ÜBERSICHT

Das maligne orale Melanom ist der häufigste Tumor der Mundhöhle bei Hunden.1-4 prädisponierte Rassen sind Scottish Terrier, Golden Retriever, Pudel und Dackel.2-4 Die Metastasierungsrate ist hoch, wobei mehr als 80% der Patienten Metastasen entwickeln.5 Häufige metastatische Stellen sind drainierende Lymphknoten und die Lunge.5 Etwa 40% der Lymphknoten, die beim Abtasten normal sind, weisen bei der Feinnadelaspiration Anzeichen einer Metastasierung auf.6 Die mediane Überlebenszeit beträgt acht bis 10 Monate, kann jedoch je nach Lage und Größe des Tumors sowie dem Vorhandensein von Knochenlysis variieren.

FALLPRÄSENTATION

Ein 12-jähriger kastrierter männlicher schwarzer Labrador Retriever wurde dem Veterinärmedizinischen Zentrum der Universität von Tennessee zur Inszenierung und Behandlung eines malignen Melanoms im rechten Oberkiefer präsentiert. Die Besitzer stellten fest, dass der Patient Schwierigkeiten beim Essen hatte und dass sie etwa einen Monat vor der Präsentation Blutstropfen um den Futternapf herum sahen. Drei Wochen vor der Präsentation, Der überweisende Tierarzt führte eine Debulking-Operation durch, Entfernen Sie so viel von der schweren Krankheit wie möglich ohne Maxillektomie, und reichte eine Biopsieprobe ein, was eine Diagnose eines oralen malignen Melanoms bestätigte.

Körperliche Untersuchung und Tumorstadien

Bei der körperlichen Untersuchung wurden multiple, weiche subkutane Massen am Rumpf des Hundes festgestellt, die als Lipome abgesaugt wurden. Eine mündliche Untersuchung im Wachzustand ergab eine rosa, erhabene, mehrfach gelappte Masse am rechten harten Gaumen, die sich vom ersten Prämolar kaudal bis zum dritten Prämolar erstreckte. Die Masse erstreckte sich medial bis etwa 0,5 cm über die Mittellinie hinaus. Alle peripheren Lymphknoten palpierten normal.

Die Staging-Tests bestanden aus einer vollständigen Blutzellzahl, einem Serumchemieprofil, einer Urinanalyse, einer Thoraxradiographie mit drei Ansichten, einer abdominalen Radiographie mit zwei Ansichten, einer abdominalen Sonographie und einer zytologischen Untersuchung von Feinnadelaspiraten der rechten und linken Unterkiefer- und präskapulären Lymphknoten.

Alle Testergebnisse waren normal, ohne offensichtliche Hinweise auf Metastasen. Eine Computertomographie (CT) von der Nasenspitze kaudal bis zum Bereich des zweiten Halswirbelkörpers wurde durchgeführt, um das Ausmaß des Tumors und die Lymphknoten im Kopf und im Schädelhals zu beurteilen. Der CT-Scan bestätigte, dass sich der Tumor vom ersten Prämolar kaudal bis zum dritten Prämolar erstreckte und die Mittellinie am harten Gaumen kreuzte. Der CT-Scan ergab auch eine Lyse des rechten harten Gaumens und Teile des rechten Oberkiefers. Der Tumor erstreckte sich durch den harten Gaumen bis in die rechte Nasenhöhle und verursachte einen fast vollständigen Verschluss des rechten Nasengangs. Die Lymphknoten erschienen normal in Größe und Kontrastverstärkung auf dem CT-Scan.

Behandlung

Ein chirurgischer Eingriff bestätigte, dass der Tumor zu groß war, um vollständig entfernt zu werden, und eine hypofraktionierte Strahlentherapie wurde empfohlen. Die Behandlung bestand aus vier wöchentlichen 8-Gy-Fraktionen zur primären Tumorstelle und zur Drainage von Lymphknoten. Wir empfahlen auch einen Hunde-Melanom-Impfstoff (Oncept—Merial) einmal alle zwei Wochen für vier Behandlungen, um mögliche Metastasen zu kontrollieren.

Der Patient beendete die Strahlentherapie und die vier Erstbehandlungen mit dem Melanomimpfstoff ohne schwerwiegende klinische Auswirkungen. Der lokale Tumor reagierte gut auf die Strahlentherapie mit einer Größenreduktion von etwa 50%.

Follow-up

Einen Monat nach Beendigung des Melanom-Impfstoffs (sieben Wochen nach der Strahlentherapie) präsentierte sich der Patient zur Follow-up-Thoraxradiographie mit drei Ansichten. Die Besitzer berichteten, dass es dem Patienten zu Hause gut ging, stellten jedoch Mundgeruch fest. Eine körperliche Untersuchung ergab einen vergrößerten rechten Unterkieferlymphknoten und infiziertes nekrotisches Gewebe, das mit dem rechten harten Gaumen assoziiert war, der der ursprüngliche Tumorort war. Thorax-Röntgenaufnahmen zeigten einen Weichteilknoten im rechten mittleren Lungenlappen, und Aspirate des rechten Unterkieferlymphknotens zeigten neoplastische Zellen, die mit einem malignen Melanom übereinstimmten. Der Patient wurde sediert, und das nekrotische Gewebe wurde débrided und gereinigt. Amoxicillin-Trihydrat-Clavulanat-Kalium wurde verschrieben, und wir empfahlen dem Patienten, in der nächsten Woche zur Chemotherapie zurückzukehren, wenn die Infektion unter Kontrolle war.

In der folgenden Woche schien die Infektion gut unter Kontrolle zu sein, so dass wir eine Carboplatin-Chemotherapie in einer Dosis von 250 mg / m2 einleiteten. Während die empfohlene Dosis von Carboplatin 275 bis 300 mg / m2 beträgt, haben die Onkologen der University of Tennessee eine hohe Anzahl von Fällen beobachtet Entwickeln Sie deutliche Neutropenien und Sepsis, wenn Carboplatin bei dieser Dosis eingeleitet wird. Daher behandeln wir Patienten in einer Dosis von 250 bis 275 mg/m2. Der Patient vertrag die Carboplatin-Therapie gut und erhielt drei Wochen später eine zweite Behandlung.

Als der Hund drei Wochen nach der zweiten Carboplatin-Therapie zur Restaging zurückkehrte, zeigten thorakale Röntgenaufnahmen mehrere Weichteilknoten in den Lungenlappen. Da es dem Patienten zu Hause weiterhin gut ging, entschied sich der Besitzer, die Therapie zu diesem Zeitpunkt abzubrechen und die Lebensqualität des Patienten zu überwachen.

Der Patient wurde drei Monate später, neun Monate nach der Diagnose, wegen schlechter Lebensqualität eingeschläfert.

KLINISCHE PATHOLOGIEPERSPEKTIVE

Jennifer Scruggs, DVM

Die definitive Diagnose eines malignen Melanoms basierend auf der Feinnadelaspiration ist oft schwierig. Obwohl die Proben typischerweise eine gute Zellularität aufweisen, kann die Zytomorphologie sowohl gutartiger als auch bösartiger Läsionen deutliche Variationen aufweisen und von rund bis epithelioid oder spindelförmig reichen.

Jennifer Scruggs, DVM

Das Vorhandensein von zytoplasmatischem Pigment (d. H. feines bis grobes, braunes, schwarzes oder grünes Granulat) kann helfen, die Zellen als melanozytischen Ursprungs zu identifizieren; es ist jedoch nicht immer möglich, Melanin von anderen Pigmenten (insbesondere Hämosiderin) ohne den Vorteil spezieller Flecken zu unterscheiden. Die Pigmentierung von Melanomen kann sowohl innerhalb als auch zwischen Tumoren variieren. Einige Läsionen sind amelanotisch, daher schließt der Mangel an Melaningranulat das Melanom nicht von einer Differentialliste aus. Eine genaue Untersuchung der Kerne kann einen Einblick in das maligne Potenzial der Läsion geben — erhöhte Anisokaryose, prominente und pleomorphe Nukleolen und grobes Chromatin stimmen am besten mit Malignität überein (Abbildung 1).

1. Ein Feinnadelaspirat aus einem Lymphknoten bei einem Hund. Die Probe enthält einzelne und aggregierte runde bis spindelförmige Zellen. Die Zellen haben unterschiedliche Mengen an blassgrauem, nicht pigmentiertem Zytoplasma und großen, runden Kernen. Beachten Sie die Kernkriterien für Malignität, einschließlich mäßiger bis ausgeprägter Anisokaryose, grobem Chromatin und prominenten, multiplen und pleomorphen Nukleolen. Seltene kleine Lymphozyten und eine Plasmazelle sind vorhanden.

Die Diagnose einer metastasierten Erkrankung in einem regionalen Lymphknoten ist nicht schwierig, wenn eine hohe Anzahl neoplastischer Zellen vorhanden ist. Es wird jedoch schwieriger, wenn eine geringe Anzahl neoplastischer Zellen vorhanden ist, da seltene Melanozyten normalerweise in gesunden Lymphknoten gefunden werden können. Darüber hinaus können Melanozyten schwer von pigmentbeladenen Makrophagen zu unterscheiden sein. Spezielle Färbungen, die diagnostisch für die zytologische Untersuchung von Melanozytentumoren nützlich sein können, umfassen Fontana-Masson, das Melaningranulat in schlecht melanotischen Läsionen hervorheben kann, und Preußischblau, das Hämosiderin hervorhebt.9

PERSPEKTIVE DER ANATOMISCHEN PATHOLOGIE

Julia Lankton, DVM, DACVP

Das orale maligne Melanom des Hundes tritt am häufigsten an der Gingiva oder den Lippen und seltener an Wange, Zunge oder Gaumen auf.10 Der Grad der Melaninpigmentierung variiert und Tumore können von stark pigmentiert bis amelanotisch reichen.

Julia Lankton, DVM, DACVP

Zu den charakteristischen histologischen Merkmalen gehören neben der zytoplasmatischen Pigmentierung die Übergangsaktivität (Cluster neoplastischer Zellen an der Mukosa-Submukosa-Verbindung) und Nester neoplastischer Zellen im mittleren bis oberen Epithel. Schlecht differenzierte Melanome können eine diagnostische Herausforderung für Pathologen darstellen, und Immunhistochemie kann empfohlen werden, um die Ursprungszelle zu bestätigen. Melan-A ist der spezifischste immunhistochemische Marker und auch sehr empfindlich. Neoplastische Zellen sind typischerweise auch positiv für Vimentin, S100 und neuronenspezifische Enolase. Obwohl die meisten oralen Melanome bei Hunden aggressives biologisches Verhalten zeigen, hat eine Untergruppe histologisch gut differenzierter Tumoren einen verlängerten klinischen Verlauf (Abbildung 2).11

2. Das histologische Erscheinungsbild des Tumors in diesem Fall. Das Neoplasma besteht aus Blättern pleomorpher Zellen mit einem vesikulären Kern, einem prominenten Nukleolus und einer variablen Menge an zytoplasmatischem Melanin.

CHIRURGISCHE PERSPEKTIVE

Rachel Seibert, DVM

Die Behandlung der Wahl bei Hunden mit oralem malignen Melanom ohne Fernmetastasen ist eine breite chirurgische Exzision mit Rändern von mindestens 2 cm. Die Rezidivraten liegen zwischen 15% und 22% bei Hunden, die einer vollständigen Exzision unterzogen wurden, während diejenigen, die einer unvollständigen Resektion unterzogen wurden, eine Rezidivrate von bis zu 65% aufweisen.12,13 Die vollständige Resektion der meisten oralen Melanome, mit Ausnahme derjenigen, die auf die Lippenränder oder die Zunge beschränkt sind, erfordert eine partielle Mandibulektomie oder Maxillektomie.

Rachel Seibert, DVM

Blutung ist die wichtigste intraoperative Komplikation, die typischerweise nach der Durchtrennung der infraorbitalen, sphenopalatinalen oder großen Gaumenarterie während der Maxillektomie oder der Arteria alveolaris inferior während der Mandibulektomie auftritt. Übermäßige und möglicherweise lebensbedrohliche Blutungen können auch aufgrund einer Störung der Nasenmuscheln auftreten. Die Blutung wird typischerweise durch Druck, Gefäßligatur oder in schweren Fällen durch vorübergehende Ligatur der Halsschlagader kontrolliert.14

Mandibulektomien und Maxillektomien werden geschlossen, indem Schleimhaut an Schleimhaut in einem einfachen unterbrochenen oder kontinuierlichen Muster mit resorbierbarem Monofilament-Nahtmaterial vernäht wird. Bei Bedarf können Klappen entwickelt werden, um die Spannung zu reduzieren. Tumoren ventral zur Orbita können eine Durchtrennung eines Teils des Jochbogens und des ventralen Aspekts der Orbita erfordern, von denen keiner wesentlich zur Gesamtmorbidität beiträgt.

Die Labialschleimhaut kann an vorgefertigte Löcher genäht werden, die in den harten Gaumen gebohrt werden, um Dehiszenz zu verhindern, die die häufigste postoperative Komplikation ist.15 Dehiszenz tritt am häufigsten nach kaudalen oder zentralen Maxillectomien auf, bei denen Gaumenlappen erforderlich sind (mit einer berichteten Inzidenz von 7% bis 33%) 4,13,16 und seltener nach bilateralen rostralen Mandibulektomien, wenn der Schleimhautverschluss direkt über den durchtrennten Knochenenden liegt. Dehiszenz kann weitgehend vermieden werden, indem eine übermäßige Spannung während des Verschlusses verhindert wird, obwohl sie auch mit unvollständiger Exzision, Tumorrezidiv, freiliegendem Knochen, übermäßiger Verwendung von Elektrokoagulation und Infektion verbunden ist. Oft ist Dehiszenz gering und kann durch zweite Absicht überwacht und geheilt werden. Andere postoperative Komplikationen sind Hypersalivation, Schwierigkeiten beim Greifen, Infektion, Unterkieferdrift, Malokklusion, unbeabsichtigtes Trauma der Zahnwurzeln, subkutanes Emphysem, Gesichtsschwellung und oronasale Fistel.17 Die Zunge kann nach Hemimandibulektomie aus dem Mund heraushängen. Eine Kommissurorrhaphie (chirurgischer Verschluss der Lippen weiter rostral) kann helfen, dies zu verhindern.

3. Ein Hund zwei Monate nach bilateraler Hemimandibulektomie für einen oralen Tumor. Überraschenderweise fressen die meisten Hunde auch nach radikalen Maxillectomien, und Fütterungssonden sind selten erforderlich. Obwohl das Aussehen des Patienten drastisch verändert werden kann, ist das postoperative kosmetische Erscheinungsbild für die meisten Kunden akzeptabel, wobei 85% der Besitzer in einer Studie mit ihrer Entscheidung, ihre Hunde zu behandeln, zufrieden waren (Abbildung 3).18

RADIOLOGISCHE PERSPEKTIVE

Laura Hammond, DVM

Wie bei den meisten onkologischen Patienten besteht das Ziel der diagnostischen Bildgebung bei Patienten mit oralem malignen Melanom darin, das Ausmaß der lokalen Erkrankung zu identifizieren, die Gewebeprobenahme zu leiten und nach Metastasen und gleichzeitigen Erkrankungen zu suchen. Die Beurteilung der primären oralen Masse kann entweder mit Schädelröntgenaufnahmen oder mit Querschnittsbildgebung (CT oder Magnetresonanztomographie) durchgeführt werden. Während Röntgenaufnahmen einige knöcherne Läsionen des Schädels identifizieren können, ist die CT eine empfindlichere Modalität, um sowohl knöcherne als auch Weichteilanomalien von Kopf und Hals zu erkennen.

Laura Hammond, DVM

Zu den CT-Merkmalen des malignen Melanoms gehören eine variable Lyse des angrenzenden Knochens, eine Weichteilschwellung und eine variable Kontrastverstärkung.7 Die kontrastverstärkte CT kann zur Führung der Gewebeprobenahme und zur Planung der Operationsränder der Primärmasse verwendet werden, da sie die Differenzierung von typischerweise stark verstärkendem Tumorgewebe von nicht verstärkenden Bereichen (z.B. b. zentrale Nekrose oder Blutung) oder weniger stark angrenzendes normales Gewebe.

CT-Merkmale der Lymphknotenmetastasierung umfassen heterogene Kontrastverstärkung und variable Lymphadenomegalie. Leichte Lymphadenomegalie kann bei körperlicher Untersuchung schwer zu erkennen sein, kann aber bei CT leicht erkennbar sein. Das Screening auf Lungenmetastasen kann entweder mit Drei-Ansicht-Thorax-Röntgenaufnahmen oder Thorax-CT durchgeführt werden, obwohl CT viel empfindlicher als Thorax-Röntgenaufnahmen zum Nachweis von Lungenmetastasen ist und für ein genaues Staging dringend empfohlen wird,8 insbesondere bei Patienten, die kostspielige Behandlungen oder eine umfangreiche chirurgische Therapie benötigen.

MEDIZINISCHE ONKOLOGISCHE PERSPEKTIVE

Olya A. Smrkovski, DVM, DACVIM (Onkologie)

Metastasierende Erkrankungen sind die Haupttodesursache bei den meisten Hunden mit oralem malignem Melanom, insbesondere bei Hunden mit guter lokaler Tumorkontrolle.19 Chemotherapeutika mit gemeldeter Aktivität gegen orales malignes Melanom umfassen Carboplatin, Cisplatin mit Piroxicam, Dacarbazin, Doxorubicin und Melphalan, aber Platinmedikamente haben die meiste Aktivität.20-25 Die Gesamtansprechrate auf Carboplatin beträgt 28% und die berichtete Ansprechrate auf eine Cisplatin-Piroxicam-Kombination beträgt 18%.22,24

Olya A. Smrkovski, DVM, DACVIM (Onkologie)

Die Verabreichung einer adjuvanten Chemotherapie konnte das Gesamtüberleben bei Hunden mit oralem malignen Melanom nicht signifikant verbessern.19-25 Es spielt jedoch weiterhin eine Rolle bei der Behandlung dieser Malignität. Am veterinärmedizinischen Zentrum der Universität von Tennessee wird eine Chemotherapie bei Patienten angewendet, die nach den vier Erstbehandlungen des Melanom-Impfstoffs bei Hunden eine fortschreitende Erkrankung entwickeln oder wenn der Impfstoff für die Besitzer unerschwinglich ist. Metronomic (kontinuierliche, niedrig dosierte orale Chemotherapie zur Hemmung der Tumorangiogenese) wird zunehmend zur Behandlung solider Tumoren eingesetzt.26-28 Es wurde in diesem Fall nicht verwendet, kann aber in Zukunft in Betracht gezogen werden, wenn weitere Berichte über seine Wirksamkeit vorliegen.

Das maligne Melanom ist ein hoch immunogener Tumor. Von den bisher untersuchten immuntherapeutischen Ansätzen hat Oncept, ein xenogener DNA-Impfstoff, der humane Tyrosinase (HuTyr) enthält, am vielversprechendsten gezeigt. In einer Studie führte die Verabreichung dieses Impfstoffs an 58 Hunde mit oralem malignem Melanom im Stadium II und III zu einer signifikanten Verbesserung der Überlebenszeit im Vergleich zu historischen Kontrollen.29

Der Impfstoff wurde 2009 vom USDA zugelassen und wird alle zwei Wochen mit einem nadelfreien Gerät für insgesamt vier Behandlungen verabreicht.30 Nachfolgende Booster im Abstand von sechs Monaten werden empfohlen, sofern keine Hinweise auf eine Tumorprogression vorliegen.30 Oncept wurde nicht mit systemischen Nebenwirkungen in Verbindung gebracht; lokale Nebenwirkungen wie Blutergüsse und Hämatombildung an der Injektionsstelle sind selten.29 Oncept ist derzeit für Tierärzte zugelassen, die entweder in der Onkologie oder in der Inneren Medizin tätig sind.

STRAHLENONKOLOGISCHE PERSPEKTIVE

Nathan D. Lee, DVM, DACVR (Radioonkologie)

Orale maligne Melanome, die unvollständig herausgeschnitten oder für eine chirurgische Resektion zu groß sind, können von einer Strahlentherapie profitieren. Typischerweise werden orale maligne Melanome mit hypofraktionierten Protokollen oder palliativer Strahlentherapie behandelt, da die mit oralen Melanomen verbundene schlechte Gesamtüberlebenszeit und das berichtete niedrige Alpha-Beta-Verhältnis von Melanomen.31-35 Patienten mit günstigen prognostischen Faktoren (siehe unten) und einer berichteten längeren medianen Überlebenszeit können mehr von einem fraktionierten Bestrahlungsprotokoll profitieren, was die Wahrscheinlichkeit von Spätnebenwirkungen verringern würde.

Nathan D. Lee, DVM, DACVR (radiation oncology)

Die Ansprechrate oraler Melanome auf die Strahlentherapie ist gut; Ein Bericht zeigte eine Ansprechrate von über 80%, wobei 51% der Patienten ein vollständiges Ansprechen auf die Therapie erreichten.31 Dieselbe Studie, die bisher größte Studie an Hunden, die mit externer Strahlentherapie für orale Melanome behandelt wurden, zeigte auch, dass es keinen Unterschied in den Ansprechraten oder Gesamtüberlebenszeiten zwischen den verschiedenen Strahlungsprotokollen gab, hauptsächlich weil die meisten Patienten an Metastasen sterben.31

Es wurde gezeigt, dass drei Faktoren die medianen Überlebenszeiten bei Patienten beeinflussen, die sich einer Strahlentherapie für orale Melanome unterziehen:

1. Die Lage des Tumors (kaudal gelegene Tumoren haben eine schlechtere Prognose)

2. Knochenlyse bei Bildgebung (Personen mit Knochenlyse haben eine schlechtere Prognose)

3. Tumorvolumen (Hunde mit makroskopischer Erkrankung haben eine schlechtere Prognose).31

Patienten, die keinen dieser Faktoren haben, haben eine mediane Überlebenszeit von 21 Monaten. Patienten mit einem der Faktoren haben eine mittlere Überlebenszeit von 11 Monaten.31 Das Vorhandensein von zwei Faktoren verringert die mediane Überlebenszeit auf fünf Monate, während die mediane Überlebenszeit bei Patienten mit allen drei Faktoren nur drei Monate beträgt.31

Nebenwirkungen der hypofraktionierten Strahlentherapie sind minimal. Bei den meisten Patienten kann es je nach Tumorort und -größe zu einer leichten Mukositis im Tumorbereich kommen. Teilweise bis vollständige Alopezie kann sich in den Strahlungsfeldern entwickeln, insbesondere bei einigen Rassen (z. B. Pudel, Shih Tzus). Das Fell wird nachwachsen, aber es kann bis zu sechs Monate dauern und wächst normalerweise in einer anderen Farbe nach. Späte Nebenwirkungen der hypofraktionierten Strahlentherapie (die sechs Monate bis mehrere Jahre nach der Behandlung auftreten) umfassen Osteonekrose, Muskelfibrose und sekundäre Tumorbildung. Es ist äußerst selten, Spätfolgen bei Patienten mit oralem malignem Melanom aufgrund der hohen Metastasierungsrate dieser Krankheit zu sehen, aber wenn ein Patient günstige prognostische Faktoren hatte, können Spätnebenwirkungen eher ein Problem darstellen.

An der University of Tennessee behandeln wir typischerweise orale maligne Melanome mit 8 Gy-Fraktionen im Abstand von einer Woche. Wir verwenden nicht routinemäßig platinbasierte Chemotherapien als Strahlensensibilisatoren bei diesen Patienten, da es keinen signifikanten Unterschied in der Gesamtüberlebenszeit gab.32,33 Wir empfehlen routinemäßig, den Melanom-Impfstoff sofort nach der Diagnose zu beginnen, und haben anekdotisch keine schwerwiegenden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Kombination des Melanom-Impfstoffs und einer hypofraktionierten Strahlentherapie festgestellt.

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