z naturalnym nadajnikiem, obecność w nerwach hamujących, uwalnianie z zacisków zidentyfikowanych nerwów i obecność szybkiego mechanizmu inaktywującego w synapsach. Informacje na temat systemu GABA, jako całości, aż do 1960 roku zostały dokładnie sprawdzone i szeroko udokumentowane (Roberts and Eidelberg, 1960, and Roberts, et al., 1960) i główne aktualizacje pojawiły się w odstępach czasu (Roberts, et al., 1976; Bowery, 1984; Olsen and Venter, 1986; Martin and Olsen, 2000).

Rysunek 2: niektóre związki metaboliczne w tkance nerwowej.

krótkie streszczenie neurochemii GABA

GABA powstaje w OUN organizmów kręgowych w dużym stopniu, jeśli nie całkowicie, z kwasu L-glutaminowego ( ryc. 2). Reakcja (reakcja 5) jest katalizowana przez dekarboksylazę kwasu L-glutaminowego (GAD), enzym występujący w organizmach ssaków głównie w neuronach w OUN, chociaż obecnie istnieje wiele doniesień o występowaniu zarówno gad, jak i GABA w neuronach w obwodowym układzie nerwowym, a także w niektórych tkankach nieneuralnych (np. trzustce) i płynach ustrojowych. Mózg gad katalizuje szybką \(\Alfa\) dekarboksylację kwasu L-glutaminowego, a z reszty naturalnie występujących aminokwasów tylko kwasu L-asparaginowego w bardzo niewielkim stopniu. Geny dwóch izoform GAD mózgu zostały sklonowane, podobnie jak rodziny innych białek związanych z GABA, takich jak 19 receptorów GABAA i 2 do 3 receptorów GABAB. Teraz jest możliwe do wizualizacji GABA, sam, i większość białek zaangażowanych w metabolizm GABA, uwalnianie i działanie na sekcjach CNS na poziomie światła i elektronów mikroskopowych, stosując antysurowice do oczyszczonych składników i peroksydazy technik znakowania. Doprowadziło to do znacznie bardziej ostatecznych danych niż dotychczas dostępne w badaniach frakcjonowania komórek i zmian i dało szczegółowe informacje na temat wzajemnych powiązań neuronów GABA w różnych regionach układu nerwowego (Roberts, 1978, 1980, 1984, 1986a).

odwracalna transaminacja GABA z \(\alfa\)-ketoglutaranem (reakcja 9) jest katalizowana przez mitochondrialną aminotransferazę, zwaną GABA-transaminazą (GABA-T), która w OUN znajduje się głównie w istocie szarej, ale występuje również w innych tkankach. Produktami reakcji transaminazy są semialdehyd bursztynowy i kwas glutaminowy. Występuje nadmiar dehydrogenazy, która katalizuje utlenianie semialdehydu bursztynowego do kwasu bursztynowego, który z kolei może być utleniony w wyniku reakcji cyklu kwasu trikarboksylowego. Ponieważ semialdehyd bursztynowy jest utleniany do bursztynu bez pośredniego tworzenia bursztynylo-koenzymu A, jedną z konsekwencji działania bocznika GABA w mózgu, przez który może przepływać 10% do 20% metabolizmu glukozy, jest zmniejszona szybkość fosforylacji difosforanu guanozyny (GDP) do trifosforanu guanozyny (GTP). Te ostatnie mogą być zaangażowane w aktywację białek G, tworzenie deoksy GTP do syntezy mitochondrialnego DNA i syntezę adenozynotrójfosforanu (ATP). Chociaż dokładne znaczenie funkcjonalne tego bocznika metabolicznego zależnego od GABA nadal nie jest oczywiste, wydaje się pewne, że GABA odgrywa szczególną rolę metaboliczną w mitochondriach mózgu, która jest uchylana, gdy występuje hamowanie GABA-T. Spośród normalnie obecnych kwasów ketonowych tylko\(\alfa\)-ketoglutaran jest akceptorem grupy aminowej. Oprócz GABA, kilka innych aminokwasów ω jest również skutecznymi dawcami aminokwasów.

stężenia GABA w stanie stacjonarnym w różnych obszarach mózgu zwykle są regulowane przez aktywność GAD, a nie przez GABA-T. W wielu nerwach hamujących, zarówno Gad i GABA-T są obecne i znajdują się w całym neuronie, gad jest bardziej skoncentrowany w terminalach presynaptycznych niż gdzie indziej. GABA-T jest zawarty w mitochondriach wszystkich regionów neuronalnych. GABA jest prekursorem kilku substancji występujących w tkance nerwowej i płynie mózgowo-rdzeniowym, wśród których są GABA histydyna (homokarnozyna), GABA-1-metylohistydyna, \(\gamma\)-kwas guanidynomasłowy, GABA-1-cystationina, \(\Alfa\)-(GABA)-L-lizyna, GABA-cholina i putreanina . Homokarnozyna jest obecna wyłącznie w mózgu i płynie mózgowo-rdzeniowym, a istnieją dane sugerujące ważną rolę dla niej jako przeciwutleniacza, optymalizatora funkcji immunologicznych i modyfikatora pobudliwości mózgu.

w punktach związanych z dostępnością kwasu glutaminowego, substratu do syntezy GABA w zakończeniach nerwowych przez GAD (reakcja 5) można wywierać ważne kontrole w regulacji układu GABA. Węgiel glutaminianowy może pochodzić z glukozy poprzez glikolizę i cykl Krebsa (górny prawy róg fig.2), z glutaminy po wychwytie (reakcja 6) oraz z proliny (reakcje 3 i 4) i ornityny (reakcje 2 i 4). Ornityna (reakcje 2 i 3), ale nie glutaminian, jest skutecznym prekursorem proliny w terminalach nerwowych, przypuszczalnym hamującym neuroprzekaźniku. Arginina może być przekształcona w ornitynę (reakcja 1), co z kolei powoduje powstanie glutaminianu (reakcje 2 i 4), proliny (reakcje 2 i 3) i GABA (reakcje 2, 4 i 5).

GAD wymaga fosforanu pirydoksalu (PLP), postaci witaminy B6, jako koenzymu (Roberts et al., 1964). Dietetyczne formy witaminy B6 są wchłaniane i skutecznie przekształcane w tkankach do (PLP), która jest syntetyzowana w mózgu z ATP i pirydoksalu. PLP można łatwo usunąć z białka enzymatycznego GAD, powodując utratę aktywności enzymatycznej, a utraconą aktywność enzymatyczną można przywrócić po prostu przez dodanie koenzymu. Zwierzęta z niedoborem pirydoksyny wykazują spadek stopnia nasycenia koenzymem białka enzymatycznego gad mózgu, ale nie stwierdzono spadku zawartości białka enzymatycznego u zwierząt z niedoborem. Aktywność gad mózgu jest szybko przywrócona do normy po karmieniu zwierząt z niedoborem pirydoksyny. Niedobór pirydoksyny, jednak wytwarzany, powoduje podatność na napady u zwierząt, w tym u ludzi, prawdopodobnie z powodu zmniejszonej zdolności do wytwarzania GABA. Napady padaczkowe u niemowlęcia z prostym niedoborem witaminy B6 zostały całkowicie zniesione niemal natychmiast po domięśniowym wstrzyknięciu pirydoksyny. Oznacza to, że u normalnego osobnika zachodzi niezwykle szybka konwersja pirydoksyny do fosforanu pirydoksalu, związek koenzymu z apoenzymem GAD i tworzenie GABA w zaciskach nerwowych. Hydrazydy i inne środki zatrzymujące karbonyl reagują z grupą aldehydową PLP i zmniejszają jej dostępność jako koenzymu. Napady, które powstają podczas podawania takich środków, są częściowo związane ze zmniejszeniem ilości uwalnianego GABA w zaciskach nerwowych nerwów hamujących.

the inhibited nervous system: a global view of GABAergic function (Roberts, 1976, 1986b, 1991)

być może obiekt hamowania neuronów leżał uśpiony przez tak wiele lat, ponieważ nie było na to materialnej podstawy. Nie zidentyfikowano neuronów hamujących, nie wyizolowano i nie scharakteryzowano hamującego neuroprzekaźnika oraz nie wykazano miejsc postsynaptycznych hamujących neurony. Warto pamiętać, że dopiero w 1952 roku (Eccles, 1982), dwa lata po odkryciu GABA w mózgu, kontrowersje dotyczące tego, czy transmisja synaptyczna w OUN ma w dużej mierze charakter elektryczny, czy chemiczny, zostały rozstrzygnięte na korzyść tego ostatniego. Minęło również 3 lata, zanim nowoczesna biologia molekularna została zapoczątkowana przez Watsona i Cricka (Watson and Crick, 1953).

GABA zwiększa przepuszczalność membran na określone jony w taki sposób, aby membrany były odporne na depolaryzację. Na przykład, działając na określoną klasę receptorów (GABAA), GABA powoduje wzrost przepuszczalności jonów Cl, który jest mierzony jako wzrost przewodności membranowej. GABA powoduje również wzrost przewodności K+ poprzez działanie na inną odrębną klasę receptorów (GABAB), które nie są kolokalizowane z receptorami GABAA. Ogólnie rzecz biorąc, GABA przyspiesza szybkość zwrotu potencjału spoczynkowego wszystkich depolaryzowanych segmentów membrany, z którymi się styka i stabilizuje niezdepolaryzowane segmenty membrany, zmniejszając ich wrażliwość na stymulację. Tak więc, w wielu miejscach układu nerwowego, GABA ćwiczy hamujące sterowanie potencjałem membrany. W ten sposób ten naturalnie występujący przetwornik hamujący może przeciwdziałać depolaryzacji procesów pobudzających, aby utrzymać polaryzację komórki na poziomie równowagi zbliżonym do jej wartości spoczynkowej, działając zasadniczo jako zacisk napięcia chemicznego. W większości badanych przypadków wykazano, że GABA wywiera działanie hiperpolaryzujące lub hamujące przez ten mechanizm. Jeśli jednak wystąpi wysokie wewnątrzkomórkowe stężenie Cl, GABA może spowodować zmniejszenie potencjału błonowego lub depolaryzację. Obecnie dane sugerują, że benzodiazepiny (np. Valium) i barbiturany wywierają swoje działanie farmakologiczne w dużej mierze poprzez reakcję ze składnikami kompleksu receptora GABAA, zwiększając w ten sposób skuteczność neuralnie uwalnianego GABA.

GABA jest inaktywowany w synapsach przez mechanizm, który obejmuje przyłączenie do unikalnych miejsc rozpoznawania błon, różniących się od tych dla receptora, a następnie usunięcie ze złącza synaptycznego przez zależny od Na+ i Cl proces transportu, który jest podobny w zasadzie do tego stosowanego do transportu wielu innych substancji. Usunięcie synaptycznie uwolnionego GABA odbywa się przez wychwyt zwrotny do terminali neuronów i do procesów glejowych, które inwestują w synapsy.

Rysunek 3: (A) sekcja sterowania (nie immunosupresyjne) międzypozycji jądra w móżdżku szczura. SOMA neuronalna (s). B) Neuropil Nucleus interpositus immunosupressed for GAD. Soma neuronu(s), dendryt (d), produkt reakcji (długie strzały), SOMA neuronu (otoczona krótkimi strzałkami) z produktem reakcji na powierzchni komórki (b). (C) Neuron pokazany na Fig. 2B, sfotografowany optyką Nornarskiego. Soma (s), dendryt (d), butonopodobne osady produktu reakcji (b).

Rysunek 4: mikroskopy elektronowe różnych typów terminali synaptycznych, które zawierają gad, enzym, który syntetyzuje GABA. Wszystkie próbki uzyskano z OUN szczura. (a) synapsy aksodentrytyczne w substantia nigra (T1 i T2) z trzonem dendrytycznym (D) w siateczce parsowej; (b) synapsy aksoaksonalne w korze mózgowej; (c) synapsy aksosomatyczne w rogu grzbietowym rdzenia kręgowego; d) synapsy aksoaksonalne w rogu grzbietowym rdzenia kręgowego; e) synapsy dendrodentrytyczne w warstwie kłębuszkowej żarówki węchowej.

uderzająca jest wszechobecność i zakres immunocytochemicznie wizualizowanych presynaptycznych zakończeń hamujących neuronów GABAergicznych na różnych strukturach kręgowego układu nerwowego. Wrażenie jest to, że patrząc na wysoce powściągliwy układ nerwowy (ryc. 3 i ryc. 4). W spójnych sekwencjach behawioralnych, wrodzonych lub wyuczonych, zaprogramowane obwody są uwalniane do działania w różnym tempie i w różnych kombinacjach. Osiąga się to w dużej mierze przez odhamowanie neuronów rozrusznika serca, których działania są pod podwójną toniczną kontrolą hamującą neuronów GABAergicznych o obwodach lokalnych i neuronów projekcyjnych GABAergicznych pochodzących z neuronowych centrów dowodzenia. Zgodnie z tym poglądem odhamowanie jest dopuszczalne, a pobudzający wkład do neuronów rozrusznika serca pełni głównie rolę modulacyjną.

, działając w połączeniu z wewnętrzną aktywnością rozrusznika serca i często z modulacyjnym wkładem pobudzającym, jest jedną z głównych zasad organizowania funkcji układu nerwowego. Na przykład neurony korowe i hipokampa piramidalnego są dosłownie nabijane terminalami z hamujących neuronów GABAergicznych. Nie tylko są zakończenia lokalnego obwodu gabaergicznego aspinous stellate neuronów gęsto rozmieszczone wokół somaty i dendrytów komórek piramidalnych kory, ale są one również zlokalizowane na początkowych segmentach aksonu, gdzie działają jako filtry częstotliwości. Ponadto neurony GABA mają zaciski z innych neuronów GABAergicznych wpływających na nie. Komórki piramidalne są mocno hamowane przez neurony hamujące Obwód lokalny, które mogą być hamowane przez działania innych neuronów hamujących w taki sposób, że następuje odhamowanie neuronów piramidalnych. Neurony GABAergiczne o obwodach lokalnych uczestniczą również w procesach, które prowadzą do hamowania i hamowania presynaptycznego, sprzężenia zwrotnego, otaczania i presynaptycznego.

zarówno hamowanie, jak i odhamowanie odgrywają kluczową rolę w przetwarzaniu informacji we wszystkich regionach nerwowych. Zwykle główne komórki w poszczególnych sektorach nerwowych mogą być ściśle kontrolowane przez stałe działanie toniczne neuronów hamujących. Poprzez odhamowanie, neurony w sektorze neuronowym mogą być uwalniane do ognia w różnych szybkościach I sekwencjach, a z kolei służą do uwalniania obwodów na innych poziomach układu nerwowego. Komunikacja między stacjami neuronowymi i podstacjami może odbywać się głównie poprzez wyrzucanie wyłączających przełączników neuronowych. Może to być sposób, w jaki informacje płyną z narządu zmysłu do mózgowego obszaru SENSORYCZNEGO, poprzez obszary asocjacyjne do kory ruchowej, a poprzez ścieżki piramidalne do końcowych komórek motorycznych rdzenia i rdzenia kręgowego.

GABA i choroby OUN

wady koordynacji między układem GABA A innymi układami neuroprzekaźników i modulatorów mogą obejmować lokalny region mózgu, kilka regionów mózgu lub cały OUN. Zwiększona synchronizacja wypalania neuronów (np. w napadach) może powstać na kilka sposobów: zwiększona szybkość uwalniania synaptycznych nadajników pobudzających, blokada mechanizmów hamujących receptorów nadajnikowych, odczulanie receptorów na nadajniki hamujące, zmniejszona dostępność nadajnika hamującego, zmniejszona aktywność neuronów hamujących oraz zwiększone tworzenie lub aktywacja połączeń elektrotonicznych (gap). Badania immunocytochemiczne kory czuciowo-ruchowej w Doświadczalnej padaczce u małp wykazały znaczne zmniejszenie liczby zakończeń GABAergicznych potwierdzonych elektrograficznie miejsc epileptogennych aplikacji żelu z tlenku glinu. Obserwacje elektronmikroskopowe wykazały wyraźną utratę synaps aksosomatycznych na komórkach piramidalnych i zastąpienie synaptycznych procesów astrocytowych u zwierząt leczonych kremem z tlenku glinu. Jednak symetryczne, przypuszczalnie pobudzające synapsy na dendrytach tych piramidalnych komórek wydawały się w dużej mierze nienaruszone. Kompleksowe badania biochemiczne uzupełniające morfologiczne wykazały istotną korelację z częstością napadów jedynie ze stratami wiązania związanego z receptorem Gabaergicznym i zmniejszoną aktywnością GAD. Aktualne dane potwierdzają pogląd, że rzeczywiste zniszczenie lub inaktywacja interneuronów hamujących jest jedną z głównych wad mózgu predysponujących do napadów, przynajmniej w przypadku padaczki ogniskowej (Roberts, 1986b). Wykazano, że mutacje receptora GABAA predysponują osoby do różnego rodzaju napadów (Macdonald, et al., 2004). Neurony GABA odgrywają ważną rolę w mechanizmach kontrolnych w różnych ośrodkach podwzgórza i pnia mózgu. Jeśli ich aktywność w tych strukturach jest zagrożona, nienormalnie wzmocnione reakcje można zaobserwować, na przykład, w reaktywności emocjonalnej, funkcji serca i układu oddechowego, ciśnienia krwi, spożycia pokarmu i wody , pocenia się, wydzielania insuliny, wyzwolenia kwasu żołądkowego i ruchliwości jelita grubego.

rola neuronów GABA w przetwarzaniu informacji w różnych regionach układu nerwowego jest tak zróżnicowana i złożona, że wydaje się wątpliwe, że wiele użytecznych terapii lekowych będzie pochodzić z podejść, które mają na celu wpływanie na jeden lub inny aspekt funkcji Gabaergicznej we wszystkich synapsach GABA. Obecnie nie ma leków, które są specyficzne dla procesu i miejsca. W związku z tym szczegółowa charakterystyka molekularna enzymów metabolizmu GABA, receptorów GABA i transporterów, składników kanałów anionowych związanych z receptorem GABA oraz zależności między tymi strukturami a składnikami błon lipidowych, w które są osadzone, powinna dać wiele możliwości opracowania konkretnych metod terapeutycznych (np. patrz Roberts, 2006).

GABA, kwintesencja neurotransmitera: electroneutrality, fidelity, and specific (Roberts, 1993)

Nature’s choice of GABA as the major inhibitory neurotransmitter is an example of evolutionary optimization. Alone of the known neurotransmitters, GABA is an electroneutral zwitterion (isoelectric point, 7.3) przy pH fizjologicznym stałe jonizacji zarówno dla jego grup aminowych, jak i karboksylowych są wystarczająco oddalone od neutralności, tak że przesunięcia pH w zakresie fizjologicznym powodują niewielką zmianę ładunku netto (Tabela 1). Daje to GABA zdolność do większej wierności przekazywania informacji niż inne znane główne neuroprzekaźniki, umożliwiając jej, w sposób” ukryty”, ucieczkę z naładowanych pól minowych napotkanych podczas przejścia przez gęste środowisko pozakomórkowe leżące między presynaptycznymi miejscami uwalniania i postsynaptycznymi miejscami działania. Wzmocnienie współrzędnych z postępującym zakwaszaniem występuje w funkcji hamującej Gabaergicznej, ponieważ zwiększa się tworzenie GABA i skuteczność otwierania kanału anionowego, podczas gdy zmniejsza się jego niszczenie metaboliczne przez transaminację i usuwanie przez transport. Zmniejszenie funkcji hamującej Gabaergicznej występuje podczas alkalinizacji. Przeciwnie, zakwaszenie zmniejsza postsynaptyczną skuteczność glutaminianu, głównego pobudzającego neuroprzekaźnika, a alkalinizacja go zwiększa.

w ten sposób delikatna równowaga między wzbudzeniem a hamowaniem w mózgu jest utrzymywana w zakresie adaptacyjnym w odpowiedzi na lokalną lub globalną aktywność, która zakwasza środowisko, w którym występuje. Przyspieszony metabolizm po aktywności nerwów powoduje przyspieszone tworzenie się dwutlenku węgla i kwasu mlekowego; towarzyszące zakwaszenie stosuje fizjologiczne „hamulce”, że tak powiem, zapobiegając uszkodzeniom strukturalnym i funkcjonalnym. Gdy stosunki GABAergiczne-glutaminergiczne są niezrównoważone przez nadaktywność glutaminergiczną, mogą wystąpić napady padaczkowe. Na przykład podniecenie doświadczane podczas imprezy sportowej z towarzyszącą hiperwentylacją i wynikającą z tego alkalinizacją nierzadko powoduje napady u podatnych osób. Nadmierna równowaga na rzecz systemu GABA może prowadzić do maladaptive decrement w aktywności neuronowej, a nawet do śpiączki.

właściwości samej prostej cząsteczki GABA i maszyny zbudowanej w celu wspierania jej funkcji sprawiają, że doskonale nadaje się do kierowania mózgiem w „cywilizowany” sposób. Relacja yin-yang między glutaminergicznymi układami pobudzającymi i hamującymi Gabaergicznymi rozgrywa się na linii delikatnej równowagi, a nierównowaga między nimi prowadzi do poważnych zaburzeń.

No \(\alpha\)-, \(\beta\)-, lub \(\omega\)- aminokwas znany z występowania w jakiejkolwiek obfitości w tkankach zwierzęcych zbliża GABA do skuteczności molowej receptora GABAA. Dlatego poziom hałasu wytwarzany przez niespecyficzne efekty na receptorze GABAA jest minimalny, zapewniając ilościową wierność wiadomości neuronowych dostarczanych przez GABA.

„urok” GABA polega na wyborze przez naturę tej prostej cząsteczki, wykonanej ze wspólnej gleby metabolicznej kwasu glutaminowego, do ważnej roli głównego kontrolera nieskończenie złożonej maszyny mózgu, pozwalającej mu działać w sposób najlepiej opisany jako wolność bez licencji. Spróbuj jak można, nie można wymyślić lepszego wyboru do pracy (Roberts, 1991, 1993).

Awapara, J., Landua, A. J., Fuerst, R., and Seale, B. Free gamma-aminomasłowy acid in brain. Journal of Biological Chemistry 187: 35-9, 1950.

Bazemore, A. W., Elliott, K. A. C., Florey, E. Isolation of Factor I. Journal of Neurochemistry 1: 334-339, 1957.

Działania i interakcje GABA i benzodiazepin. New York: Raven Press, 1984.

Eccles, J. C. The synapse: from electrical to chemical transmission. Annual Review of Neuroscience, 5: 325-339, 1982.

Hayashi, T., Nagai, K. działanie ω-aminokwasów na korę ruchową wyższych zwierząt, zwłaszcza kwasu γ-amino-β-oksymaślanowego jako rzeczywistej Zasady hamowania w mózgu. W: abstrakty recenzji: abstrakty komunikacji. Bruksela: XX Międzynarodowy Kongres fizjologiczny, s. 410, 1956.

Killam, K. F. convulsant hydrazides. II. porównanie zmian elektrycznych i hamowania enzymów wywołanych podaniem tiosemikarbazydu. Journal of Pharmacological and Experimental Therapeutics. 119:263-271, 1957.

Killam, K. F., Bain J. A. I. in vitro i In vivo hamowanie enzymów witaminy B6 przez hydrazidy drgawkowe. Journal of Pharmacological and Experimental Therapeutics. 119:255-262, 1957.

Macdonald, R. L., Gallagher, M. J., Feng, H.-J., Kang, J. Mutacje epilepsji receptora GABAA. Farmakologia Biochemiczna. 68:1497-1506, 2004.

Martin, D. L. & GABA w układzie nerwowym. Lippincott Williams &

Olsen, R. W. and Venter J. C., editors Benzodiazepine / GABA Receptors and Chloride Channels: Structural and Functional Properties. Alan R. Liss, Inc., 1986.

Roberts, E. Tworzenie i wykorzystanie kwasu γ-aminomasłowego w mózgu. Postęp w neurobiologii. I. Neurochemia. Korey, S. R., and Burnberger, J. I. eds. Nowy Jork: Hoeber-Harper, S. 11-25, 1956.

Roberts, E. Disinhibition as an organizing principle in the nervous system: the role of the GABA system. Zastosowanie w zaburzeniach neurologicznych i psychiatrycznych. W: Roberts, E., Chase, T. N., And Tower, D. B., eds., GABA in Nervous System Function, New York, Raven Press, pp. 515-539, 1976.

Roberts, E. role neuronów GABA w przetwarzaniu informacji w kręgowym OUN. W: Karlin, A., Tennyson, V. M., Vogel, H. J., eds. Neuronalny Transfer Informacji. 213-239, 1978.

Roberts, E. kwas γ-aminomasłowy (GABA): główny przekaźnik hamujący w układzie nerwowym kręgowców. In: Levi-Montalcini, R., ed. Komórki nerwowe, Przekaźniki i zachowanie. Rzym: Papieska Akademia Nauk, 163-213, 1980.

Roberts, E. γ-aminomasłowy (GABA): od odkrycia do wizualizacji neuronów GABAergicznych w układzie nerwowym kręgowców. In: Actions and Interactions of GABA and Benzodiazepines, Bowery, N. G., ed.

Roberts, E. GABA: the road to neurotransmitter status. In: Benzodiazepine / GABA Receptors and Chloride Channels: Structural and Functional Properties, R. W. Olsen and J. C. Venter, editors, PP. 1-39. Alan R. Liss, Inc., 1986a.

Roberts, E. Failure of GABAergic inhibition: a key to local and global activities. Advances in Neurology, 44: 319-341, 1986b.

Roberts, E. Living systems are tonically inhibited, autonomous optimizers, and disinhibition coupled to variability generation is their major organizing principle: inhibitor command-control at levels of membrane, genome, metabolism, brain, and society. Neurochemical Research 16: 409-421, 1991.

Roberts, E. Adventures with GABA: Fifty Years On. W: GABA w układzie nerwowym: The View at Fifty Years, D. L. Martin and Richard W. Olsen, editors, PP .1-24, Lippincott, Williams& Wilkins, Philadelphia, 2000.

Roberts, E. GABAergiczne uszkodzenie układu limbicznego wynikające z aborygenowej wady genetycznej kanału na+SCN5A jest proponowane, aby wywołać podatność na schizofrenię. Advances in Pharmacology 54: 119-145, 2006.

Roberts, E., Baxter, C. F., Van Harreveld, A., Wiersma, C. A. G., Adey, W. R., and Killam, K. F., eds. Hamowanie w układzie nerwowym i kwas Gamma-aminomasłowy. Oxford: Pergamon Press, 1960.

Roberts, E., Chase, T. N., And Tower, D. B., eds., GABA in Nervous System Function, New York, Raven Press, 1976.

Roberts, E. and Eidelberg, E. Metabolic and neurofizjological role of γ-aminomasłowy acid. International Review of Neurobiology 2:279-332, 1960.

Roberts, E. and Frankel, S. γ-aminomasłowy kwas w mózgu. Federation Proceedings 9: 219, 1950.

Roberts, E. and Frankel, S. γ-aminomasłowy kwas w mózgu: jego powstawanie z kwasu glutaminowego. Journal of Biological Chemistry 187: 55-63, 1950.

Roberts, E. and Sherman, M. A. GABA-kwintesencja neuroprzekaźnika: elektroneutralność, wierność, swoistość i model miejsca wiązania ligandów receptorów GABAA. Neurochemical Research 18: 365-376, 1993.

Roberts, E., Wein, J., Simonsen, D. G. kwas γ-aminomasłowy (GABA), witamina B6 i funkcja neuronalna: synteza spekulatywna. Witaminy i hormony 22: 503-559, 1964.

Udenfriend, S. Identyfikacja kwasu gamma-aminomasłowego w mózgu metodą pochodnej izotopowej. Journal of Biological Chemistry 187: 65-9, 1950.

Watson, J. D. and Crick, F. H. C. Molecular structure of nucleic acids: struktura kwasu nukleinowego deoksyrybozy. Nature 171:737-8, 1953.

referencje wewnętrzne

• Valentino Braitenberg (2007) Scholarpedia, 2 (11):2918.
• Eugene M. Izhikevich (2007) Scholarpedia, 2(10): 2014.
• Peter Jonas and Gyorgy Buzsaki (2007) Scholarpedia, 2(9): 3286.
• Arkady Pikovsky i Michael Rosenblum (2007) Synchronizacja. Scholarpedia, 2(12):1459.
• John W. Moore (2007) Scholarpedia, 2 (9): 3060.

Zobacz też

receptory GABA, interneurony, hamowanie neuronów, synapsy, Transmisja synaptyczna