Abbildung 1: Eine Plakette, die von Dr. C. van der Stelt, Chemiker und Künstler, zu Ehren von Roberts ‚Entdeckung und anschließender Arbeit an GABA bei einem Treffen zu Ehren von Roberts in Amsterdam, 1965, erstellt wurde (bereitgestellt von Dr. Eugene Roberts).

Der Begriff GABA bezieht sich auf die einfache chemische Substanz \(\gamma\)-Aminobuttersäure (NH2CH2CH2 CH2COOH). Es ist der wichtigste hemmende Neurotransmitter im zentralen Nervensystem. Seine Anwesenheit im Gehirn wurde erstmals 1950 berichtet (Roberts und Frankel, 1950a).

• 1 Entdeckung von GABA und Frühgeschichte
• 2 Grundlegende Neurophysiologie von GABA
• 3 Eine kurze Zusammenfassung der Neurochemie von GABA
• 4 Das gehemmte Nervensystem: eine globale Sicht der gabaergen Funktion (Roberts, 1976, 1986b, 1991)
• 5 GABA und Erkrankungen des ZNS
• 6 GABA, der Inbegriff des Neurotransmitters: Elektroneutralität, Treue und Spezifität (Roberts, 1993)
• 7 Referenzen
• 8 Siehe auch

Entdeckung von GABA und Frühgeschichte

Die Geschichte von GABA im Gehirn begann mit der Entdeckung der einzigartigen Anwesenheit dieser Substanz im Gewebe des zentralen Nervensystems von Wirbeltieren (ZNS). Im Verlauf der Untersuchung von freien Aminosäuren verschiedener normaler und neoplastischer Gewebe in mehreren Tierarten durch Papierchromatographie wurden relativ große Mengen eines nicht identifizierten Ninhydrin-reaktiven Materials in Extrakten von frischen Gehirnen von Mäusen, Ratten, Kaninchen, Meerschweinchen, Menschen, Froschen, Salamandern, Schildkröten, Alligatoren und Küken gefunden. Höchstens Spuren dieses Materials wurden in einer großen Anzahl von Extrakten vieler anderer normaler und neoplastischer Gewebe sowie in Urin und Blut gefunden. Das unbekannte Material wurde aus geeignet präparierten Papierchromatogrammen isoliert. Eine Untersuchung der Eigenschaften der Substanz im Mausgehirn ergab, dass es sich um GABA handelte. Der initialen Identifizierung, basierend auf der Co-Migration des Unbekannten mit GABA auf Papierchromatographie in drei verschiedenen Lösungsmittelsystemen, folgte eine absolute Identifizierung des GABA in Gehirnextrakten nach der Isotopenderivatmethode. Eine Zusammenfassung wurde den Föderationstreffen im März von 1950 vorgelegt, in der über das Vorhandensein von GABA im Gehirn berichtet wurde (Roberts und Frankel, 1950a). Drei Arbeiten, die sich mit dem Auftreten von GABA im Gehirn befassten, erschienen später im selben Jahr in derselben Ausgabe des Journal of Biological Chemistry (Roberts und Frankel, 1950b; Udenfriend, 1950; Awapara et al., 1950). Ausführliche Geschichten der frühen chemischen Arbeit, die oben umrissen ist, sind veröffentlicht worden (z.B. sieh Roberts, 1986a).

Ausführliche Darstellung der Entdeckung von GABA hier: /history.

Die 3 Methylengruppen zwischen den Amino- und Carboxylgruppen von GABA verleihen ihm eine große strukturelle Flexibilität, so dass er den umgebenden chemischen Raum mit einem Kontinuum von Strukturen erkunden kann, das von der vollen Ausdehnung ( Abbildung 1, oben rechts) bis zur Kontiguität der Amino- und Carboxylgruppen in der cyclischen Form reicht ( Abbildung 1, unten links). Daher hat GABA die potenzielle Fähigkeit, unzählige energieminimierende, gegenseitig formende Wechselwirkungen mit molekularen Entitäten in seiner unmittelbaren Umgebung einzugehen.

Grundlegende Neurophysiologie von GABA

Mehrere Jahre lang blieb das Vorhandensein von GABA im Gehirn eine biochemische Kuriosität und ein physiologisches Rätsel. Es wurde in der ersten Rezension über GABA bemerkt, dass „die vielleicht schwierigste Frage zu beantworten wäre, ob die Anwesenheit von einzigartig hohen Konzentrationen von \ (\ gamma \) -Aminobuttersäure in der grauen Substanz des Zentralnervensystems und das Enzym, das es aus Glutaminsäure bildet, eine direkte oder indirekte Verbindung zur Leitung des Nervenimpulses in diesem Gewebe hat“ (Roberts, 1956). Später in diesem Jahr kam jedoch der erste Vorschlag, dass GABA eine hemmende Funktion im Nervensystem von Wirbeltieren haben könnte, aus Studien, in denen festgestellt wurde, dass topisch angewendete Lösungen von GABA hemmende Wirkungen auf die elektrische Aktivität im Gehirn ausübten (Hayashi und Nagai, 1956). 1957 wurde aus Studien mit konvulsiven Hydraziden der Vorschlag gemacht, dass indigen vorkommendes GABA eine hemmende Funktion im Zentralnervensystem haben könnte (Killam, 1957; Killam und Bain, 1957). Ebenfalls im Jahr 1957 kamen suggestive Beweise für eine hemmende Funktion für GABA aus Studien, die GABA als Hauptfaktor in Gehirnextrakten etablierten, die für die hemmende Wirkung dieser Extrakte auf das Krebs-Dehnungsrezeptorsystem verantwortlich sind (Bazemore et al., 1957). Innerhalb kurzer Zeit nahm die Aktivität auf diesem Gebiet stark zu, so dass die durchgeführte Forschung von der Untersuchung der Auswirkungen von GABA auf Ionenbewegungen in einzelnen Neuronen bis zur klinischen Bewertung der Rolle des GABA-Systems bei Epilepsie, Schizophrenie, geistiger Behinderung usw. reichte. Dieser Anstieg des Interesses rechtfertigte 1959 die Einberufung der ersten wirklich interdisziplinären neurowissenschaftlichen Konferenz, auf der die meisten Personen anwesend waren, die eine Rolle bei der Erschließung dieses aufregenden Feldes gespielt hatten (Roberts et al., 1960).

Während des oben genannten Zeitraums etablierte sich GABA als der wichtigste inhibitorische Neurotransmitter im Zentralnervensystem (ZNS). Es wurde gefunden, um die „klassischen“ Anforderungen für Neurotransmitter zu erfüllen: nachweis der Identität der postsynaptischen Wirkung mit der des natürlichen Senders, Vorhandensein in inhibitorischen Nerven, Lösbarkeit von Terminals identifizierter Nerven und Vorhandensein eines schnellen Inaktivierungsmechanismus an Synapsen. Informationen über das GABA-System als Ganzes bis 1960 wurden gründlich überprüft und ausführlich dokumentiert (Roberts und Eidelberg, 1960, und Roberts, et al., 1960) und wichtige Updates sind in Abständen erschienen (Roberts, et al., 1976; Bowery, 1984; Olsen und Venter, 1986; Martin und Olsen, 2000).

Abbildung 2: Einige metabolische Beziehungen im Nervengewebe.

Eine kurze Zusammenfassung der Neurochemie von GABA

GABA wird im ZNS von Wirbeltierorganismen zu einem großen Teil, wenn nicht vollständig, aus L-Glutaminsäure gebildet ( Abbildung 2). Die Reaktion (Reaktion 5) wird durch L-Glutaminsäuredecarboxylase (GAD) katalysiert, ein Enzym, das in Säugetierorganismen hauptsächlich in Neuronen im ZNS vorkommt, obwohl es jetzt viele Berichte über das Auftreten von GAD und GABA in Neuronen im peripheren Nervensystem sowie in einigen nicht-neuralen Geweben (z. B. Pankreas) und in Körperflüssigkeiten gibt. Brain GAD katalysiert die schnelle \ (\alpha\) -Decarboxylierung von L-Glutaminsäure und von den übrigen natürlich vorkommenden Aminosäuren nur L-Asparaginsäure in sehr geringem Maße. Gene für zwei Gehirn-GAD-Isoformen wurden kloniert, ebenso wie Familien anderer GABA-verwandter Proteine, wie 19 GABAA-Rezeptoren und 2 bis 3 GABAB-Rezeptoren. Es ist nun möglich, GABA selbst und die meisten Proteine, die am GABA-Metabolismus, der Freisetzung und der Wirkung auf Abschnitte des ZNS beteiligt sind, auf licht- und elektronenmikroskopischer Ebene zu visualisieren, wobei Antiseren für die gereinigten Komponenten und Peroxidase-Markierungstechniken eingesetzt werden. Dies hat zu viel definitiveren Daten geführt, als bisher durch Zellfraktionierungs- und Läsionsstudien verfügbar waren, und detaillierte Informationen über die Wechselbeziehungen von GABA-Neuronen in verschiedenen Regionen des Nervensystems gegeben (Roberts, 1978, 1980, 1984, 1986a).

Die reversible Transaminierung von GABA mit \(\alpha\)-Ketoglutarat (Reaktion 9) wird durch eine mitochondriale Aminotransferase, GABA-Transaminase (GABA-T) genannt, katalysiert, die im ZNS hauptsächlich in der grauen Substanz, aber auch in anderen Geweben vorkommt. Die Produkte der Transaminasereaktion sind Bernsteinhalbaldehyd und Glutaminsäure. Es liegt ein Überschuß einer Dehydrogenase vor, die die Oxidation von Bernsteinhalbaldehyd zu Bernsteinsäure katalysiert, die wiederum über die Reaktionen des Tricarbonsäurezyklus oxidiert werden kann. Da Bernsteinhalbaldehyd ohne die Zwischenbildung von Succinyl-Coenzym A zu Succinat oxidiert wird, ist eine Folge des Betriebs des GABA-Shunts im Gehirn, durch den 10% bis 20% des Glukosestoffwechsels fließen können, eine verringerte Phosphorylierungsrate von Guanosindiphosphat (GDP) zu Guanosintriphosphat (GTP). Letzteres kann an der Aktivierung von G-Proteinen, der Bildung von Deoxy-GTP für die mitochondriale DNA-Synthese und der Synthese von Adenosintriphosphat (ATP) beteiligt sein. Obwohl die genaue funktionelle Bedeutung dieses GABA-abhängigen metabolischen Shunts noch nicht ersichtlich ist, scheint es sicher, dass GABA eine besondere metabolische Rolle in den Mitochondrien des Gehirns spielt, die aufgehoben wird, wenn die Hemmung von GABA-T auftritt. Von den normalerweise vorhandenen Ketosäuren ist nur \ (\ alpha\) -Ketoglutarat ein Aminogruppenakzeptor. Neben GABA sind auch mehrere andere ω-Aminosäuren wirksame Aminosäurespender.Steady-State-Konzentrationen von GABA in verschiedenen Hirnarealen werden normalerweise durch die Aktivität von GAD und nicht durch GABA-T bestimmt. In vielen inhibitorischen Nerven sind sowohl GAD als auch GABA-T vorhanden und werden im gesamten Neuron gefunden, wobei GAD in den präsynaptischen Terminals stärker konzentriert ist als anderswo. Das GABA-T ist in Mitochondrien aller neuronalen Regionen enthalten. GABA ist ein Vorläufer mehrerer Substanzen, die im Nervengewebe und in der Zerebrospinalflüssigkeit vorkommen, darunter GABA-Histidin (Homocarnosin), GABA-1-Methylhistidin, \ (\ gamma \) -Guanidinobuttersäure, GABA-1-Cystathionin, \ (\ alpha \) – (GABA) -L-Lysin, GABA-Cholin und Putreanin . Homocarnosin ist ausschließlich im Gehirn und in der Zerebrospinalflüssigkeit vorhanden, und es gibt Daten, die darauf hindeuten, dass es eine wichtige Rolle als Antioxidans, Optimierer der Immunfunktion und Modifikator der Erregbarkeit des Gehirns spielt.Wichtige Kontrollen bei der Regulation des GABA-Systems könnten an Punkten ausgeübt werden, die mit der Verfügbarkeit von Glutaminsäure, dem Substrat für die GABA-Synthese in Nervenenden durch GAD, zusammenhängen (Reaktion 5). Glutamatkohlenstoff kann aus Glukose durch Glykolyse und den Krebszyklus (obere rechte Ecke von Abbildung 2), aus Glutamin nach der Aufnahme (Reaktion 6) und aus Prolin (Reaktionen 3 und 4) und Ornithin (Reaktionen 2 und 4) stammen. Ornithin (Reaktionen 2 und 3), aber nicht Glutamat, ist ein wirksamer Vorläufer von Prolin in Nervenenden, einem mutmaßlichen inhibitorischen Neurotransmitter. Arginin kann in Ornithin umgewandelt werden (Reaktion 1), was wiederum zu Glutamat (Reaktionen 2 und 4), Prolin (Reaktionen 2 und 3) und GABA (Reaktionen 2, 4 und 5) führt.

GAD benötigt Pyridoxalphosphat (PLP), eine Form von Vitamin B6, als Coenzym (Roberts et al., 1964). Nahrungsformen von Vitamin B6 werden im Gewebe effizient in (PLP) absorbiert und umgewandelt, das im Gehirn aus ATP und Pyridoxal synthetisiert wird. PLP kann leicht aus dem Enzymprotein von GAD entfernt werden, was zu einem Verlust der Enzymaktivität führt, und die verlorene enzymatische Aktivität kann einfach durch Zugabe des Coenzyms wiederhergestellt werden. Pyridoxin-defiziente Tiere zeigen eine Abnahme des Sättigungsgrades mit dem Coenzym des Enzymproteins von zerebraler GAD, aber keine Abnahme wird im Inhalt des Enzymproteins in den defizienten Tieren gefunden. Die GAD-Aktivität des Gehirns wird bei der Fütterung von Pyridoxin an mangelhafte Tiere schnell wieder normal. Pyridoxin-Mangel, jedoch produziert, führt zu einer Anfälligkeit für Anfälle bei Tieren, einschließlich Menschen, wahrscheinlich wegen der verminderten Fähigkeit, GABA zu machen. Krampfanfälle bei einem Säugling mit einem einfachen Mangel an Vitamin B6 in der Nahrung wurden fast unmittelbar nach intramuskulärer Injektion von Pyridoxin vollständig beseitigt. Dies deutet darauf hin, dass bei einem normalen Individuum eine extrem schnelle Umwandlung von Pyridoxin in Pyridoxalphosphat, eine Assoziation des Coenzyms mit dem Apoenzym von GAD und die Bildung von GABA in Nervenenden stattfindet. Hydrazide und andere Carbonylfänger reagieren mit der Aldehydgruppe von PLP und verringern dessen Verfügbarkeit als Coenzym. Die Anfälle, die sich ergeben, wenn solche Mittel verabreicht werden, sind teilweise auf die Abnahme der Mengen an freisetzbarem GABA in Nervenenden von inhibitorischen Nerven zurückzuführen.

The inhibited nervous system: a global view of GABAergic function (Roberts, 1976, 1986b, 1991)

Vielleicht lag das Thema der neuronalen Hemmung so viele Jahre inaktiv, weil es keine materielle Grundlage dafür gab. Inhibitorische Neuronen waren nicht identifiziert worden, ein inhibitorischer Neurotransmitter war nicht isoliert und charakterisiert worden, und postsynaptische Stellen für die neuronale Hemmung waren nicht gezeigt worden. Es ist gut, sich daran zu erinnern, dass erst 1952 (Eccles, 1982), zwei Jahre nach der Entdeckung von GABA im Gehirn, die Kontroverse darüber, ob die synaptische Übertragung im ZNS weitgehend elektrischer oder chemischer Natur ist, zugunsten der letzteren beigelegt wurde. Es dauerte auch 3 Jahre, bis die moderne Molekularbiologie von Watson und Crick begonnen wurde (Watson und Crick, 1953).

GABA erhöht die Permeabilität von Membranen für bestimmte Ionen so, dass die Membranen der Depolarisation widerstehen. Indem GABA beispielsweise auf eine bestimmte Klasse von Rezeptoren (GABAA) einwirkt, erzeugt es eine Erhöhung der Permeabilität für Cl-Ionen, die als Erhöhung der Membranleitfähigkeit gemessen wird. GABA produziert auch Zunahmen in der K+ Leitfähigkeit durch Aktion auf einer anderen eindeutigen Klasse Empfänger (GABAB), die nicht mit GABAA Empfängern colocalized. Im Allgemeinen beschleunigt GABA die Rückkehrrate des Ruhepotentials aller depolarisierten Membransegmente, mit denen es in Kontakt kommt, und stabilisiert undepolarisierte Membransegmente, indem es ihre Stimulationsempfindlichkeit verringert. So übt GABA an vielen Stellen im Nervensystem eine inhibitorische Befehlskontrolle des Membranpotentials aus. Auf diese Weise kann dieser natürlich vorkommende inhibitorische Transmitter der depolarisierenden Wirkung exzitatorischer Prozesse entgegenwirken, um die Polarisation einer Zelle auf einem Gleichgewichtsniveau nahe dem ihres Ruhewerts zu halten, das im Wesentlichen als chemische Spannungsklemme wirkt. In den meisten untersuchten Fällen wurde gezeigt, dass GABA durch diesen Mechanismus hyperpolarisierende oder hemmende Wirkungen ausübt. Wenn jedoch hohe intrazelluläre Cl-Konzentrationen auftreten sollten, kann GABA eine Abnahme des Membranpotentials oder eine Depolarisation hervorrufen. Die Daten deuten nun darauf hin, dass die Benzodiazepine (z. B. Valium) und Barbiturate ihre pharmakologischen Wirkungen weitgehend ausüben, indem sie mit Komponenten des GABAA-Rezeptorkomplexes reagieren, wodurch die Wirksamkeit von neural freigesetztem GABA erhöht wird.GABA wird an Synapsen durch einen Mechanismus inaktiviert, der die Bindung an einzigartige Membranerkennungsstellen beinhaltet, die sich von denen für den Rezeptor unterscheiden, und die anschließende Entfernung aus dem synaptischen Übergang durch einen Na + – und Cl – abhängigen Transportprozess, der im Prinzip dem für den Transport vieler anderer Substanzen verwendeten ähnelt. Die Entfernung von synaptisch freigesetztem GABA erfolgt durch Wiederaufnahme in Terminals von Neuronen und in gliale Prozesse, die die Synapsen investieren.

Abbildung 3: (A) Kontrollabschnitt (nicht immunbestimmt) des Nucleus interpositus bei Ratten kleinhirn. Neuronale Soma (s). (B) Neuropil des Nucleus interpositus immunostained für GAD. Soma von Neuronen (s), Dendriten (d), Reaktionsprodukt (lange Pfeile), streifendes Neuronsom (umgeben von kurzen Pfeilen) mit Bouton-ähnlichem Reaktionsprodukt auf der Zelloberfläche (b). (C) Neuron in Abb. 2B, fotografiert mit Nornarski-Optik. Soma (s), Dendrit (d), boutonartige Ablagerungen von Reaktionsprodukt (b).

Abbildung 4: Elektronenmikroskopische Aufnahmen verschiedener Arten von synaptischen Terminals, die GAD enthalten, das Enzym, das GABA synthetisiert. Alle Proben wurden aus dem ZNS der Ratte gewonnen. (a) axodentritische Synapsen in der Substantia nigra (T1 und T2) mit einem dendritischen Schaft (D) im Pars reticulate; (b) axoaxonale Synapse in der Großhirnrinde; (c) axosomatische Synapse im dorsalen Horn des Rückenmarks; (d) axoaxonale Synapse im dorsalen Horn des Rückenmarks; (e) dendrodentritische Synapsen in der glomerulären Schicht des Riechkolbens.

Auffällig sind die Allgegenwart und das Ausmaß immunzytochemisch visualisierter präsynaptischer Endungen inhibitorischer GABAerger Neuronen an verschiedenen Strukturen im Nervensystem von Wirbeltieren. Es entsteht der Eindruck, als würde man ein sehr zurückhaltendes Nervensystem betrachten ( Abbildung 3 und Abbildung 4). In kohärenten Verhaltenssequenzen, angeboren oder erlernt, werden vorprogrammierte Schaltkreise freigesetzt, um mit unterschiedlichen Raten und in verschiedenen Kombinationen zu funktionieren. Dies wird weitgehend durch die Enthemmung von Schrittmacherneuronen erreicht, deren Aktivitäten unter den dualen tonischen inhibitorischen Kontrollen von gabaergen Neuronen mit lokalem Schaltkreis und von gabaergen Projektionsneuronen stehen, die von neuronalen Kommandozentren kommen. Nach dieser Ansicht ist die Enthemmung permissiv, und der exzitatorische Eingang zu Schrittmacherneuronen dient hauptsächlich einer modulatorischen Rolle.

Enthemmung., in Verbindung mit der intrinsischen Schrittmacheraktivität und oft mit modulatorischem exzitatorischem Input, ist eines der wichtigsten Organisationsprinzipien in der Funktion des Nervensystems. Zum Beispiel sind kortikale und hippocampale Pyramidenneuronen buchstäblich mit Terminals von inhibitorischen gabaergen Neuronen übersät. Die Enden der gabaergen aspinösen Sternneuronen mit lokalem Schaltkreis sind nicht nur dicht um die Somata und Dendriten der kortikalen Pyramidenzellen verteilt, sondern befinden sich auch auf anfänglichen Axonsegmenten, wo sie als Frequenzfilter wirken. Darüber hinaus haben GABA-Neuronen Terminals von anderen gabaergen Neuronen, die auf sie auftreffen. Pyramidenzellen werden durch lokale inhibitorische Neuronen, die selbst durch die Wirkungen anderer inhibitorischer Neuronen inhibiert werden können, so stark inhibiert, dass eine Enthemmung der Pyramidenneuronen auftritt. Gabaerge Neuronen mit lokalem Schaltkreis sind auch an Prozessen beteiligt, die zu Feedforward, Feedback, Surround und präsynaptischer Hemmung und präsynaptischer Erleichterung führen.

Sowohl Hemmung als auch Enthemmung spielen eine Schlüsselrolle bei der Informationsverarbeitung in allen neuronalen Regionen. Normalerweise können die Hauptzellen in bestimmten neuronalen Sektoren durch ständige tonische Wirkung inhibitorischer Neuronen fest in Schach gehalten werden. Durch Enthemmung können Neuronen in einem neuronalen Sektor freigesetzt werden, um mit unterschiedlichen Raten und Sequenzen zu feuern, und dienen wiederum dazu, Schaltkreise auf anderen Ebenen des Nervensystems freizusetzen. Die Kommunikation zwischen neuronalen Stationen und Unterstationen kann weitgehend über enthemmende neuronale Schalter erfolgen. Dies kann die Art und Weise sein, wie Informationen vom Sinnesorgan zum zerebralen sensorischen Bereich, durch assoziative Bereiche zum motorischen Kortex und über die Pyramidenbahnen zu den endgültigen motorischen Zellen des Mark- und Rückenmarks fließen.

GABA und Erkrankungen des ZNS

Defekte in der Koordination zwischen dem GABA-System und anderen Neurotransmitter- und Modulatorsystemen können eine lokale Hirnregion, mehrere Hirnregionen oder das gesamte ZNS betreffen. Eine verbesserte Synchronität des neuronalen Feuerns (z. B. bei Anfällen) kann auf verschiedene Arten auftreten: erhöhte Freisetzungsrate von synaptischen exzitatorischen Transmittern, Blockade von inhibitorischen Transmitterrezeptormechanismen, Desensibilisierung von Rezeptoren gegenüber inhibitorischen Transmittern, verminderte Verfügbarkeit von inhibitorischen Transmittern, verminderte Aktivität von inhibitorischen Neuronen und erhöhte Bildung oder Aktivierung von elektrotonischen (Gap-) Übergängen. Immunzytochemische Untersuchungen des sensomotorischen Kortex bei experimenteller Epilepsie bei Affen zeigten eine hochsignifikante Reduktion der Anzahl gabaerger Terminals elektrographisch nachgewiesener epileptogener Stellen der Aluminiumoxidgelapplikation. Elektronenmikroskopische Beobachtungen zeigten einen deutlichen Verlust axosomatischer Synapsen auf den Pyramidenzellen und einen Ersatz synaptischer Appositionen durch astrozytische Prozesse in den mit Aluminiumoxidcreme behandelten Tieren. Die symmetrischen, vermutlich exzitatorischen Synapsen auf den Dendriten dieser Pyramidenzellen schienen jedoch weitgehend intakt zu sein. Umfassende biochemische Studien, die zu den morphologischen komplementär waren, zeigten eine signifikante Korrelation mit der Anfallshäufigkeit nur mit Verlusten der gabaergen Rezeptor-bezogenen Bindung und verminderter GAD-Aktivität. Aktuelle Daten stützen die Vorstellung, dass die tatsächliche Zerstörung oder Inaktivierung inhibitorischer Interneurone einer der wichtigsten Hirndefekte ist, die zumindest bei fokaler Epilepsie für Anfälle prädisponieren (Roberts, 1986b). Es wurde gezeigt, dass Mutationen im GABAA-Rezeptor nun Individuen für verschiedene Arten von Anfällen prädisponieren (Macdonald, et al., 2004). GABA-Neuronen spielen eine wichtige Rolle bei Kontrollmechanismen in verschiedenen Hypothalamus- und Hirnstammzentren. Wenn ihre Aktivität innerhalb dieser Strukturen beeinträchtigt ist, können abnormal verstärkte Reaktionen beobachtet werden, beispielsweise in Bezug auf emotionale Reaktivität, Herz- und Atemfunktionen, Blutdruck, Nahrungs- und Wasseraufnahme, Schwitzen , Insulinsekretion, Freisetzung von Magensäure und Beweglichkeit des Dickdarms. Die Rolle von GABA-Neuronen bei der Informationsverarbeitung in verschiedenen Regionen des Nervensystems ist so vielfältig und komplex, dass es zweifelhaft erscheint, dass viele nützliche medikamentöse Therapien von Ansätzen kommen werden, die darauf abzielen, den einen oder anderen Aspekt der gabaergen Funktion an allen GABA-Synapsen zu beeinflussen. Derzeit gibt es keine Medikamente, die prozess- und ortsspezifisch sind. In dieser Hinsicht sollte die detaillierte molekulare Charakterisierung der Enzyme des GABA-Metabolismus, der GABA-Rezeptoren und -Transporter, der Komponenten von GABA-Rezeptor-assoziierten Anionenkanälen und der Beziehungen zwischen diesen Strukturen und den lipidischen Membrankomponenten, in die sie eingebettet sind, viele Möglichkeiten für die Entwicklung spezifischer therapeutischer Modalitäten eröffnen (z. B. siehe Roberts, 2006).

GABA, der Inbegriff des Neurotransmitters: elektroneutralität, Treue und Spezifität (Roberts, 1993)

Nature’s choice of GABA as the major inhibitory neurotransmitter is an example of evolutionary optimization. Alone of the known neurotransmitters, GABA is an electroneutral zwitterion (isoelectric point, 7.3) bei physiologischem pH-Wert, wobei die Ionisationskonstanten sowohl für seine Amino- als auch für Carboxylgruppen ausreichend weit von der Neutralität entfernt sind, so dass pH-Verschiebungen im physiologischen Bereich zu einer geringen Änderung der Nettoladung führen (Tabelle 1). Dies verleiht GABA eine Kapazität für eine höhere Genauigkeit der Informationsübertragung als bei anderen bekannten wichtigen Neurotransmittern, so dass es auf „heimliche“ Weise den geladenen Minenfeldern entkommen kann, die beim Durchgang durch die dichte extrazelluläre Umgebung zwischen präsynaptischen Freisetzungsstellen und postsynaptischen Wirkorten auftreten. Eine koordinierte Verstärkung mit fortschreitender Versauerung tritt in der gabaergen Hemmfunktion auf, da die GABA-Bildung und ihre Anionenkanalöffnungswirksamkeit erhöht werden, während ihre metabolische Zerstörung durch Transaminierung und Entfernung durch Transport verringert wird. Eine Verminderung der gabaergen Hemmfunktion tritt bei der Alkalisierung auf. Im Gegensatz dazu verringert die Versauerung die postsynaptische Wirksamkeit von Glutamat, dem wichtigsten exzitatorischen Neurotransmitter, und die Alkalisierung erhöht sie.Auf diese Weise wird das empfindliche Gleichgewicht zwischen Erregung und Hemmung im Gehirn innerhalb des adaptiven Bereichs als Reaktion auf lokale oder globale Aktivitäten aufrechterhalten, die die Umgebung, in der sie auftreten, ansäuern. Ein beschleunigter Stoffwechsel nach Nervenaktivität führt zu einer beschleunigten Bildung von Kohlendioxid und Milchsäure; die damit einhergehende Versauerung setzt sozusagen physiologische „Bremsen“, die strukturelle und funktionelle Schäden verhindern. Wenn gabaerge-glutamaterge Beziehungen durch glutamaterge Überaktivität unausgewogen sind, können Anfälle auftreten. Zum Beispiel verursacht die Aufregung, die bei einem sportlichen Ereignis mit der begleitenden Hyperventilation und der daraus resultierenden Alkalisierung erlebt wird, nicht selten Krampfanfälle bei anfälligen Personen. Ein übermäßiges Gleichgewicht zugunsten des GABA-Systems kann zu einer maladaptiven Abnahme der neuronalen Aktivität und sogar zum Koma führen.Die Eigenschaften des einfachen GABA-Moleküls selbst und der Maschinerie, die gebaut wurde, um seine Funktion zu unterstützen, machen es hervorragend geeignet, das Gehirn auf eine „zivilisierte“ Weise zu führen. Die Yin-Yang-Beziehung zwischen den glutamatergen exzitatorischen und gabaergen inhibitorischen Systemen spielt sich auf der Gratwanderung eines empfindlichen Gleichgewichts ab, und Ungleichgewichte zwischen ihnen führen zu schwerwiegenden Störungen.Keine \(\alpha\)-, \(\ beta\) – oder \(\omega\) -Aminosäure, von der bekannt ist, dass sie in tierischem Gewebe in beliebiger Häufigkeit vorkommt, nähert sich GABA in molarer Wirksamkeit am GABAA-Rezeptor. Daher ist der Geräuschpegel, der durch unspezifische Effekte am GABAA-Rezeptor erzeugt wird, minimal, was die quantitative Treue der von GABA gelieferten neuronalen Botschaften gewährleistet.Der „Charme“ von GABA liegt in der Wahl der Natur dieses einfachen Moleküls, das aus dem gemeinsamen metabolischen Boden der Glutaminsäure hergestellt wird, für die alles entscheidende Rolle als Hauptkontrolleur der unendlich komplexen Maschinerie des Gehirns, so dass es in der Weise arbeiten kann, die am besten als Freiheit ohne Lizenz beschrieben wird. Versuchen Sie, wie man könnte, man kann sich keine bessere Wahl für den Job einfallen lassen (Roberts, 1991, 1993).

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Interne Referenzen

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• Eugene M. Izhikevich (2007) Gleichgewicht. Scholarpedia, 2(10): 2014.
• Peter Jonas und Gyorgy Buzsaki (2007) Neuronale Hemmung. Scholarpedia, 2(9): 3286.
• Arkady Pikovsky und Michael Rosenblum (2007) Synchronisation. Scholarpedia, 2(12): 1459.
• John W. Moore (2007) Spannungszange. Scholarpedia, 2(9): 3060.

Siehe auch

GABA-Rezeptoren, Interneurone, Neuronale Hemmung, Synapse, Synaptische Übertragung