OVERSIKT

Oral malignt melanom er den vanligste svulsten i munnhulen hos hunder.1-4 Predisponerte raser inkluderer Skotske terrier, golden retriever, pudler og dachshunds.2-4 metastatisk hastighet er høy, med mer enn 80% av pasientene som utvikler metastase.5 vanlige metastatiske steder inkluderer drenering av lymfeknuter og lungene.5 omtrent 40% av lymfeknuter som er normale på palpasjon, har tegn på metastase på finnålsaspirasjon.6 median overlevelsestid er åtte til 10 måneder, men den kan variere avhengig av svulstens plassering og størrelse og tilstedeværelse av beinlys.

CASE PRESENTASJON

En 12 år gammel kastrert mann svart Labrador retriever ble presentert For University Of Tennessee Veterinary Medical Center for iscenesettelse og behandling av en høyre maksillær oral malignt melanom. Eierne bemerket at pasienten hadde problemer med å spise og at de så bloddråper rundt matskålen omtrent en måned før presentasjonen. Tre uker før presentasjon, den henvisende veterinær utført en debulking kirurgi, fjerne så mye av brutto sykdom som var mulig uten en maxillectomy, og sendt inn en biopsi prøve, som bekreftet en diagnose av oral malignt melanom.

Fysisk undersøkelse og tumorstadering

ved fysisk undersøkelse ble flere, myke subkutane masser notert på hundens koffert, som ble aspirert som lipomer. En våken muntlig undersøkelse viste en rosa, hevet, multi-lobulert masse på høyre harde gane, som strekker seg fra den første premolar caudalt til den tredje premolar. Massen utvidet medialt til ca 0,5 cm utover midtlinjen. Alle perifere lymfeknuter palperes normalt. Iscenesettelsestester besto av et fullstendig antall blodceller, en serumkjemiprofil, en urinalyse, thoraxradiografi med tre visninger, abdominal radiografi med to visninger, abdominal ultralyd og cytologisk undersøkelse av finnålsaspirater i høyre og venstre mandibulære og prescapulære lymfeknuter.

alle testresultatene var normale, uten åpenbare tegn på metastase. En computertomografi (CT) skanning fra spissen av nares kaudalt til området av den andre cervical vertebral kroppen ble utført for å evaluere omfanget av svulsten og vurdere lymfeknuter i hodet og kranialhalsen. CT-skanningen bekreftet at svulsten utvidet seg fra den første premolar caudalt til den tredje premolar og at den krysset midtlinjen på den harde ganen. CT-skanningen avslørte også lysis av høyre harde gane og deler av høyre maxilla. Svulsten utvidet gjennom den harde ganen og inn i høyre nesehule, noe som forårsaker nesten fullstendig okklusjon av høyre nesepassasje. Lymfeknutene virket normale i størrelse og kontrastforbedring på CT-skanningen.

Behandling

en kirurgisk konsultasjon bekreftet at svulsten var for stor til å bli fullstendig skåret ut, og hypofraksjonert strålebehandling ble anbefalt. Behandlingen besto av fire ukentlige 8 Gy fraksjoner til primærtumorstedet og drenering av lymfeknuter. Vi anbefalte også en canine melanoma vaksine (Oncept—Merial) en gang annenhver uke for fire behandlinger for å kontrollere potensiell metastatisk sykdom.

pasienten avsluttet strålebehandling og de fire første behandlingene med melanomvaksinen uten alvorlige kliniske effekter. Den lokale svulsten reagerte godt på strålebehandling, med en reduksjon i størrelse på ca 50%.

Oppfølging

En måned Etter avsluttet melanomvaksine (syv uker etter strålebehandling) presenterte pasienten for oppfølging av three-view thorax radiografi. Eierne rapporterte at pasienten gjorde det bra hjemme, men bemerket halitosis. En fysisk undersøkelse viste en forstørret høyre mandibulær lymfeknute og infisert nekrotisk vev assosiert med den rette harde ganen, som var den opprinnelige tumorstedet. Thoracic røntgenbilder viste et mykt vev nodule i høyre midten lunge lapp, og aspirater av høyre underkjevens lymfeknute avslørte neoplastiske celler i samsvar med malignt melanom. Pasienten ble bedøvet, og nekrotisk vev ble dé og renset. Amoxicillintrihydrat-klavulanatkalium ble foreskrevet, og vi anbefalte pasienten å returnere neste uke for kjemoterapi hvis infeksjonen var under kontroll. den følgende uken syntes infeksjonen å være godt kontrollert, så vi startet karboplatin kjemoterapi i en dose på 250 mg / m2. Mens anbefalt dose karboplatin er 275 til 300 mg / m2, har onkologene ved University Of Tennessee sett et høyt antall tilfeller utvikle markerte nøytropenier og sepsis når karboplatin initieres ved denne dosen. Derfor behandler vi pasienter i en dose på 250 til 275 mg/m2. Pasienten tolererte karboplatinbehandlingen godt og fikk en annen behandling tre uker senere.

når hunden kom tilbake for restaging tre uker etter den andre karboplatin terapi, thorax røntgen avslørte flere bløtvev knuter gjennom lunge fliker. Siden pasienten fortsatte å gjøre det bra hjemme, valgte eieren å stoppe behandlingen på det tidspunktet og overvåke pasientens livskvalitet. pasienten ble humant avlivet på grunn av dårlig livskvalitet tre måneder senere, ni måneder etter diagnose.

KLINISK PATOLOGIPERSPEKTIV

Jennifer Scruggs, DVM

Definitiv diagnose av malignt melanom basert på finnålsaspirasjon er ofte vanskelig. Selv om prøvene er vanligvis av god cellularitet, cytomorfologi av både godartede og ondartede lesjoner kan vise markert variasjon og kan variere fra runde til epitelioid eller spindelformet.

Jennifer Scruggs, DVM

tilstedeværelsen av cytoplasmatisk pigment (dvs. fint til grovt, brunt, svart eller grønt granulat) kan bidra til å identifisere cellene som melanocytisk opprinnelse; det er imidlertid ikke alltid mulig å skille melanin fra annet pigment (spesielt hemosiderin) uten fordel av spesielle flekker. Pigmentering av melanomer kan variere både innenfor og blant svulster. Noen lesjoner er amelanotiske; derfor utelukker mangelen på melaningranulat ikke melanom fra en differensialliste. Nøye inspeksjon av kjerner kan gi noe innblikk i lesjonens maligne potensial-økt anisokaryose—fremtredende og pleomorfe nukleoler, og grov kromatin er mest konsistente med malignitet (Figur 1).

1. En finnål aspirere fra en lymfeknute i en hund. Prøven inneholder individuelle og aggregerte runde til spindelformede celler. Cellene har varierende mengder lysegrå, ikke-pigmentert cytoplasma og store, runde kjerner. Legg merke til kjernekriteriene for malignitet, inkludert moderat til markert anisokaryose, grov kromatin og fremtredende, multiple og pleomorfe nukleoler. Sjeldne små lymfocytter og en plasmacelle er til stede.

Diagnose av metastatisk sykdom i en regional lymfeknute er ikke vanskelig hvis høyt antall neoplastiske celler er tilstede. Imidlertid blir det mer utfordrende når lavt antall neoplastiske celler er til stede gitt at sjeldne melanocytter kan normalt finnes i friske lymfeknuter. I tillegg kan melanocytter være vanskelig å skille fra pigmentbelastede makrofager. Spesielle flekker som kan være nyttige diagnostisk for cytologisk undersøkelse av melanocytiske svulster inkluderer Fontana-Masson, som kan bidra til å markere melaningranuler i dårlig melanotiske lesjoner, Og Preussisk blå, som fremhever hemosiderin.9

ANATOMISK PATOLOGI PERSPEKTIV

Julia Lankton, DVM, DACVP

Canine oral malignt melanom vises oftest på gingiva eller lepper og sjeldnere på kinnet, tungen eller ganen.10 graden av melaninpigmentering varierer, og svulster kan variere fra tungt pigmentert til amelanotisk.

Julia Lankton, DVM, DACVP

i tillegg til cytoplasmatisk pigmentering inkluderer karakteristiske histologiske egenskaper kryssaktivitet (klynger av neoplastiske celler ved mucosal-submukosal veikryss) og reir av neoplastiske celler i midten til øvre epitel. Dårlig differensierte melanomer kan utgjøre en diagnostisk utfordring for patologer, og immunhistokjemi kan anbefales for å bekrefte opprinnelsescellen. Melan-A er den mest spesifikke immunhistokjemiske markøren og er også svært følsom. Neoplastiske celler er også typisk positive for vimentin, S100 og nevronspesifikk enolase. Selv om de fleste canine orale melanomer utviser aggressiv biologisk oppførsel, har en delmengde av histologisk godt differensierte svulster et langvarig klinisk kurs (Figur 2).11

2. Det histologiske utseendet til svulsten i dette tilfellet. Neoplasma består av ark av pleomorfe celler med en vesikulær kjerne, en fremtredende nukleolus og en variabel mengde cytoplasmisk melanin.

KIRURGISK PERSPEKTIV

Rachel Seibert, DVM

behandling av valg hos hunder med oral malignt melanom uten fjernmetastase er bred kirurgisk excision med marginer på minst 2 cm. Tilbakefall varierer fra 15% til 22% hos hunder som har gjennomgått fullstendig eksisjon, mens de som har gjennomgått ufullstendig reseksjon har en tilbakefall på opptil 65%.12,13 Fullstendig reseksjon av de fleste orale melanomer, med unntak av de som er begrenset til leppemarginene eller tungen, krever delvis mandibulektomi eller maksillektomi.

Rachel Seibert, DVM

Blødning Er den viktigste intraoperative komplikasjonen, som vanligvis oppstår etter transeksjonen av infraorbital, sphenopalatin eller major palatin arterie under maxillektomi eller den nedre alveolære arterien under mandibulektomi. Overdreven og potensielt livstruende blødning kan også oppstå på grunn av forstyrrelse av nasale turbinater. Blødning er vanligvis kontrollert av trykk, fartøy ligering, eller, i alvorlige tilfeller, midlertidig halspulsåren ligering.14

Mandibulektomier og maxillektomier lukkes ved å sutere slimhinne til slimhinne i et enkelt avbrutt eller kontinuerlig mønster med absorberbart monofilament suturmateriale. Om nødvendig kan klaffer utvikles for å redusere spenningen. Tumorer ventrale til bane kan kreve transeksjon av en del av den zygomatiske buen og det ventrale aspektet av bane, hvorav ingen av dem legger vesentlig til den generelle morbiditeten. labial mucosa kan sutureres til forplasserte hull boret i den harde ganen for å forhindre dehiscence, som er den vanligste postoperative komplikasjonen.15 Dehiscence er mest vanlig etter kaudale eller sentrale maksillektomier som krever palatale klaffer (med en rapportert forekomst på 7% til 33%)4,13,16 og mindre vanlig etter bilaterale rostrale mandibulektomier når lukking av slimhinner er direkte over transekterte benender. Dehiscence kan i stor grad unngås ved å forhindre overdreven spenning under lukning, selv om det også er forbundet med ufullstendig eksisjon, tumorrepetisjon, eksponert bein, overdreven bruk av elektrokoagulasjon og infeksjon. Ofte er dehiscence mindre og kan overvåkes og tillates å helbrede ved andre intensjon. Andre postoperative komplikasjoner inkluderer hypersalivasjon, vanskeligheter med å forskyve, infeksjon, mandibulær drift, maloklusjon, utilsiktet traumer til tannrøtter, subkutan emfysem, hevelse i ansiktet og oronasal fistel.17 tungen kan henge ut fra munnen etter hemimandibulektomi. En commissurorrhaphy (kirurgisk lukking av leppene ytterligere rostrally) kan bidra til å forhindre dette.

3. En hund to måneder etter bilateral hemimandibulektomi for en oral tumor. Overraskende nok vil de fleste hunder spise etter selv radikale maksillektomier, og det er sjelden nødvendig med materør. Selv om pasientens utseende kan endres drastisk, er det postoperative kosmetiske utseendet akseptabelt for de fleste klienter, med 85% av eierne fornøyd med sin beslutning om å behandle hundene sine i En studie (Figur 3).18

RADIOLOGIPERSPEKTIV

Laura Hammond, DVM

som hos de fleste onkologipasienter er målene for diagnostisk avbildning hos pasienter med oralt malignt melanom å identifisere omfanget av lokal sykdom, veilede vevsprøvetaking og screene for metastaser og samtidige sykdommer. Evaluering av primær oral masse kan utføres med enten skull røntgenbilder eller tverrsnitt imaging (CT eller magnetisk resonans imaging). MENS røntgenbilder kan identifisere noen osseous lesjoner i skallen, ER CT en mer følsom modalitet for å oppdage både osseous og bløtvev abnormiteter i hode og nakke.

Laura Hammond, DVM

CT funksjoner av malignt melanom inkluderer variabel lysis av tilstøtende bein, bløtvev hevelse, og variabel kontrast ekstrautstyr.7 Kontrastforsterket CT kan brukes til å veilede vevsprøvetaking og planlegge kirurgiske marginer av primærmassen, siden det tillater differensiering av typisk sterkt forbedrende tumorvev fra ikke-forbedrende områder (f. eks. sentral nekrose eller blødning) eller mindre forsterkende tilstøtende normalt vev.

CT-egenskaper ved lymfeknutemetastaser inkluderer heterogen kontrastforbedring og variabel lymfadenomegali. Mild lymfadenomegali kan være vanskelig å oppdage ved fysisk undersøkelse, men kan være lett synlig PÅ CT.

Screening for lungemetastaser kan gjøres ved hjelp av enten tre-view thorax røntgen eller thorax CT, SELV OM CT ER mye mer følsom ENN thorax røntgen for å oppdage lungemetastaser og er sterkt anbefalt for nøyaktig iscenesettelse,8 spesielt hos pasienter som krever kostbare behandlinger eller omfattende kirurgisk behandling.

MEDISINSK ONKOLOGISK PERSPEKTIV

Olya A. Smrkovski, DVM, dacvim (onkologi)

Metastatisk sykdom er den viktigste dødsårsaken hos de fleste hunder med oral malignt melanom, spesielt de med god lokal tumorkontroll.19 Kjemoterapeutika med rapportert aktivitet mot oralt malignt melanom inkluderer karboplatin, cisplatin med piroksikam, dakarbazin, doksorubicin og melfalan, men platinamedikamenter har mest aktivitet.20-25 den totale responsraten for karboplatin er 28%, og den rapporterte responsraten for en cisplatin-piroksikam-kombinasjon er 18%.22,24

Olya A. Smrkovski, DVM, dacvim (onkologi)

Administrasjon av adjuvant kjemoterapi har ikke signifikant forbedret total overlevelse hos hunder med oralt malignt melanom.19-25 det fortsetter imidlertid å spille en rolle i styringen av denne maligniteten. Ved University Of Tennessee Veterinary Medical Center brukes kjemoterapi hos pasienter som utvikler progressiv sykdom etter de fire første behandlingene av hundens melanomvaksine eller når vaksinen er kostnadseffektiv for eiere. Metronomisk (kontinuerlig, lavdose oral kjemoterapi rettet mot å hemme tumorangiogenese) blir stadig mer brukt til å behandle faste svulster.26-28 Det ble ikke brukt i dette tilfellet, men kan vurderes i fremtiden ettersom flere rapporter om effekten oppstår.

Malignt melanom er en svært immunogen tumor. Av de flere immunoterapeutiske tilnærmingene som hittil er undersøkt, Har Oncept, en xenogen DNA-vaksine som inneholder human tyrosinase (HuTyr), vist det mest lovende. I en studie resulterte administrering av denne vaksinen til 58 hunder MED stadium II OG III oralt malignt melanom i signifikant forbedring i overlevelsestiden sammenlignet med historiske kontroller.29

vaksinen ble lisensiert AV USDA i 2009 og administreres med en nålfri enhet hver annen uke for totalt fire behandlinger.30 påfølgende boostere med seks måneders mellomrom anbefales, forutsatt at det ikke er tegn på tumorprogresjon.30 Oncept har ikke vært forbundet med noen systemiske bivirkninger; lokale bivirkninger som blåmerker og hematomdannelse på injeksjonsstedet er sjeldne.29 Oncept er for tiden lisensiert til veterinære spesialister ombord i enten onkologi eller internmedisin.

STRÅLING ONKOLOGI PERSPEKTIV

Nathan D. Lee, DVM, dacvr (radiation oncology)

Orale maligne melanomer som er ufullstendig skåret ut eller er for store til kirurgisk reseksjon, kan ha nytte av strålebehandling. Vanligvis behandles orale maligne melanomer med hypofraksjonerte protokoller eller palliativ strålebehandling på grunn av den dårlige totale overlevelsestiden forbundet med orale melanomer og rapportert lav alfa-beta-ratio av melanomer.31-35 Pasienter som har gunstige prognostiske faktorer (se nedenfor) og en rapportert lengre median overlevelsestid kan ha mer nytte av en fraksjonert strålingsprotokoll, noe som vil redusere sjansene for sent bivirkninger. Nathan D. Lee, DVM, dacvr (radiation oncology)

responsraten av orale melanomer til strålebehandling er god; en rapport viste over en 80% responsrate med 51% av pasientene som oppnådde en fullstendig respons på terapi.31 Den samme studien, som hittil er den største studien som ser på hunder behandlet med ekstern strålebehandling for orale melanomer, viste også at det ikke var noen forskjell i responsrate eller total overlevelsestid mellom ulike strålingsprotokoller, hovedsakelig fordi de fleste pasienter dør av metastatisk sykdom.31

Tre faktorer har vist seg å påvirke median overlevelsestid hos pasienter som gjennomgår strålingsbehandling for orale melanomer:

1. Svulstens plassering (kaudalt lokaliserte svulster har dårligere prognose)

2. Bone lysis på bildebehandling (de med bein lysis har en dårligere prognose)

3. Tumorvolum (hunder med makroskopisk sykdom har dårligere prognose).31

Pasienter som ikke har noen av disse faktorene har en median overlevelsestid på 21 måneder. Pasienter med en av faktorene har en median overlevelsestid på 11 måneder.31 tilstedeværelsen av to faktorer reduserer median overlevelsestid til fem måneder, mens median overlevelsestid bare er tre måneder hos pasienter med alle tre faktorene.31

Hypofraksjonert strålebehandling bivirkninger er minimal. De fleste pasienter kan oppleve mild mukositt rundt tumorområdet, avhengig av tumorplassering og størrelse. Delvis å fullføre alopecia kan utvikle seg i stråling felt, spesielt i enkelte raser (f.eks pudler, Shih Tzus). Pelsen vil vokse tilbake, men det kan ta opptil seks måneder og vanligvis regrows i en annen farge. Sene bivirkninger av hypofraksjonert strålebehandling (som oppstår seks måneder til flere år etter behandling) inkluderer osteonekrose, muskelfibrose og sekundær tumordannelse. Det er ekstremt sjelden å se sene effekter hos pasienter med oralt malignt melanom på grunn av den høye metastaserende frekvensen av denne sykdommen, men hvis en pasient hadde gunstige prognostiske faktorer, kan sene bivirkninger være mer av en bekymring. Ved University of Tennessee behandler vi vanligvis orale maligne melanomer med 8 Gy fraksjoner fordelt en uke fra hverandre. Vi bruker ikke rutinemessig platinabaserte kjemoterapier som strålingssensibilisatorer hos disse pasientene, siden det ikke er rapportert noen signifikant forskjell i total overlevelsestid.32,33 vi anbefaler rutinemessig at melanomvaksinen startes umiddelbart etter diagnose, og anekdotisk har vi ikke sett noen alvorlige bivirkninger forbundet med en kombinasjon av melanomvaksinen og hypofraksjonert strålebehandling.

1. Smith SH, Goldschmidt MH, MCMANUS PM. En komparativ gjennomgang av melanocytiske neoplasmer. Vet Pathol 2002; 39 (6): 651-678.

2. Goldschmidt MH. Godartede og ondartede melanocytiske neoplasmer av husdyr. Er J Dermatopathol 1985; 7 (suppl): 203-212.

3. Todoroff RJ, Brodey RS. Oral og pharyngeal neoplasi hos hunden: en retrospektiv undersøkelse av 361 tilfeller. J Am Vet Med Assoc 1979; 175 (6): 567-571.

4. Wallace J, Matthiesen DT, Patnaik AK. Hemimaxillektomi for behandling av orale svulster hos 69 hunder. Vet Surg 1992; 21 (5): 337-341.

5. Liptak JM, Withrow SJ. Kreft i mage-tarmkanalen. I: Withrow SJ, Vail DM, eds. Smådyr klinisk onkologi. 4.utg. St. Louis, Mo: Saunders-Elsevier, 2007; 455-475.

6. Williams LE, Packer RA. Sammenheng mellom lymfeknutestørrelse og metastase hos hunder med oralt malignt melanom: 100 tilfeller (1987-2001). J Am Vet Med Assoc 2003; 222 (9): 1234-1236.

7. Forrest LJ, Schwarz T. Munnhule, mandible, maxilla og dental apparat. I: Schwarz T, Saunders J, eds. Veterinær computertomografi. 1.utg. Ames, Iowa: Wiley-Blackwell, 2011; 111-124.

8. Nemanic S, LONDON CA, Wisner ER. Sammenligning av thorax røntgenbilder og enkelt pust-hold spiralformet CT for påvisning av lunge knuter hos hunder med metastatisk neoplasi. J Vet Intern Med 2006;20(3):508-515.

9. Raskin RE. Hud og subkutant vev. I: Raskin RE, Meyer DJ, eds. Canine og feline cytology: en farge atlas og tolkning guide. 2.utg. St. Louis, Mo, Usa: Mosby Elsevier, 2010; 1-64.

10. Bergman PJ, Kent MS, Farese JP. Melanom. I: Withrow SJ, Vail DM, Side RL, eds. Smådyr klinisk onkologi. 5.utg. St. Louis, Mo: Mosby Elsevier, 2013; 321-334.

11. Esplin DG. Overlevelse av hunder etter kirurgisk excision av histologisk godt differensierte melanocytiske neoplasmer i slimhinnene i leppene og munnhulen. Vet Pathol 2008; 45 (6): 889-896.

12. Schwarz PD, Withrow SJ, Curtis CR, Et al. Mandibulær reseksjon som behandling av oral kreft hos 81 hunder. J Am Anim Hosp Assoc 1991; 27: 601-610.

13. Schwarz PD, Withrow SJ, Curtis CR, Et al. Delvis maxillary reseksjon som behandling for oral kreft hos 61 hunder. J Am Anim Hosp Assoc 1991; 27: 617-624.

14. Hedlund CS, Tangner CH, Elkins AD, et al. Midlertidig bilateral karotisarterie okklusjon under kirurgisk utforskning av hundens nesehule. Vet Surg 1983; 12: 83.

15. Berg J. Mandibulektomi og maxillektomi. In: Veterinær kirurgi: små dyr. Vol. 2. St. Louis, Mo: Saunders, 2012.

16. HARVEY CE. Oral kirurgi. Radikal reseksjon av maksillære og mandibulære lesjoner. Vet Clin Nord Er Liten Anim Pract 1986; 16 (5):983-993.

17. Matthiesen DT, Manfra Marretta S. Resultater og komplikasjoner forbundet med delvis mandibulektomi og maxillektomi teknikker. Probl Vet Med 1990;2(1):248-275.

18. Fox LE, Geoghegan SL, Davis LH, et al. Eier tilfredshet med delvis mandibulektomi eller maxillektomi for behandling av orale svulster hos 27 hunder. J Am Anim Hosp Assoc 1997; 33 (1): 25-31.

19. Thamm DH, Vail DM. Kreft i mage-tarmkanalen. I: Withrow SJ, Vail DM, eds. Withrow & Macewens kliniske onkologi for små dyr. 4.utg. St. Louis, Mo: Saunders Elsevier, 2007;455-465.

20. Brockley LK, Cooper MA, Bennett PF. Malignt melanom hos 63 hunder (2001-2011): effekten av karboplatin kjemoterapi på overlevelse. N Z Vet J 2013;61(1):25-31.

21. Jørgensen G, Jørgensen K, et al. Bruk av adjuvant karboplatin til behandling av hunder med oralt malignt melanom etter kirurgisk eksisjon. Vet Comp Oncol 2012.

22. Boria PA, Murry DJ, Bennett PF, et al. Evaluering av cisplatin kombinert med piroksikam for behandling av oralt malignt melanom og oralt plateepitelkarsinom hos hunder. J Am Vet Med Assoc 2004; 224 (3): 388-394.

23. Side RL, Thrall DE, Dewhirst MW, et al. Fase i studie av melfalan alene og melfalan pluss helkropps hypertermi hos hunder med malignt melanom. Int J Hypertermi 1991;7(4):559-566.

24. Rasnick KM, Ruslander DM, Cotter SM, et al. Bruk av karboplatin til behandling av hunder med malignt melanom: 27 tilfeller (1989-2000). J Am Vet Med Assoc 2001; 218 (9): 1444-1448.

25. Ogilvie GK, Reynolds HA, Richardson RC, et al. Fase II evaluering av doxorubicin for behandling av ulike canine neoplasmer. J Am Vet Med Assoc 1989; 195 (11): 1580-1583.

26. Leach TN, Childress MO, Greene SN, et al. Prospektiv studie av metronomisk klorambucil kjemoterapi hos hunder med naturlig forekommende kreft. Vet Comp Oncol 2012;10(2):102-112.

27. Burton JH, Mitchell L, Thamm DH, et al. Lavdose cyklofosfamid reduserer selektivt Regulatoriske T-celler og hemmer angiogenese hos hunder med bløtvevssarkom. J Vet Intern Med 2011; 25 (4): 920-926.

28. Marchetti V, Giorgi M, Fioravanti A, et al. Første linje metronomisk kjemoterapi i en metastatisk modell av spontane hjørnetumorer: en pilotstudie. Invester Nye Stoffer I 2012; 30 (4): 1725-1730.

29. Grosenbaugh DA, Leard AT, Bergman PJ, et al. Sikkerhet og effekt av en xenogen DNA-vaksine som koder for human tyrosinase som tilleggsbehandling ved oralt malignt melanom hos hunder etter kirurgisk fjerning av primærtumor. Er J Vet Res 2011;72(12):1631-1638.

30. USDA lisenser DNA-vaksine for behandling av melanom hos hunder. J Am Vet Med Assoc 2010; 236 (5): 495.

31. Proulx DR, Ruslander DM, Dodge RK, et al. En retrospektiv analyse av 140 hunder med oral melanom behandlet med ekstern strålestråling. Vet Radiol Ultralyd 2003:44(3): 352-359.

32. Murphy S, Hayes AM, Blackwood L, et al. Oral malignt melanom – effekten av grov fraksjonering strålebehandling alene eller med adjuvant karboplatinbehandling. Vet Komp Oncol 2005:3(4):222-229.

33. Freeman KP, Hahn KA, Harris FD, et al. Behandling av hunder med oral melanom ved hypofraksjonert strålebehandling og platinabasert kjemoterapi (1987-1997). J Vet Intern Med 2003; 17 (1): 96-101.

34. Overgaard J, Overgaard M, Hansen PV, Et al. Noen faktorer av betydning i strålebehandling av malignt melanom. Radiother Oncol 1986; 5 (3): 183-192.

35. Overgaard J. Rollen av strålebehandling i tilbakevendende og metastatisk malignt melanom: en klinisk radiobiologisk studie. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1986; 12 (6): 867-872.