Figura 1: Una placa creada por el Dr. C. van der Stelt, químico y artista, en honor al descubrimiento de Roberts y el trabajo posterior sobre GABA en una reunión en 1965 (proporcionado por el Dr. Eugene Roberts).

El término GABA se refiere a la sustancia química simple\(\gamma\)-ácido aminobutírico (NH2CH2CH2 CH2COOH). Es el principal neurotransmisor inhibitorio del sistema nervioso central. Su presencia en el cerebro se informó por primera vez en 1950 (Roberts y Frankel, 1950a).

Contenido

• 1 Descubrimiento de GABA e historia temprana
• 2 Neurofisiología básica de GABA
• 3 Una breve sinopsis de la neuroquímica de GABA
• 4 El sistema nervioso inhibido: una visión global de la función gabaérgica (Roberts, 1976, 1986b, 1991)
• 5 GABA y enfermedades del SNC
• 6 GABA, El neurotransmisor por excelencia: electroneutralidad, fidelidad y especificidad (Roberts, 1993)
• 7 Referencias
• 8 Véase También

Descubrimiento de GABA e historia temprana

La historia del GABA en el cerebro comenzó con el descubrimiento de la presencia única de esta sustancia en el tejido del sistema nervioso central (SNC) de los vertebrados. En el curso del estudio de aminoácidos libres de varios tejidos normales y neoplásicos en varias especies de animales por cromatografía de papel, se encontraron cantidades relativamente grandes de un material reactivo a la ninhidrina no identificado en extractos de cerebros frescos de ratón, rata, conejo, conejillo de indias, humano, rana, salamandra, tortuga, caimán y polluelo. A lo sumo, solo se encontraron rastros de este material en un gran número de extractos de muchos otros tejidos normales y neoplásicos y en orina y sangre. El material desconocido se aisló de cromatogramas de papel preparados adecuadamente. Un estudio de las propiedades de la sustancia en el cerebro de ratón reveló que era GABA. La identificación inicial, basada en la migración conjunta de lo desconocido con GABA en cromatografía de papel en tres sistemas solventes diferentes, fue seguida por una identificación absoluta del GABA en extractos cerebrales por el método de derivados isotópicos. Un resumen fue presentado a las reuniones de la Federación en marzo de 1950 informando la presencia de GABA en brain (Roberts y Frankel, 1950a). Tres artículos que tratan de la aparición de GABA en el cerebro aparecieron más tarde ese mismo año en el mismo número del Journal of Biological Chemistry (Roberts y Frankel, 1950b; Udenfriend, 1950; Awapara et al., 1950). Se han publicado historias detalladas de los primeros trabajos químicos descritos anteriormente (por ejemplo, véase Roberts, 1986a).

Cuenta detallada del descubrimiento de GABA aquí: / historia.

Los 3 grupos de metileno entre los grupos amino y carboxilo del GABA lo dotan de gran flexibilidad estructural, lo que le permite la libertad de explorar el espacio químico circundante con un continuo de estructuras que van desde la extensión completa ( Figura 1, arriba a la derecha) hasta la contigüidad de los grupos amino y carboxilo mostrados en forma cíclica ( Figura 1, abajo a la izquierda). Por lo tanto, GABA tiene la capacidad potencial de participar en innumerables interacciones de minimización de energía y conformación mutua con entidades moleculares que se encuentran en su entorno inmediato.

Neurofisiología básica de GABA

Durante varios años, la presencia de GABA en el cerebro siguió siendo una curiosidad bioquímica y un enigma fisiológico. En la primera revisión escrita sobre GABA se señaló que «Quizás la pregunta más difícil de responder sería si la presencia en la materia gris del sistema nervioso central de concentraciones excepcionalmente altas de ácido\(\gamma\)-aminobutírico y la enzima que lo forma a partir del ácido glutámico tiene una conexión directa o indirecta con la conducción del impulso nervioso en este tejido» (Roberts, 1956). Sin embargo, más tarde ese año, la primera sugerencia de que el GABA podría tener una función inhibitoria en el sistema nervioso de los vertebrados vino de estudios en los que se encontró que las soluciones aplicadas tópicamente del GABA ejercían efectos inhibitorios sobre la actividad eléctrica en el cerebro (Hayashi y Nagai, 1956). En 1957, se sugirió que el GABA autóctono podría tener una función inhibitoria en el sistema nervioso central a partir de estudios con hidrazidas convulsivas (Killam, 1957; Killam y Bain, 1957). También en 1957, la evidencia sugestiva de una función inhibitoria del GABA provino de estudios que establecieron al GABA como el factor principal en los extractos cerebrales responsable de la acción inhibitoria de estos extractos en el sistema receptor de estiramiento de cangrejos de río (Bazemore et al., 1957). En un breve período de tiempo, la actividad en este campo aumentó considerablemente, de modo que la investigación que se estaba llevando a cabo abarcaba desde el estudio de los efectos del GABA sobre los movimientos iónicos en neuronas individuales hasta la evaluación clínica del papel del sistema GABA en la epilepsia, la esquizofrenia, el retraso mental, etc. Este aumento de interés justificó la convocatoria en 1959 de la primera conferencia de neurociencia verdaderamente interdisciplinaria que se haya celebrado, en la que estuvieron presentes la mayoría de las personas que habían desempeñado un papel en la apertura de este apasionante campo (Roberts et al, 1960).

Durante el período mencionado, el GABA se estableció como el principal neurotransmisor inhibitorio en el sistema nervioso central (SNC). Se encontró que cumple con los requisitos «clásicos» para neurotransmisores: prueba de la identidad de la acción postsináptica con la del transmisor natural, presencia en nervios inhibitorios, liberabilidad de terminales de nervios identificados y presencia de un mecanismo de inactivación rápida en las sinapsis. La información sobre el sistema GABA, en su conjunto, hasta 1960 ha sido revisada a fondo y ampliamente documentada (Roberts y Eidelberg, 1960, y Roberts, et al., 1960) y actualizaciones importantes han aparecido a intervalos (Roberts, et al., 1976; Bowery, 1984; Olsen y Venter, 1986; Martin y Olsen, 2000).

Figura 2: Algunos metabólica de las relaciones en el tejido nervioso.

Una breve sinopsis de la neuroquímica del GABA

El GABA se forma en el SNC de los organismos vertebrados en gran medida, si no en su totalidad, a partir del ácido L-glutámico ( Figura 2). La reacción (reacción 5) es catalizada por la descarboxilasa de ácido L-glutámico (GAD), una enzima que se encuentra en organismos de mamíferos, principalmente en neuronas del SNC, aunque ahora hay muchos informes de la aparición de GAD y GABA en neuronas del sistema nervioso periférico, así como en algunos tejidos no naturales (por ejemplo, páncreas) y en fluidos corporales. El TAG cerebral cataliza la descarboxilación rápida \(\alfa\) del ácido L-glutámico y, del resto de los aminoácidos naturales, solo el ácido L-aspártico en una medida muy leve. Se han clonado genes para dos isoformas de GAD cerebral, al igual que familias de otras proteínas relacionadas con GABA, como 19 receptores GABAA y 2 a 3 receptores GABAB. Ahora es posible visualizar el GABA, en sí mismo, y la mayoría de las proteínas involucradas en el metabolismo, la liberación y la acción del GABA en secciones del SNC a niveles microscópicos de luz y electrones, empleando antisueros para los componentes purificados y técnicas de etiquetado de peroxidasa. Esto ha dado lugar a datos mucho más definitivos que los disponibles hasta ahora mediante estudios de fraccionamiento celular y lesiones, y ha proporcionado información detallada de las interrelaciones de las neuronas GABA en varias regiones del sistema nervioso (Roberts, 1978, 1980, 1984, 1986a).

La transaminación reversible de GABA con \(\alfa\)-cetoglutarato (reacción 9) es catalizada por una aminotransferasa mitocondrial, denominada GABA-transaminasa (GABA-T), que en el SNC se encuentra principalmente en la materia gris, pero también se produce en otros tejidos. Los productos de la reacción de las transaminasas son semialdehído succínico y ácido glutámico. Existe un exceso de deshidrogenasa que cataliza la oxidación del semialdehído succínico a ácido succínico, que a su vez puede oxidarse a través de las reacciones del ciclo del ácido tricarboxílico. Debido a que el semialdehído succínico se oxida a succinato sin la formación intermedia de succinil-coenzima A, una consecuencia de la operación de la derivación GABA en el cerebro, a través de la cual puede fluir entre el 10% y el 20% del metabolismo de la glucosa, es una disminución de la tasa de fosforilación del difosfato de guanosina (GDP) a trifosfato de guanosina (GTP). Este último puede estar involucrado en la activación de proteínas G, la formación de deoxi GTP para la síntesis de ADN mitocondrial y la síntesis de trifosfato de adenosina (ATP). Aunque el significado funcional exacto de esta derivación metabólica dependiente de GABA todavía no es evidente, parece seguro que el GABA desempeña un papel metabólico especial en las mitocondrias cerebrales, que se abroga cuando se produce la inhibición de GABA-T. De los cetoácidos normalmente presentes, solo el cetoglutarato \(\alfa\) es un aceptor de grupos amino. Además de GABA, varios otros aminoácidos ω también son donantes de aminoácidos efectivos.

Las concentraciones de GABA en estado estacionario en varias áreas cerebrales normalmente se rigen por la actividad del TAG y no por GABA-T. En muchos nervios inhibitorios, tanto el GAD como el GABA-T están presentes y se encuentran en toda la neurona, estando el GAD más concentrado en las terminales presinápticas que en otros lugares. El GABA-T está contenido en las mitocondrias de todas las regiones neuronales. El GABA es un precursor de varias sustancias que se encuentran en el tejido nervioso y el líquido cefalorraquídeo, entre las que se encuentran la histidina de GABA (homocarnosina), el GABA-1-metilhistidina, el ácido \(\gamma\)-guanidinobutírico, el GABA-1-cistationina, la L-lisina de (\alfa\)-(GABA), la GABA-colina y la putreanina . La homocarnosina está presente exclusivamente en el cerebro y el líquido cefalorraquídeo, y hay datos que sugieren funciones importantes para ella como antioxidante, optimizador de la función inmune y modificador de la excitabilidad cerebral.

Se pueden ejercer controles importantes en la regulación del sistema GABA en puntos relacionados con la disponibilidad de ácido glutámico, el sustrato para la síntesis de GABA en terminaciones nerviosas por GAD (reacción 5). El carbono glutamato puede originarse de la glucosa a través de la glucólisis y el ciclo de Krebs (esquina superior derecha de la Figura 2), de la glutamina posterior a la absorción (reacción 6), y de la prolina (reacciones 3 y 4) y la ornitina (reacciones 2 y 4). La ornitina (reacciones 2 y 3), pero no el glutamato, es un precursor eficaz de la prolina en las terminales nerviosas, un neurotransmisor inhibidor putativo. La arginina se puede convertir en ornitina (reacción 1), que a su vez da lugar a glutamato (reacciones 2 y 4), prolina (reacciones 2 y 3) y GABA (reacciones 2, 4 y 5).

El TAG requiere fosfato de piridoxal (PLP), una forma de vitamina B6, como coenzima (Roberts et al., 1964). Las formas dietéticas de vitamina B6 se absorben y convierten eficientemente en tejidos a (PLP), que se sintetiza en el cerebro a partir de ATP y piridoxal. El PLP se puede eliminar fácilmente de la proteína enzimática de GAD, causando la pérdida de actividad enzimática, y la actividad enzimática perdida se puede restaurar simplemente mediante la adición de la coenzima. Los animales con deficiencia de piridoxina muestran una disminución en el grado de saturación con la coenzima de la proteína enzimática del TAG cerebral, pero no se encuentra disminución en el contenido de proteína enzimática en los animales con deficiencia. La actividad cerebral del TAG se restablece rápidamente a la normalidad al alimentar a animales deficientes con piridoxina. La deficiencia de piridoxina, sin embargo producida, resulta en una susceptibilidad a las convulsiones en animales, incluidos los seres humanos, probablemente debido a la disminución de la capacidad de producir GABA. Las convulsiones en un bebé con una deficiencia dietética simple de vitamina B6 se abolieron por completo casi inmediatamente después de la inyección intramuscular de piridoxina. Esto indica que en un individuo normal hay una conversión extremadamente rápida de piridoxina en fosfato de piridoxal, asociación de la coenzima con la apoenzima del TAG y formación de GABA en terminales nerviosas. Las hidrazidas y otros agentes atrapadores de carbonilo reaccionan con el grupo aldehído del PLP y disminuyen su disponibilidad como coenzima. Las convulsiones que se producen cuando se administran dichos agentes son atribuibles en parte a la disminución de las cantidades de GABA liberable en las terminales nerviosas de los nervios inhibidores.

El sistema nervioso inhibido: una visión global de la función gabaérgica (Roberts, 1976, 1986b, 1991)

Quizás el sujeto de la inhibición neural había permanecido inactivo durante tantos años porque no había una base material para ello. No se habían identificado neuronas inhibidoras, no se había aislado ni caracterizado un neurotransmisor inhibitorio y no se habían mostrado sitios postsinápticos para la inhibición neural. Es bueno recordar que no fue hasta 1952 (Eccles, 1982), dos años después del descubrimiento del GABA en el cerebro, que la controversia sobre si la transmisión sináptica en el SNC es en gran medida de naturaleza eléctrica o química se resolvió a favor de este último. También pasaron 3 años antes de que Watson y Crick comenzaran la biología molecular moderna (Watson y Crick, 1953).

El GABA aumenta la permeabilidad de las membranas a iones específicos de tal manera que hace que las membranas resistan la despolarización. Por ejemplo, al actuar sobre una clase particular de receptores (GABAA), el GABA produce un aumento de la permeabilidad a los iones Cl que se mide como un aumento de la conductancia de membrana. El GABA también produce aumentos en la conductancia K + por acción sobre otra clase distinta de receptores (GABAB) que no están colocados con receptores GABAA. En general, el GABA acelera la tasa de retorno del potencial de reposo de todos los segmentos de membrana despolarizados con los que entra en contacto y estabiliza los segmentos de membrana no despolarizados al disminuir su sensibilidad a la estimulación. Por lo tanto, en muchos sitios del sistema nervioso, el GABA ejerce un control inhibitorio del potencial de membrana. De esta manera, este transmisor inhibitorio natural puede contrarrestar la acción despolarizante de los procesos excitatorios para mantener la polarización de una célula en un nivel de equilibrio cercano al de su valor de reposo, actuando esencialmente como una abrazadera de voltaje químico. En la mayoría de los casos estudiados, se ha demostrado que el GABA ejerce efectos hiperpolarizantes o inhibitorios por este mecanismo. Sin embargo, si se producen concentraciones de Cl intracelulares altas, el GABA puede producir una disminución del potencial de membrana o despolarización. Los datos sugieren ahora que las benzodiacepinas (por ejemplo, Valium) y los barbitúricos ejercen sus efectos farmacológicos en gran medida al reaccionar con componentes del complejo receptor de GABAA, mejorando así la eficacia del GABA liberado neuralmente.

El GABA se inactiva en las sinapsis mediante un mecanismo que implica la unión a sitios únicos de reconocimiento de membrana, diferentes de los del receptor, y la posterior eliminación de la unión sináptica mediante un proceso de transporte dependiente de Na+ y Cl that que es similar en principio al utilizado para el transporte de muchas otras sustancias. La eliminación de GABA liberado sinápticamente se lleva a cabo mediante la recaptación en terminales de neuronas y en procesos gliales que invierten las sinapsis.

Figura 3: (A) la sección de Control (no immunostained) de núcleo interpositus en el cerebelo de la rata. Soma (s) neuronal (es). B) Neuropilo del núcleo interposito inmunotenado para el TAG. Soma de neurona(s), dendrita (d), producto de reacción (flechas largas), soma de neurona rozada (rodeado por flechas cortas) con producto de reacción tipo bouton en la superficie celular (b). (C) Neurona mostrada en la Fig. 2B, fotografiado con óptica Nornarski. Soma (s), dendrita (d), depósitos similares a boutones de producto de reacción (b).

Figura 4: micrografías electrónicas de varios tipos de terminales sinápticas que contienen el TAG, la enzima que sintetiza el GABA. Todas las muestras se obtuvieron de naftalenos clorados de rata. a) sinapsis axodentrítica en la sustancia negra (T1 y T2) con un eje dendrítico (D) en la retícula pars; b) sinapsis axoaxonal en la corteza cerebral; c) sinapsis axosomática en el asta dorsal de la médula espinal; d) sinapsis axoaxonal en el asta dorsal de la médula espinal; e) sinapsis dendrodentríticas en la capa glomerular del bulbo olfativo.

La ubicuidad y extensión de las terminaciones presinápticas visualizadas inmunocitoquímicamente de neuronas GABAérgicas inhibidoras en varias estructuras del sistema nervioso de los vertebrados son sorprendentes. La impresión es la de observar un sistema nervioso muy restringido ( Figura 3 y Figura 4). En secuencias de comportamiento coherentes, innatas o aprendidas, los circuitos preprogramados se liberan para funcionar a velocidades variables y en varias combinaciones. Esto se logra en gran medida mediante la desinhibición de las neuronas marcapasos cuyas actividades están bajo los controles inhibitorios tónicos duales de las neuronas gabaérgicas de circuito local y de las neuronas de proyección GABAérgica que provienen de centros de comando neuronales. Según este punto de vista, la desinhibición es permisiva, y la entrada excitatoria a las neuronas del marcapasos cumple principalmente un papel modulador.Desinhibición., actuando en conjunto con la actividad intrínseca del marcapasos y, a menudo, con la entrada excitatoria modulatoria, es uno de los principales principios organizativos en la función del sistema nervioso. Por ejemplo, las neuronas piramidales corticales e hipocampales están literalmente tachonadas con terminales de neuronas gabaérgicas inhibidoras. Las terminaciones de las neuronas estrelladas aspinosas gabaérgicas del circuito local no solo están densamente distribuidas alrededor de los somatas y dendritas de las células piramidales corticales, sino que también están ubicadas en segmentos axonales iniciales, donde actúan como filtros de frecuencia. Además, las neuronas GABA tienen terminales de otras neuronas gabaérgicas que las afectan. Las células piramidales son fuertemente inhibidas por neuronas inhibidoras de circuitos locales que pueden ser inhibidas por las acciones de otras neuronas inhibidoras de tal manera que ocurre la desinhibición de las neuronas piramidales. Las neuronas gabaérgicas de circuito local también participan en procesos que resultan en la inhibición y facilitación presináptica de feedforward, feedback, surround y presináptica.

Tanto la inhibición como la desinhibición juegan un papel clave en el procesamiento de la información en todas las regiones neuronales. Normalmente, las células principales en sectores neuronales particulares pueden mantenerse firmemente bajo control por la acción tónica constante de las neuronas inhibidoras. A través de la desinhibición, las neuronas en un sector neuronal pueden ser liberadas para disparar a diferentes velocidades y secuencias y, a su vez, sirven para liberar circuitos en otros niveles del sistema nervioso. La comunicación entre estaciones neuronales y subestaciones puede tener lugar en gran medida mediante el lanzamiento de interruptores neuronales desinhibitorios. Esta puede ser la forma en que la información fluye desde el órgano sensorial al área sensorial cerebral, a través de áreas asociativas a la corteza motora, y a través de las rutas piramidales a las células motoras finales de la médula espinal y la médula espinal.

El GABA y las enfermedades del SNC

Los defectos en la coordinación entre el sistema GABA y otros sistemas de neurotransmisores y moduladores pueden afectar una región local del cerebro, varias regiones del cerebro o todo el SNC. La sincronización mejorada de la activación neuronal (por ejemplo, en convulsiones) puede surgir de varias maneras: aumento de la tasa de liberación de transmisores excitatorios sinápticos, bloqueo de los mecanismos receptores del transmisor inhibitorio, desensibilización de los receptores a transmisores inhibitorios, disminución de la disponibilidad del transmisor inhibitorio, disminución de la actividad de las neuronas inhibitorias y aumento de la formación o activación de uniones electrotónicas (gap). Los estudios inmunocitoquímicos de la corteza sensomotora en epilepsia experimental en monos mostraron reducciones muy significativas en el número de terminales gabaérgicos de sitios epileptogénicos comprobados electrográficamente de aplicación de gel de alúmina. Las observaciones microscópicas electrónicas mostraron una marcada pérdida de sinapsis axosomáticas en las células piramidales y un reemplazo de aposiciones sinápticas con procesos astrocíticos en los animales tratados con crema de alúmina. Sin embargo, las sinapsis simétricas, presumiblemente excitatorias en las dendritas de estas células piramidales parecían estar en gran medida intactas. Estudios bioquímicos exhaustivos complementarios a los morfológicos mostraron una correlación significativa con la frecuencia de convulsiones solo con pérdidas en la unión relacionada con los receptores gabaérgicos y disminución de la actividad del TAG. Los datos actuales apoyan la noción de que la destrucción o inactivación real de las interneuronas inhibidoras es uno de los principales defectos cerebrales que predisponen a las convulsiones, al menos en el caso de la epilepsia focal (Roberts, 1986b). Se ha demostrado que las mutaciones en el receptor de GABAA predisponen a los individuos a varios tipos de convulsiones (Macdonald, et al., 2004). Las neuronas GABA desempeñan un papel importante en los mecanismos de control en varios centros hipotalámicos y de tronco encefálico. Si su actividad dentro de estas estructuras se ve comprometida, se pueden observar respuestas anormalmente mejoradas, por ejemplo, en la reactividad emocional, las funciones cardíacas y respiratorias, la presión arterial, la ingesta de alimentos y agua, la sudoración , la secreción de insulina, la liberación de ácido gástrico y la motilidad del colon.

Las funciones de las neuronas GABA en el procesamiento de la información en varias regiones del sistema nervioso son tan variadas y complejas que parece dudoso que muchas terapias farmacológicas útiles provengan de enfoques que tienen como objetivo afectar uno u otro aspecto de la función gabaérgica en todas las sinapsis GABA. Actualmente no hay medicamentos que sean específicos del proceso y del sitio. En este sentido, la caracterización molecular detallada que se está llevando a cabo de las enzimas del metabolismo de GABA, los receptores y transportadores de GABA, los componentes de los canales anionarios asociados a los receptores de GABA y las relaciones entre estas estructuras y los componentes de la membrana lipídica en los que están incrustados deberían dar lugar a muchas oportunidades para idear modalidades terapéuticas específicas (por ejemplo, véase Roberts, 2006).

GABA, El neurotransmisor por excelencia: electroneutralidad, fidelidad y especificidad (Roberts, 1993)

Nature’s choice of GABA as the major inhibitory neurotransmitter is an example of evolutionary optimization. Alone of the known neurotransmitters, GABA is an electroneutral zwitterion (isoelectric point, 7.3) a pH fisiológico, las constantes de ionización para sus grupos amino y carboxilo están lo suficientemente alejadas de la neutralidad para que los cambios de pH en el rango fisiológico produzcan poco cambio en la carga neta (Tabla 1). Esto dota al GABA de una capacidad de transmisión de información de mayor fidelidad que la de otros neurotransmisores importantes conocidos, lo que le permite, de manera «sigilosa», escapar de los campos de minas cargados que se encuentran a su paso por el denso entorno extracelular situado entre los sitios de liberación presinápticos y los sitios de acción postsinápticos. La mejora de coordenadas con acidificación progresiva se produce en la función inhibitoria gabaérgica porque la formación de GABA y su eficacia de apertura del canal aniónico aumentan, mientras que su destrucción metabólica por transaminación y eliminación por transporte disminuyen. La disminución de la función inhibitoria gabaérgica se produce en la alcalinización. Por el contrario, la acidificación disminuye la eficacia postsináptica del glutamato, el principal neurotransmisor excitador, y la alcalinización lo aumenta.

De esta manera, el delicado equilibrio entre excitación e inhibición en el cerebro se mantiene dentro del rango adaptativo en respuesta a la actividad local o global que acidifica el entorno en el que se produce. El metabolismo acelerado después de la actividad nerviosa resulta en la formación acelerada de dióxido de carbono y ácido láctico; la acidificación acompañante aplica «frenos» fisiológicos, por así decirlo, evitando que se produzcan daños estructurales y funcionales. Cuando las relaciones gabaérgicas-glutamatérgicas están desequilibradas por la hiperactividad glutamatérgica, pueden ocurrir convulsiones. Por ejemplo, la emoción experimentada en un evento deportivo con la hiperventilación concomitante y la consiguiente alcalinización causa con frecuencia convulsiones en individuos susceptibles. El equilibrio excesivo a favor del sistema GABA puede llevar a una disminución inadaptada de la actividad neuronal e incluso al coma.

Las propiedades de la molécula simple de GABA en sí, y de la maquinaria construida para apoyar su función, la hacen eminentemente adecuada para guiar el cerebro de una manera «civilizada». La relación yin-yang entre los sistemas excitatorios glutamatérgicos y los sistemas inhibitorios gabaérgicos se desarrolla en la cuerda floja de un equilibrio delicado, y los desequilibrios entre ellos conducen a trastornos graves.

El aminoácido No \(\alfa\)-, \(\beta\)-, o \(\omega\)- que se sabe que se encuentra en abundancia en tejidos animales se aproxima al GABA en eficacia molar en el receptor de GABAA. Por lo tanto, el nivel de ruido creado por efectos inespecíficos en el receptor GABAA es mínimo, lo que garantiza la fidelidad cuantitativa de los mensajes neuronales entregados por GABA.

El «encanto» de GABA radica en la elección de la naturaleza de esta molécula simple, hecha del suelo metabólico común del ácido glutámico, para el papel importantísimo como controlador principal de la maquinaria infinitamente compleja del cerebro, lo que le permite operar de la manera mejor descrita como libertad sin licencia. Por más que uno lo intente, no se puede encontrar una mejor opción para el trabajo (Roberts, 1991, 1993).

Awapara, J., Landua, A. J., Fuerst, R. y Seale, B. Ácido gamma-aminobutírico libre en el cerebro. Journal of Biological Chemistry 187: 35-9, 1950.

Bazemore, A. W., Elliott, K. A. C., Florey, E. Isolation of Factor I. Journal of Neuroquímica 1: 334-339, 1957.

Bowery, N. G., ed. Acciones e interacciones de GABA y Benzodiazepinas. Nueva York: Raven Press, 1984.

Eccles, J.C. La sinapsis: de la transmisión eléctrica a la química. Annual Review of Neuroscience, 5: 325-339, 1982.

Hayashi, T., Nagai, K. Acción de los aminoácidos ω en la corteza motora de animales superiores, especialmente el ácido γ-amino-β-oxibutírico como el principio inhibitorio real en el cerebro. En: Resúmenes de reseñas: Resúmenes de comunicaciones. Bruselas: Vigésimo Congreso Fisiológico Internacional, pág. 410, 1956.

Killam, K. F. Convulsivante hidrazidas. II. Comparación de los cambios eléctricos y la inhibición enzimática inducida por la administración de tiosemicarbazida. Diario de Farmacológica y Terapéutica Experimental. 119:263-271, 1957.

Killam, K. F., Bain, J. A. Convulsivante hidrazidas. I. Inhibición in vitro e in vivo de las enzimas de vitamina B6 por hidrazidas convulsivas. Diario de Farmacológica y Terapéutica Experimental. 119:255-262, 1957.

Macdonald, R. L., Gallagher, M. J., Feng, H.-J., Kang, J. Mutaciones en el receptor de epilepsia de GABAA. Farmacología Bioquímica. 68:1497-1506, 2004.

Martin, D. L. & Olsen, R. W., eds. GABA en el Sistema Nervioso. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000.

Olsen, R. W. y Venter J.C., editores Receptores de Benzodiazepina / GABA y Canales de Cloruro: Propiedades Estructurales y Funcionales. Nueva York: Alan R. Liss, Inc., 1986.

Roberts, E. Formación y utilización del ácido γ-aminobutírico en el cerebro. Progreso en Neurobiología. I. Neuroquímica. Korey, S. R., and Burnberger, J. I. eds. Nueva York: Hoeber-Harper, pp 11-25, 1956.

Roberts, E. La desinhibición como principio organizador en el sistema nervioso: el papel del sistema GABA. Aplicación a trastornos neurológicos y psiquiátricos. In: Roberts, E., Chase, T. N., and Tower, D. B., eds., GABA in Nervous System Function, Nueva York, Raven Press, pp. 515-539, 1976.

Roberts, E. Roles of GABA neurons in information processing in the vertebrate SNC. In: Karlin, A., Tennyson, V. M., Vogel, H. J., eds. Transferencia de Información Neuronal. Nueva York: Academic Press, pp 213-239, 1978.

Roberts, E. ácido γ-aminobutírico (GABA): un importante transmisor inhibitorio en el sistema nervioso de los vertebrados. In: Levi-Montalcini, R., ed. Células Nerviosas, Transmisores y Comportamiento. Roma: Academia Pontificia de Ciencias, 163-213, 1980.

Roberts, E. ácido γ-Aminobutírico (GABA): del descubrimiento a la visualización de neuronas gabaérgicas en el sistema nervioso de los vertebrados. In: Actions and Interactions of GABA and Benzodiazepines, Bowery, N. G., ed. Nueva York: Raven Press, pp 1-25, 1984.

Roberts, E. GABA: The road to neurotransmitter status (en inglés). En: Receptores de Benzodiazepina / GABA y Canales de Cloruro: Propiedades Estructurales y Funcionales, R. W. Olsen y J.C. Venter, editores, págs. 1 a 39. Nueva York: Alan R. Liss, Inc., 1986a.

Roberts, E. Failure of GABAergic inhibition: a key to local and global seizures. Avances en Neurología, 44:319-341, 1986b.

Roberts, E. Los sistemas vivos son optimizadores autónomos con inhibición tónica, y la desinhibición acoplada a la generación de variabilidad es su principal principio de organización: comando-control inhibitorio a niveles de membrana, genoma, metabolismo, cerebro y sociedad. Neuroquímica 16: 409-421, 1991.

Roberts, E. Aventuras con GABA: Cincuenta años después. En: GABA en el Sistema Nervioso: The View at Fifty Years, D. L. Martin y Richard W. Olsen, editores, pp. 1-24, Lippincott, Williams & Wilkins, Filadelfia, 2000.

Roberts, E. Se propone que el mal funcionamiento gabaérgico en el sistema límbico resultante de un defecto genético aborigen en el canal Na+controlado por voltaje SCN5A dé lugar a susceptibilidad a la esquizofrenia. Advances in Pharmacology 54: 119-145, 2006.Roberts, E., Baxter, C. F., Van Harreveld, A., Wiersma, C. A. G., Adey, W. R., and Killam, K. F., eds. Inhibición del Sistema Nervioso y del Ácido Gamma-aminobutírico. Oxford: Pergamon Press, 1960.

Roberts, E., Chase, T. N., and Tower, D. B., eds., GABA in Nervous System Function, Nueva York, Raven Press, 1976.

Roberts, E. y Eidelberg, E. Papeles metabólicos y neurofisiológicos del ácido γ-Aminobutírico. International Review of Neurobiology 2: 279-332, 1960.

Roberts, E. y Frankel, S. ácido γ-aminobutírico en el cerebro. Federation Proceedings 9: 219, 1950.

Roberts, E. y Frankel, S. ácido γ-aminobutírico en el cerebro: Su formación a partir del ácido glutámico. Journal of Biological Chemistry 187: 55-63, 1950.

Roberts, E. and Sherman, M. A. GABA – el neurotransmisor por excelencia: electroneutralidad, fidelidad, especificidad y un modelo para el sitio de unión del ligando de los receptores GABAA. Neuroquímica Investigación 18: 365-376, 1993.

Roberts, E., Wein, J., Simonsen, D. G. ácido γ-Aminobutírico (GABA), vitamina B6 y función neuronal: una síntesis especulativa. Vitamins and Hormones 22: 503-559, 1964.

Udenfriend, S. Identificación del ácido gamma-aminobutírico en el cerebro por el método derivado de isótopos. Journal of Biological Chemistry 187: 65-9, 1950.

Watson, J. D. and Crick, F. H. C. Estructura molecular de los ácidos nucleicos: una estructura para el ácido nucleico de desoxirribosa. Nature 171: 737-8, 1953.

Referencias internas

• Valentino Braitenberg (2007) Brain. Scholarpedia, 2 (11): 2918.
• Eugene M. Izhikevich (2007) Equilibrium. Scholarpedia, 2(10): 2014.
• Peter Jonas y Gyorgy Buzsaki (2007) Neural inhibition. Scholarpedia, 2(9): 3286.
• Arkady Pikovsky y Michael Rosenblum (2007) Sincronización. Scholarpedia, 2 (12): 1459.
• John W. Moore (2007) Abrazadera de voltaje. Scholarpedia, 2(9): 3060.

Véase También

Receptores GABA, Interneuronas, Inhibición Neural, Sinapsis, Transmisión Sináptica