Figura 1: Uma placa criado pelo Dr. C. van der Stelt, o químico e o artista, em honra de Roberts descoberta e o trabalho posterior sobre o GABA, em uma reunião, honrando-o em Amesterdão, de 1965 (fornecido pelo Dr. Eugene Roberts).

o termo GABA refere-se à substância química simples \(\Gama\) – ácido aminobutírico (NH2CH2CH2 CH2COOH). É o principal neurotransmissor inibitório no sistema nervoso central. Sua presença no cérebro foi relatada pela primeira vez em 1950 (Roberts e Frankel, 1950a).

• 1 descoberta de GABA e história precoce

2 Neurofisiologia básica de GABA

• 3 Uma breve sinopse da neuroquímica de GABA

4 o sistema nervoso inibido: uma visão global de Gabaérgico função (Roberts, 1976, 1986b, 1991)

• 5 GABA e doenças do SNC
• 6 GABA, A quintessência de neurotransmissor: electroneutrality, a fidelidade e a especificidade (Roberts, 1993)
• 7 Referências
• 8

a Descoberta de GABA e o início da história

A história de GABA no cérebro começou com a descoberta da presença única da substância nos tecidos dos vertebrados, o sistema nervoso central (SNC). No curso do estudo de aminoácidos livres de vários normal e neoplásico tecidos em diversas espécies de animais pelo papel de cromatografia, quantidades relativamente grandes de um não identificado ninhydrin-material reactivo foram encontrados em extratos de cérebros frescos de rato, rato, coelho, guiné-porco, o humano, o sapo, a salamandra, tartaruga, jacaré, e o pintinho. No máximo, apenas vestígios deste material foram encontrados num grande número de extractos de muitos outros tecidos normais e neoplásicos, bem como na urina e no sangue. O material desconhecido foi isolado a partir de cromatogramas de papel devidamente preparados. Um estudo das propriedades da substância no cérebro do rato revelou que era GABA. A identificação inicial, baseada na co-migração do desconhecido com GABA em cromatografia em papel em três diferentes sistemas de solventes, foi seguida por uma identificação absoluta do GABA em extratos cerebrais pelo método de derivação de isótopos. Um resumo foi submetido às reuniões da Federação em Março de 1950 relatando a presença de GABA no cérebro (Roberts e Frankel, 1950a). Três papéis lidar com a ocorrência de GABA no cérebro apareceu mais tarde naquele ano, na mesma edição do Journal of biological Chemistry (Roberts e Frankel, 1950b; Udenfriend, 1950; Awapara et al., 1950). Foram publicadas histórias detalhadas dos primeiros trabalhos químicos descritos acima (por exemplo, ver Roberts, 1986a).

relato detalhado da descoberta do GABA aqui: /history.

A 3 de metileno entre os grupos amino e carboxilo grupos de GABA dotá-lo com grande flexibilidade estrutural, permitindo-lhe a liberdade para explorar os arredores químicos espaço com um continuum de estruturas que vão a partir da extensão completa ( Figura 1, superior direito) para a contiguidade da amino e carboxilo grupos mostrados na forma cíclica ( Figura 1, inferior esquerda). Portanto, o GABA tem capacidade potencial para se envolver em inúmeras interações de energia minimizando, mutualmente moldando interações com entidades moleculares encontradas em seu ambiente imediato.

Neurofisiologia Básica do GABA

por vários anos a presença do GABA no cérebro permaneceu uma curiosidade bioquímica e um enigma fisiológico. Foi salientado no primeiro comentário escrito sobre GABA de que “Talvez a questão mais difícil de responder seria se a presença da substância cinzenta do sistema nervoso central de forma exclusiva altas concentrações de \(\gamma\)-aminobutyric acid e a enzima que faz isso a partir do ácido glutâmico tem uma conexão direta ou indireta para a condução do impulso nervoso neste tecido” (Roberts, 1956). No entanto, mais tarde naquele ano, a primeira sugestão de que GABA poderia ter uma função inibitória no sistema nervoso vertebrado veio de Estudos em que se descobriu que soluções topicamente Aplicadas do GABA exerceram efeitos inibitórios sobre a atividade elétrica no cérebro (Hayashi e Nagai, 1956). Em 1957, a sugestão foi feita domesticamente ocorrendo GABA pode ter uma função inibitória no sistema nervoso central a partir de estudos com convulsivantes hydrazides (Killam, 1957; Killam e Bain, 1957). Também em 1957, evidências sugestivas de uma função inibitória para o GABA vieram de estudos que estabeleceram o GABA como o principal fator nos extratos cerebrais responsável pela ação inibitória destes extratos no sistema receptor de estrias de crayfish (Bazemore et al., 1957). Dentro de um breve período a atividade neste campo aumentou muito, de modo que a pesquisa que está sendo realizada variou desde o estudo dos efeitos do GABA sobre os movimentos iônicos em neurônios individuais até a avaliação clínica do papel do sistema GABA na epilepsia, esquizofrenia, atraso mental, etc. Este surto de interesse justificou a convocação em 1959 da primeira conferência de neurociência verdadeiramente interdisciplinar já realizada, na qual estavam presentes a maioria dos indivíduos que tinham desempenhado um papel na abertura deste campo emocionante (Roberts et al, 1960).durante o período acima mencionado, o GABA tornou-se o principal neurotransmissor inibitório no sistema nervoso central (SNC). Foi encontrado para cumprir os requisitos “clássicos” para neurotransmissores: prova da identidade da ação pós-sináptica com a do transmissor natural, presença em nervos inibitórios, liberação de terminais de nervos identificados, e a presença de um mecanismo de inativação rápida em sinapses. As informações sobre o sistema GABA, no seu conjunto, até 1960, foram exaustivamente revistas e amplamente documentadas (Roberts e Eidelberg, 1960, e Roberts, et al., 1960) e grandes atualizações têm aparecido em intervalos (Roberts, et al., 1976; Bowery, 1984; Olsen e Venter, 1986; Martin e Olsen, 2000).

Figura 2: Alguns metabólica relações no tecido nervoso.

a brief synopsis of the neurochemistry of GABA

GABA is formed in the CNS of vertebrate organisms to a large extension, if not entirely, from L-glutamic acid ( Figure 2). A reação (reação 5) é catalisada pela descarboxilase do ácido L-glutâmico (GAD), uma enzima encontrada em organismos mamífero em grande parte em neurônios no SNC, embora agora existam muitos relatos da ocorrência de GAD e GABA em neurônios no sistema nervoso periférico, bem como em alguns tecidos não-neurais (pâncreas, por exemplo) e em fluidos corporais. A GAD cerebral catalisa a rápida \(\Alfa\)-descarboxilação do ácido L-glutâmico e, do resto dos aminoácidos de ocorrência natural, apenas o ácido L-aspártico numa extensão muito ligeira. Genes para duas isoformas da GAD cerebral foram clonados, assim como famílias de outras proteínas relacionadas com o GABA, tais como 19 receptores GABAA e 2 a 3 receptores GABAB. Agora é possível visualizar o GABA, em si, e a maioria das proteínas envolvidas no metabolismo, liberação e ação do GABA em seções do SNC nos níveis microscópicos de luz e elétrons, empregando anti-soros para os componentes purificados e técnicas de rotulagem da peroxidase. Isto levou a dados muito mais definitivos do que estavam até agora disponíveis através de estudos de fraccionamento celular e lesão e deu informações detalhadas sobre as inter-relações dos neurônios do GABA em várias regiões do sistema nervoso (Roberts, 1978, 1980, 1984, 1986a).

A transaminação reversível de GABA com \(\alfa\) – cetoglutarato (reacção 9) é catalisada por uma aminotransferase mitocondrial, denominada GABA-transaminase (GABA-T), que no SNC é encontrada principalmente na matéria cinzenta, mas também ocorre em outros tecidos. Os produtos da reação das transaminases são semialdeído succínico e ácido glutâmico. Existe um excesso de desidrogenase que cataliza a oxidação do semialdeído succínico em ácido succínico, que por sua vez pode ser oxidado através das reações do ciclo do ácido tricarboxílico. Porque succinic semialdehyde é oxidado a succinato, sem o intermédio da formação de succinyl-coenzima A, uma consequência da operação do GABA de “shunt” no cérebro, através dos quais 10% a 20% do metabolismo da glicose, pode fluxo, é uma diminuição da taxa de fosforilação da guanosina difosfato (GDP), para o trifosfato de guanosina (GTP). Este último pode estar envolvido na ativação de proteínas G, formação de GTP desoxi para síntese de DNA mitocondrial, e síntese de trifosfato de adenosina (ATP). Embora a significância funcional exata deste shunt metabólico dependente do GABA ainda não seja aparente, parece certo que o GABA desempenha um papel metabólico especial na mitocôndria cerebral, que é revogada quando ocorre inibição do GABA-T. Dos ácidos do ceto normalmente presentes, apenas \(\alfa\) – cetoglutarato é um aceitador de aminoácidos. Além do GABA, vários outros aminoácidos ω também são doadores de aminoácidos eficazes.as concentrações de GABA no estado estacionário em várias áreas cerebrais são normalmente regidas pela actividade da GAD e não pelo GABA-T. Em muitos nervos inibitórios, ambos GAD e GABA-T estão presentes e são encontrados em todo o neurônio, GAD sendo mais altamente concentrado nos terminais pré-sinápticos do que em outros lugares. O GABA-T está contido em mitocôndrias de todas as regiões neuronais. O GABA é um precursor de várias substâncias encontradas no tecido nervoso e no líquido cefalorraquidiano, entre os quais se GABA histidina (homocarnosine), GABA-1-methylhistidine, \(\gamma\)-guanidinobutyric ácido, GABA-1-synthase, \(\alpha\)-(GABA)-L-lisina, GABA-colina, e putreanine . A homocarnosina está presente exclusivamente no cérebro e no líquido cefalorraquidiano, e existem dados que sugerem papéis importantes para ela como um antioxidante, um otimizador da função imune, e um modificador da excitabilidade cerebral.controlos importantes na regulação do sistema GABA podem ser exercidos em pontos relacionados com a disponibilidade de ácido glutâmico, o substrato para a síntese GABA em terminações nervosas por GAD (reacção 5). O carbono glutamato pode ser originário da glucose através da glicólise e do ciclo Krebs (canto superior direito da Figura 2), da glutamina subsequente à absorção (reacção 6), e da prolina (reacções 3 e 4) e ornitina (reacções 2 e 4). A ornitina (reações 2 e 3), mas não o glutamato, é um precursor eficaz da prolina em terminais nervosos, um neurotransmissor inibitório putativo. A arginina pode ser convertida em ornitina (reação 1), que por sua vez dá origem ao glutamato (reações 2 e 4), prolina (reações 2 e 3), e GABA (reações 2, 4 e 5).

GAD requer fosfato piridoxal (PLP), uma forma de vitamina B6, como coenzima (Roberts et al., 1964). As formas dietéticas da vitamina B6 são absorvidas e convertidas eficientemente nos tecidos para (PLP), que é sintetizada no cérebro a partir de ATP e piridoxal. A PLP pode ser rapidamente removida da proteína enzimática da GAD, causando perda de actividade enzimática, e a actividade enzimática perdida pode ser restaurada simplesmente pela adição da coenzima. Os animais com deficiência em piridoxina apresentam uma diminuição do grau de saturação com a coenzima da proteína enzimática da Gade cerebral, mas não se encontra diminuição no conteúdo da proteína enzimática nos animais deficientes. A actividade da GAD cerebral é rapidamente restaurada ao normal quando se alimenta de piridoxina a animais deficientes. A deficiência em piridoxina, contudo produzida, resulta numa susceptibilidade a convulsões em animais, incluindo humanos, provavelmente devido à diminuição da capacidade de produzir GABA. As convulsões num bebé com uma simples deficiência dietética de vitamina B6 foram abolidas completamente quase imediatamente após a injecção intramuscular de piridoxina. Isto indica que num indivíduo normal existe uma conversão extremamente rápida da piridoxina em fosfato piridoxal, associação da coenzima com a apoenzima de GAD e formação de GABA em terminais nervosos. Hydrazides and other carbonyl-trapping agents react with the aldehyde group of PLP and decrease its availability as a coenzyme. As convulsões que resultam na administração de tais agentes são parcialmente atribuíveis à diminuição das quantidades de GABA libertável nos terminais nervosos dos nervos inibitórios.

o sistema nervoso inibido: uma visão global da função GABAérgica (Roberts, 1976, 1986b, 1991)

Os neurónios inibitórios não foram identificados, um neurotransmissor inibitório não foi isolado e caracterizado, e os locais pós-sinápticos de inibição neural não foram demonstrados. É bom lembrar que ele não foi até 1952 (Eccles, 1982), dois anos após a descoberta do GABA no cérebro, que a controvérsia sobre se a transmissão sináptica no SNC é, em grande parte elétrica ou química na natureza, foi resolvida em favor dos últimos. Foi também 3 anos antes da biologia molecular moderna ter sido iniciada por Watson e Crick (Watson e Crick, 1953).GABA aumenta a permeabilidade das membranas a íons específicos de forma a fazer com que as membranas resistam à despolarização. Por exemplo, atuando sobre uma classe particular de receptores (GABAA), o GABA produz um aumento na permeabilidade a Cl – iões que é medido como um aumento na condutância da membrana. GABA também produz aumentos na condutância de K+ por ação em outra classe distinta de receptores (GABAB) que não são colocalizados com receptores GABAA. Em geral, o GABA acelera a taxa de retorno do potencial de repouso de todos os segmentos de membrana despolarizados que ele contacta e estabiliza segmentos de membrana não despolarizados, diminuindo sua sensibilidade à estimulação. Assim, em muitos locais do sistema nervoso, GABA exerce controle de comando inibitório do potencial de membrana. Desta forma, este transmissor inibitório de ocorrência natural pode neutralizar a ação despolarizante de processos excitatórios para manter a polarização de uma célula em um nível de equilíbrio próximo ao de seu valor de repouso, agindo essencialmente como um grampo de tensão química. Na maioria dos casos estudados, o GABA demonstrou exercer efeitos hiperpolarizantes ou inibitórios por este mecanismo. No entanto, se ocorrerem elevadas concentrações intracelulares de Cl, o GABA pode produzir uma diminuição do potencial de membrana ou despolarização. Os dados agora sugerem que as benzodiazepinas (por exemplo, Valium) e barbitúricos exercem seus efeitos farmacológicos em grande parte reagindo com componentes do complexo receptor GABAA, aumentando assim a eficácia do GABA liberado neuralmente.o GABA é inactivado em sinapses por um mecanismo que envolve a ligação a locais únicos de reconhecimento de membranas, diferentes dos utilizados para o receptor, e subsequente remoção da junção sináptica por um processo de transporte dependente de Na+- e Cl–que é semelhante, em princípio, ao utilizado para o transporte de muitas outras substâncias. A remoção do GABA liberado sinapticamente ocorre pela recaptação em terminais de neurônios e em processos gliais que investem as sinapses.

Figura 3: (A) seção de Controle (não-immunostained) do núcleo interpositus em cerebelo de ratos. Soma Neuronal (s). B) Neuropil do nucleus interpositus imunostained for GAD. Soma de neurônio( s), dendrite (d), produto de reação (setas longas), neurônio soma de raspão (cercado por setas curtas) com produto de reação semelhante a bouton na superfície celular (b). C)neurónios apresentados na Fig. 2B, fotografado com óptica Nornarski. Soma (s), dendrite (d), depósitos semelhantes a bouton do produto de reação (B).

Figura 4: micrografias eletrônicas de vários tipos de terminais sinápticos que contêm GADE, a enzima que sintetiza o GABA. Todos os espécimes foram obtidos a partir do SNC de rato. a) sinapses axodentríticas na substância negra (T1 e T2) com um veio dendrítico (D) no reticulato pars; B) Sinapse axoaxonal no córtex cerebral; c) Sinapse axosomática no corno dorsal da espinal medula;; d) Sinapse axoaxonal no corno dorsal da espinal medula; e) sinapses dendrodentríticas na camada glomerular do bolbo olfactivo.

a ubiquidade e a extensão das terminações pré-sinápticas imunocitocemicamente visualizadas dos neurónios GABAérgicos inibitórios em várias estruturas do sistema nervoso vertebrado são impressionantes. A impressão é a de olhar para um sistema nervoso altamente contido (Figura 3 e Figura 4). Em seqüências comportamentais coerentes, inatas ou aprendidas, circuitos pré-programados são liberados para funcionar em diferentes Taxas e em várias combinações. Isto é realizado em grande parte pela desinibição dos neurônios do pacemaker cujas atividades estão sob os controles inibitórios tônicos duplos dos neurônios GABAérgicos do circuito local e dos neurônios de projeção GABAérgica provenientes de centros de comando neural. De acordo com esta visão, a desinibição é permissiva, e a entrada excitatória para os neurônios do pacemaker serve principalmente um papel modulatório.desinibição., atuando em conjunto com a atividade intrínseca do pacemaker e muitas vezes com a entrada modulatória excitatória, é um dos principais princípios organizadores na função do sistema nervoso. Por exemplo, neurônios piramidais corticais e hipocampos são literalmente studded com terminais de neurônios GABAérgicos inibitórios. Não só as terminações dos neurônios aspinosos estelados GABAérgicos locais são densamente distribuídas em torno dos somata e dendrites das células piramidais corticais, mas também estão localizados em segmentos axônios iniciais, onde atuam como filtros de frequência. Além disso, os neurônios GABA têm terminais de outros neurônios GABAérgicos impingindo neles. As células piramidais são fortemente inibidas por neurônios inibitórios de circuitos locais que podem ser inibidas pelas ações de outros neurônios inibitórios de tal forma que a desinibição dos neurônios piramidais ocorre. Os neurônios GABAérgicos do circuito Local também participam de processos que resultam em feedforward, feedback, surround e inibição pré-sináptica e facilitação pré-sináptica.tanto a inibição como a desinibição desempenham papéis-chave no processamento da informação em todas as regiões neurais. Normalmente, as células principais em determinados setores neurais podem ser fortemente controladas pela ação tônica constante dos neurônios inibitórios. Através da desinibição, neurônios em um setor neural podem ser liberados para disparar em diferentes Taxas e sequências e, por sua vez, servem para liberar circuitos em outros níveis do sistema nervoso. A comunicação entre estações neurais e subestações pode ocorrer em grande parte através do lançamento de interruptores neurais disinibitórios. Esta pode ser a forma como a informação flui do órgão sensorial para a área sensorial cerebral, através de áreas associativas para o córtex motor, e através dos caminhos piramidais para as células motoras finais da medula e medula espinhal.

GABA e doenças do SNC

defeitos na coordenação entre o sistema GABA e outros neurotransmissores e sistemas moduladores podem envolver uma região cerebral local, várias regiões cerebrais, ou todo o SNC. A síncronia aprimorada do disparo neuronal (por exemplo, em convulsões) pode surgir de várias maneiras.: aumento da taxa de liberação de sináptica excitatória transmissores, bloqueio de inibidores transmissor receptor mecanismos de dessensibilização de receptores inibitórios transmissores, diminuição da disponibilidade de transmissor inibitório, diminuição da actividade dos neurónios inibidores, e aumento da formação ou da ativação de electrotonic (gap) junções. Estudos imunocitoquímicos do córtex sensorimotor na epilepsia experimental em macacos mostraram reduções muito significativas no número de terminais GABAérgicos de locais electrograficamente comprovados epileptogénicos da aplicação de gel de alumina. Observações eletronmicroscópicas mostraram uma perda marcada de sinapses axosomáticas nas células piramidais e uma substituição de aplicações sinápticas por processos astrocíticos nos animais tratados com creme de alumina. No entanto, as sinapses simétricas, presumivelmente excitatórias sobre os dendritos destas células piramidais pareciam estar praticamente intactas. Estudos bioquímicos abrangentes complementares aos morfológicos mostraram uma correlação significativa com a frequência de crises apenas com perdas na ligação aos receptores GABAérgicos e diminuição da actividade da GAD. Dados atuais suportam a noção de que a real destruição ou inativação de interneurônios inibitórios é um dos principais cerebral defeitos que predispõem a convulsões, pelo menos no caso da epilepsia focal (Roberts, 1986b). Mutações no receptor GABAA agora tem sido mostrado para predispor indivíduos a vários tipos de convulsões (Macdonald, et al., 2004). Os neurônios GABA desempenham papéis importantes nos mecanismos de controle em vários centros de tronco hipotálamo e cerebral. Se a sua actividade dentro destas estruturas estiver comprometida, podem ser observadas respostas anormalmente melhoradas, por exemplo, na reactividade emocional, funções cardíacas e respiratórias, pressão arterial, ingestão de alimentos e água , sudação, secreção de insulina, libertação de ácido gástrico e motilidade do cólon. os papéis dos neurônios GABA no processamento da informação em várias regiões do sistema nervoso são tão variados e complexos que parece duvidoso que muitas terapias de drogas úteis venham de abordagens que visam afetar um ou outro aspecto da função GABAérgica em todas as sinapses GABA. Atualmente não há drogas que são processos e locais específicos. Neste sentido, a detalhada caracterização molecular que está sendo realizado de enzimas do metabolismo do GABA, GABA receptores e transportadores, os componentes do receptor GABA-associado ânion canais, e as relações entre essas estruturas e a estabilidade lipídica da membrana componentes em que são embutidas, deverão dar origem a muitas oportunidades para o desenvolvimento de modalidades terapêuticas específicas (por exemplo, ver Roberts, 2006).GABA, o neurotransmissor quintessencial: eletroneutralidade, fidelidade e especificidade (Roberts, 1993)

Nature’s choice of GABA as the major inhibitory neurotransmitter is an example of evolutionary optimization. Alone of the known neurotransmitters, GABA is an electroneutral zwitterion (isoelectric point, 7.3) no pH fisiológico, as constantes de ionização tanto para os seus grupos amino e carboxilo estão suficientemente afastadas da neutralidade para que as mudanças de pH na gama fisiológica produzam pouca alteração na carga líquida (Tabela 1). Isto dá a GABA uma capacidade de maior fidelidade de transmissão de Informação do que a de outros neurotransmissores conhecidos, permitindo-lhe, de forma “furtiva”, escapar dos campos minados carregados encontrados na passagem através do denso ambiente extracelular que se encontra entre os locais pré-sinápticos de lançamento e os locais pós-sinápticos de ação. A melhoria da coordenação com a acidificação progressiva ocorre na função inibidora GABAérgica porque a formação GABA e a sua eficácia de abertura do canal anião são aumentadas enquanto a sua destruição metabólica por transaminação e remoção por transporte são diminuídas. A diminuição da função inibitória GABAérgica ocorre na alcalinização. Ao contrário, a acidificação diminui a eficácia pós-sináptica do glutamato, o principal neurotransmissor excitatório e a alcalinização aumenta.desta forma, o delicado equilíbrio entre excitação e inibição no cérebro é mantido dentro do intervalo adaptativo em resposta à actividade local ou global que acidifica o ambiente em que ocorre. O metabolismo acelerado após a atividade nervosa resulta em formação acelerada de dióxido de carbono e ácido láctico; a acidificação que o acompanha aplica “Freios” fisiológicos, por assim dizer, impedindo a ocorrência de danos estruturais e funcionais. Quando as relações Gabaérgicas-glutamatérgicas são desequilibradas pela hiperactividade glutamatérgica, podem ocorrer convulsões. Por exemplo, a excitação experimentada em um evento atlético com a hiperventilação associada e consequente alcalinização não raramente causa convulsões em indivíduos suscetíveis. O excesso de equilíbrio em favor do sistema GABA pode levar ao decremento maladaptivo na atividade neural e até mesmo ao coma.

As propriedades da molécula de GABA simples em si, e da maquinaria construída para suportar sua função, torná-lo eminentemente adequado para guiar o cérebro de uma maneira “civilizada”. A relação yin-yang entre os sistemas excitatório glutamatérgico e inibitório Gabaérgico é jogado na corda bamba de um equilíbrio delicado, e desequilíbrios entre eles levam a graves distúrbios.

no \(\alpha\)-, \(\beta\)-, ou \(\omega\)- aminoácido conhecido por ocorrer em qualquer abundância nos tecidos animais aproxima-se GABA em eficácia molar no receptor GABAA. Portanto, o nível de ruído criado por efeitos não específicos no receptor GABAA é mínimo, garantindo a fidelidade quantitativa das mensagens neurais entregues pelo GABA.

O “charme” do GABA reside na escolha da natureza desta simples molécula, feita a partir do solo metabólico comum do ácido glutâmico, para o papel importante como controlador principal das máquinas infinitamente complexas do cérebro, permitindo-lhe operar da maneira melhor descrita como liberdade sem licença. Por Mais que se tente, não se pode encontrar uma melhor escolha para o trabalho (Roberts, 1991, 1993).

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Ver também receptores

GABA, Interneurões, inibição Neural, Sinapse, transmissão sináptica