div>

kuva 1: tohtori C. van der steltin, kemistin ja taiteilijan, suunnittelema muistolaatta Robertsin löydön ja myöhemmän GABA-työn kunniaksi Amsterdamissa pidetyssä kokouksessa, 1965 (toimittanut tohtori Eugene Roberts).

termi GABA viittaa yksinkertaiseen kemialliseen aineeseen \(\gamma\)-aminovoihappo (nh2ch2ch2 CH2COOH). Se on tärkein inhibitorinen välittäjäaine keskushermostossa. Sen esiintyminen aivoissa raportoitiin ensimmäisen kerran vuonna 1950 (Roberts ja Frankel, 1950a).

• 1 GABA: n löytyminen ja varhaishistoria
• 2 GABA: n neurofysiologia
• 3 lyhyt synopsis GABA: n neurokemiasta
• 4 estynyt hermosto: a global view of GABAergic function (Roberts, 1976, 1986b, 1991)
• 5 GABA and diseases of the CNS
• 6 GABA, the quintessential neurotransmitter: electroneutrality, fidelity, and specificity (Roberts, 1993)
• 7 viittausta
• 8 Katso myös

GABA: n löytyminen ja varhaishistoria

GABA: n historia aivoissa alkoi, kun löydettiin tämän aineen ainutlaatuinen esiintyminen selkärankaisten keskushermoston (CNS) kudoksessa. Kun useiden eläinlajien normaalien ja neoplastisten kudosten vapaita aminohappoja tutkittiin paperikromatografialla, hiiren, rotan, kanin, marsun, ihmisen, sammakon, salamanterin, kilpikonnan, alligaattorin ja poikasen tuoreista aivoista löytyi suhteellisen suuria määriä tunnistamatonta ninhydriinireaktiivista materiaalia. Enimmillään tästä aineksesta löytyi vain jäänteitä lukuisista monien muiden normaalien ja neoplastisten kudosten uutteista sekä virtsasta ja verestä. Tuntematon aine eristettiin asianmukaisesti valmistetuista paperikromatogrammeista. Aineen ominaisuuksia hiiren aivoissa selvittänyt tutkimus paljasti sen olevan GABA. Alustavaa tunnistamista, joka perustui tuntemattoman ja GABA: n yhteissiirtymiseen paperikromatografiassa kolmessa eri liuotinjärjestelmässä, seurasi GABA: n absoluuttinen tunnistaminen aivouutteissa isotooppijohdannaismenetelmällä. Abstrakti toimitettiin liiton kokouksiin maaliskuussa 1950 raportoiden Gaban esiintymisestä aivoissa (Roberts ja Frankel, 1950a). Kolme papers käsittelevät esiintyminen GABA aivoissa ilmestyi myöhemmin samana vuonna samassa numerossa Journal of Biological Chemistry (Roberts and Frankel, 1950b; Udenfriend, 1950; Awapara et al., 1950). Edellä esitellyistä varhaisista kemiallisista töistä on julkaistu yksityiskohtaisia historioita (esimerkiksi Roberts, 1986a).

yksityiskohtainen selvitys Gaban löytymisestä täällä: / historia.

GABA: n amino-ja karboksyyliryhmien väliset 3 metyleeniryhmää antavat sille suuren rakenteellisen joustavuuden, jolloin se voi vapaasti tutkia ympäröivää kemiallista tilaa rakenteiden jatkumolla, joka ulottuu täydestä laajentumisesta ( Kuva 1, yläoikea) syklisessä muodossa esitettyjen amino-ja karboksyyliryhmien yhtymäkohtaan ( Kuva 1, alavas.). Siksi GABA: lla on potentiaalinen kyky harjoittaa lukemattomia energiaa minimoivia, toisiaan muokkaavia vuorovaikutuksia lähiympäristössään kohtaamiensa molekyylien kanssa.

GABA: n peruseurofysiologia

useiden vuosien ajan GABA: n esiintyminen aivoissa pysyi biokemiallisena uteliaisuutena ja fysiologisena arvoituksena. Se oli huomauttanut ensimmäisessä katsauksessa kirjoitettu GABA, että ”ehkä vaikein kysymys vastata olisi, onko läsnäolo harmaan aineen keskushermoston ainutlaatuisen suuria pitoisuuksia \ (\gamma\) – aminovoihappo ja entsyymi, joka muodostaa sen glutamiinihaposta on suora tai epäsuora yhteys johtuminen hermoimpulssin tässä kudoksessa” (Roberts, 1956). Kuitenkin myöhemmin samana vuonna, ensimmäinen ehdotus, että GABA voisi olla inhibitorinen toiminto selkärankaisten hermostossa tuli tutkimuksista, joissa todettiin, että paikallisesti sovelletut ratkaisut GABA aiheuttaa inhibitorisia vaikutuksia sähköistä toimintaa aivoissa (Hayashi and Nagai, 1956). Vuonna 1957 tehtiin ehdotus, että kotimaassa esiintyvällä GABA: lla voisi olla inhibitorinen funktio keskushermostossa kouristavilla hydratsideilla tehdyissä tutkimuksissa (Killam, 1957; Killam and Bain, 1957). Myös vuonna 1957 viittaavia todisteita GABA: n inhibitorisesta toiminnasta tuli tutkimuksista, jotka osoittivat GABA: n olevan tärkein tekijä aivojen uutteissa, jotka ovat vastuussa näiden uutteiden inhibitorisesta vaikutuksesta rapujen venytysreseptorijärjestelmään (Bazemore et al., 1957). Lyhyessä ajassa toiminta tällä alalla lisääntyi huomattavasti, niin että tehty tutkimus ulottui GABA: n vaikutusten tutkimisesta yksittäisten neuronien ionisiin liikkeisiin aina GABA-järjestelmän roolin kliiniseen arviointiin epilepsiassa, skitsofreniassa, kehitysvammaisuudessa jne. Tämä aalto kiinnostusta perusteltua kokoonkutsuminen vuonna 1959 ensimmäinen todella poikkitieteellinen neurotieteen konferenssi koskaan pidetty, jossa olivat läsnä useimmat henkilöt, jotka oli ollut rooli avaamisesta tämän jännittävän kentän (Roberts et al, 1960).

edellä mainittuna aikana GABA vakiintui keskeiseksi keskushermoston inhibitoriseksi välittäjäaineeksi. Sen todettiin täyttävän” klassiset ” vaatimukset välittäjäaineelle: todiste postsynaptisesta toiminnasta luonnollisen lähettimen toiminnan kanssa, läsnäolo inhibitorisissa hermoissa, vapautuminen tunnistettujen hermojen terminaaleista ja nopea inaktivointimekanismi synapseissa. Tiedot GABA-järjestelmästä kokonaisuudessaan vuoteen 1960 asti on tarkasteltu perusteellisesti ja dokumentoitu laajasti (Roberts and Eidelberg, 1960, and Roberts, et al., 1960) ja merkittäviä päivityksiä on ilmestynyt säännöllisin väliajoin (Roberts, et al., 1976; Bowery, 1984; Olsen ja Venter, 1986; Martin ja Olsen, 2000).

kuva 2: joitakin metabolisia suhteita hermokudoksessa.

lyhyt synopsis GABA: n neurokemiasta

GABA muodostuu selkärankaisten eliöiden keskushermostossa suurelta osin, ellei kokonaan, l-glutamiinihaposta ( kuva 2). Reaktiota (reaktio 5) katalysoi l-glutamiinihappodekarboksylaasi (Gad), entsyymi löytyy nisäkkäiden eliöiden suurelta osin neuronien CNS, vaikka nyt on monia raportteja esiintymisestä sekä Gad ja GABA neuronien ääreishermoston, sekä joissakin nonneural kudosten (esim., haima) ja kehon nesteissä. Brain GAD katalysoi l-glutamiinihapon nopeaa \(\alpha\)-dekarboksylaatiota ja muista luonnossa esiintyvistä aminohapoista vain l-asparagiinihappoa hyvin vähäisessä määrin. Kahden aivojen Gad-isoentsyymin geenejä on kloonattu, samoin muiden GABA-sukuisten proteiinien, kuten 19 GABAA-reseptorin ja 2-3 GABAB-reseptorin, geenejä. Nyt on mahdollista visualisoida GABA, itse, ja useimmat proteiinit mukana GABA aineenvaihduntaa, vapauttaa, ja toiminta osissa CNS valon ja elektronin mikroskooppisella tasolla, käyttäen antiseerumia puhdistettujen komponenttien ja peroksidaasi-merkintätekniikoita. Tämä on johtanut paljon lopullisempiin tietoihin kuin tähän asti oli saatavilla solujen fraktioinnin ja leesiotutkimusten kautta, ja se on antanut yksityiskohtaista tietoa GABA-neuronien keskinäisistä suhteista eri hermoston alueilla (Roberts, 1978, 1980, 1984, 1986a).

GABA: n reversiibeliä transaminaatiota \(\alpha\)-ketoglutaraatilla (reaktio 9) katalysoi mitokondrioaminotransferaasi eli GABA-transaminaasi (GABA-T), jota keskushermostossa esiintyy pääasiassa harmaassa aineessa, mutta esiintyy myös muissa kudoksissa. Transaminaasireaktion tuotteita ovat meripihkasemialdehydi ja glutamiinihappo. Läsnä on ylimääräinen dehydrogenaasi, joka katalysoi meripihkasemialdehydin hapettumista meripihkahapoksi, joka puolestaan voidaan hapettaa trikarboksyylihappokierron reaktioilla. Koska sukkiinisemialdehydi hapetetaan sukkinaatiksi ilman sukkinyylikoentsyymi A: n välituotemuodostusta, yksi seuraus GABA-suntin toiminnasta aivoissa, jonka kautta 10-20% glukoosiaineenvaihdunnasta voi virrata, on guanosiinidifosfaatin (GDP) fosforylaation hidastuminen guanosiinitrifosfaatiksi (GTP). Jälkimmäinen voi olla mukana G-proteiinien aktivoitumisessa, deoksi GTP: n muodostumisessa mitokondrion DNA-synteesiä varten ja adenosiinitrifosfaatin (ATP) synteesissä. Vaikka tämän GABA-riippuvaisen metabolisen suntin tarkka toiminnallinen merkitys ei ole vielä ilmeinen, näyttää varmalta, että GABA: lla on erityinen metabolinen rooli aivojen mitokondrioissa, mikä kumotaan, kun GABA-T: n inhibitio tapahtuu. Normaalisti esiintyvistä ketohapoista vain \(\alpha\)-ketoglutaraatti on aminoryhmän hyväksyjä. GABA: n lisäksi myös useat muut ω-aminohapot ovat tehokkaita aminohappojen luovuttajia.

GABA: n vakaan tilan pitoisuudet eri aivoalueilla määräytyvät tavallisesti GAD: n aktiivisuuden eikä GABA-T: n mukaan. Monissa inhibitorisissa hermoissa sekä Gad että GABA-T ovat läsnä ja niitä esiintyy koko hermosolussa, GAD on voimakkaammin presynaptisissa terminaaleissa kuin muualla. GABA-T sisältyy kaikkien hermosolualueiden mitokondrioihin. GABA on useiden hermokudoksessa ja aivo-selkäydinnesteessä esiintyvien aineiden esiaste, muun muassa GABA-histidiini (homokarnosiini), GABA-1-metyylihistidiini, \(\gamma\)-guanidinovoihappo, GABA-1-kystationiini, \(\alpha\)-(GABA)-L-lysiini, GABA-koliini ja putreaniini . Homokarnosiini on läsnä yksinomaan aivoissa ja aivo-selkäydinnesteessä, ja on tietoja, jotka viittaavat siihen tärkeisiin rooleihin antioksidanttina, immuunitoiminnan optimoijana ja aivojen excitability-muuntajana.

tärkeitä kontrolleja GABA-järjestelmän säätelyssä saattaa kohdistua kohtiin, jotka liittyvät GAD: n (reaktio 5) aiheuttaman GABA-synteesin substraatin saatavuuteen hermopäätteissä. Glutamaattihiili voi olla peräisin glukoosista glykolyysin ja Krebs-kierron kautta (kuvan 2 oikeassa yläkulmassa), glutamiinista sisäänoton jälkeen (reaktio 6) sekä proliinista (reaktiot 3 ja 4) ja ornitiinista (reaktiot 2 ja 4). Ornitiini (reaktiot 2 ja 3), mutta ei glutamaatti, on tehokas proliinin esiaste hermopäätteissä, oletettu inhiboiva neurotransmitteri. Arginiini voidaan muuntaa ornitiiniksi (reaktio 1), josta puolestaan muodostuu glutamaatti (reaktiot 2 ja 4), proliini (reaktiot 2 ja 3) ja GABA (reaktiot 2, 4 ja 5).

Gad vaatii koentsyymikseen pyridoksaalifosfaattia (PLP), joka on B6-vitamiinin muoto (Roberts et al., 1964). Ravinnon B6-vitamiinin muodot imeytyvät ja muuntuvat kudoksissa tehokkaasti (PLP): ksi, joka syntetisoidaan aivoissa ATP: stä ja pyridoksaalista. PLP voidaan helposti poistaa GAD: n entsyymiproteiinista aiheuttaen entsyymiaktiivisuuden menetyksen, ja menetetty entsymaattinen aktiivisuus voidaan palauttaa yksinkertaisesti lisäämällä koentsyymiä. Pyridoksiinipuutteisilla eläimillä näkyy kyllästymisasteen lasku aivoproteiinin koentsyymin kanssa, mutta entsyymiproteiinin pitoisuudessa ei ole laskua puutteellisilla eläimillä. Aivojen GAD-toiminta palautuu nopeasti normaaliksi pyridoksiinin ruokinnassa puutteellisille eläimille. Pyridoksiinin puutos aiheuttaa kuitenkin eläimillä, myös ihmisillä, kohtausalttiutta, mikä johtuu todennäköisesti heikentyneestä kyvystä valmistaa GABA: ta. Lapsen kohtaukset, joilla oli yksinkertainen B6-vitamiinin puutos ravinnosta, poistettiin kokonaan lähes välittömästi pyridoksiinin lihaksensisäisen injektion jälkeen. Tämä osoittaa, että normaalissa yksilössä tapahtuu erittäin nopea pyridoksiinin muuntuminen pyridoksaalifosfaatiksi, koentsyymin liittyminen GAD: n apoentsyymiin ja GABA: n muodostuminen hermopäätteissä. Hydratsidit ja muut karbonyyliä salpaavat aineet reagoivat PLP: n aldehydiryhmän kanssa ja heikentävät sen saatavuutta koentsyyminä. Kohtaukset, jotka johtuvat tällaisten aineiden antamisesta, johtuvat osittain vapautuvan GABA: n määrän vähenemisestä inhibitoristen hermopäätteiden hermopäätteissä.

the inhibited nervous system: a global view of GABAergic function (Roberts, 1976, 1986b, 1991)

ehkä neuraalisen inhibition kohde oli ollut lepotilassa niin monta vuotta, koska sille ei ollut aineellista perustaa. Inhibitorisia neuroneja ei ollut tunnistettu, inhibitorista neurotransmitteriä ei ollut eristetty ja luonnehdittu, eikä neuraalisen inhibition postsynaptisia paikkoja ollut osoitettu. On hyvä muistaa, että vasta vuonna 1952 (Eccles, 1982), kaksi vuotta sen jälkeen, kun GABA löydettiin aivoista, ratkaistiin kiista siitä, onko synaptinen siirto keskushermostossa suurelta osin sähköistä vai kemiallista luonteeltaan, jälkimmäisen hyväksi. Se oli myös 3 vuotta ennen modernin molekyylibiologian alkoi Watson ja Crick (Watson and Crick, 1953).

GABA lisää kalvojen läpäisevyyttä tietyille ioneille siten, että kalvot kestävät depolarisaatiota. Esimerkiksi vaikuttamalla tiettyyn reseptoriluokkaan (GABAA) GABA saa aikaan cl – ionien läpäisevyyden lisääntymisen, joka mitataan kalvon konduktanssin lisääntymisenä. GABA saa aikaan myös K+ konduktanssin lisääntymisen vaikuttamalla toiseen erilliseen reseptoriluokkaan (GABAB), joka ei ole kolokalisoitunut GABAA-reseptoreilla. Yleensä GABA nopeuttaa kaikkien depolarisoitujen kalvosegmenttien lepopotentiaalin palautumista ja vakauttaa undepolarisoidut kalvosegmentit vähentämällä niiden herkkyyttä stimulaatiolle. Niinpä monissa hermoston kohdissa GABA harjoittaa kalvopotentiaalin estävää käskynhallintaa. Tällä tavalla tämä luonnossa esiintyvä inhiboiva lähetin voi torjua eksitatoristen prosessien depolarisoivan vaikutuksen solun polarisaation ylläpitämiseksi tasapainotasolla, joka on lähellä sen lepoarvoa, toimien olennaisesti kemiallisena jännitekiinnikkeenä. Useimmissa tutkituissa tapauksissa GABA: n on osoitettu aiheuttavan tämän mekanismin hyperpolarisoivia tai estäviä vaikutuksia. Jos solunsisäisiä Cl – pitoisuuksia kuitenkin esiintyy, GABA voi aiheuttaa kalvopotentiaalin vähenemistä tai depolarisaatiota. Nyt saadut tiedot viittaavat siihen, että bentsodiatsepiinit (esim.Valium) ja barbituraatit vaikuttavat farmakologisesti suurelta osin reagoimalla Gabaa-reseptorikompleksin komponenttien kanssa, mikä parantaa neuraalisesti vapautuvan GABA: n tehoa.

GABA inaktivoituu synapseissa mekanismilla, jossa se kiinnittyy ainutlaatuisiin kalvontunnistuskohtiin, jotka poikkeavat reseptorin vastaavista, ja poistetaan synaptisesta liitoksesta Na+- ja Cl-riippuvaisella kuljetusprosessilla, joka on periaatteessa samanlainen kuin monien muiden aineiden kuljetuksessa. Synaptisesti vapautuneen GABA: n poisto tapahtuu takaisinoton kautta hermosolujen terminaaleihin ja gliasyklisiin prosesseihin, jotka sijoittavat synapsit.

kuva 3: (A) Valvontalohko (ei-immunosäädetty) Nucleus interpositus rotan pikkuaivoissa. Hermosolusoma (t). (B) nucleus interpositus-immunostimulaation Neuropiili GAD: ssä. Neuronien Soma(s), dendriitti (d), reaktiotuote (pitkät nuolet), grazed neuron soma (lyhyiden nuolien ympäröimä) ja Boutonin kaltainen reaktiotuote solun pinnalla (b). (C) neuroni kuvassa. 2b, kuvattu Nornarskin optiikalla. Soma (s), dendriitti (d), Boutonin kaltaiset reaktiotuotteen (b) esiintymät.

Kuva 4: erityyppisten synaptisten päätteiden Elektronimikrografit, jotka sisältävät Gad, entsyymi, joka syntetisoi Gabaa. Kaikki näytteet otettiin rotan keskushermostosta. a) aksodentriittiset synapsit substantian nigrassa (T1 ja T2) dendriittisellä akselilla (d) pars reticulatessa; B) aksoaksonaalinen synapsi aivokuoressa; c) aksosomaattinen synapsi selkäytimen dorsaalisessa sarvessa; (d) aksoaksonaalinen synapsi selkäytimen selkäsarvessa; (e) dendrodentriset synapsit hajulampun glomerulaarisessa kerroksessa.

selkärankaisen hermoston eri rakenteissa olevien estävien Gabaergisten neuronien presynaptisten loppujen ubikviteetti ja laajuus on silmiinpistävää. Vaikutelma on, että tarkastellaan erittäin hillitty hermosto (kuva 3 ja kuva 4). Koherenteissa käyttäytymissekvensseissä, synnynnäisissä tai opituissa, esiohjelmoidut piirit vapautetaan toimimaan vaihtelevalla nopeudella ja erilaisina yhdistelminä. Tämä saavutetaan suurelta osin estämällä tahdistin-hermosolut, joiden toiminta on paikallispiirien Gabaergisten neuronien ja neuraalisten komentokeskuksista tulevien Gabaergisten projektioneuronien kaksitonisen inhibitorisen säätelyn alaisena. Tämän näkemyksen mukaan disinhibitio on salliva, ja eksitatorinen tulo tahdistimen neuroneihin palvelee lähinnä moduloivaa roolia.

Disinhibition., toimii yhdessä luontaisen sydämentahdistimen toiminnan ja usein modulatorisen eksitatorisen tulon kanssa, on yksi hermoston toiminnan tärkeimmistä organisointiperiaatteista. Esimerkiksi aivokuoren ja hippokampuksen pyramidimaiset neuronit ovat kirjaimellisesti täynnä estävien Gabaergisten neuronien terminaaleja. Sen lisäksi, että Paikallispiirin gabaergisten aspinoitujen stellaattisolujen päätteet ovat tiheästi jakautuneet kortikaalisten pyramidisolujen somatan ja dendriittien ympärille, ne sijaitsevat myös ensimmäisissä aksonisegmenteissä, joissa ne toimivat taajuussuodattimina. Lisäksi GABA-neuroneissa on niihin vaikuttavien muiden Gabaergisten neuronien terminaalit. Pyramidisolut ovat tiukasti estyneitä paikallispiirin inhibitorisilla neuroneilla, jotka voivat itse olla estyneitä muiden inhibitoristen neuronien vaikutuksesta siten, että pyramidin neuronien esto tapahtuu. Paikallispiirin Gabaergiset neuronit osallistuvat myös prosesseihin, jotka johtavat feedforward -, feedback -, surround-ja presynaptiseen inhibitioon ja presynaptiseen fasilitaatioon.

sekä inhibitiolla että estolla on keskeinen rooli informaation käsittelyssä kaikilla hermoalueilla. Normaalisti tiettyjen hermosektorien pääsolut voivat pysyä tiukasti kurissa estävien hermosolujen jatkuvalla toonisella vaikutuksella. Estohoidon kautta hermosektorin hermosolut voivat vapautua tulittamaan eri tahtia ja sekvenssejä, ja ne puolestaan palvelevat virtapiirien vapauttamista muilla hermoston tasoilla. Viestintä hermoasemien ja sähköasemien välillä voi tapahtua suurelta osin disinhibitoristen hermokytkimien heittelyllä. Näin informaatio saattaa kulkeutua aistielimeltä aivojen aistinalueelle, assosiatiivisten alueiden kautta motoriseen aivokuoreen ja pyramidimaisten polkujen kautta ytimen ja selkäytimen lopullisiin motorisiin soluihin.

GABA ja keskushermoston sairaudet

GABA-järjestelmän ja muiden välittäjäaine-ja modulaattorijärjestelmien koordinaatiohäiriöt voivat koskea paikallista aivoaluetta, useita aivoalueita tai koko keskushermostoa. Parannettu synchrony hermosolun ampumisen (esim., kohtauksia) voi esiintyä useilla tavoilla: lisääntynyt vapautumisnopeus synaptisten eksitatoristen lähettimien, estävien lähettimen reseptorimekanismien esto, reseptorien desensitisointi inhibitorisiin lähettimiin, inhibitoristen lähettimien vähentynyt saatavuus, inhibitoristen neuronien vähentynyt aktiivisuus ja lisääntynyt elektrotonisten (kuilu) liittymien muodostuminen tai aktivoituminen. Apinoilla kokeellisessa epilepsiassa tehdyissä sensorimotorisen aivokuoren immunosytokemiallisissa tutkimuksissa havaittiin erittäin merkittävää Gabaergisten terminaalien vähenemistä elektrografisesti todetuissa alumiinioksidigeelin levityskohdissa. Elektronimikroskooppiset havainnot osoittivat pyramidin soluissa aksosomaattisten synapsien häviävän selvästi ja synaptisten appositioiden korvautuvan astrosyyttisillä prosesseilla alumiinioksidivoiteella käsitellyissä eläimissä. Näiden pyramidisolujen dendriiteissä olevat symmetriset, oletettavasti eksitatoriset synapsit näyttivät kuitenkin suurelta osin koskemattomilta. Morfologisia tutkimuksia täydentävät kattavat biokemialliset tutkimukset osoittivat, että kohtausten esiintymistiheys korreloi merkittävästi vain gabaergisiin reseptoreihin sitoutumisen vähenemiseen ja GAD: n aktiivisuuden vähenemiseen. Nykyiset tiedot tukevat käsitystä, että inhibitoristen interneuronien todellinen tuhoutuminen tai inaktivoituminen on yksi suurimmista kohtauksille altistavista aivovaurioista, ainakin fokaalisen epilepsian tapauksessa (Roberts, 1986b). Gabaa-reseptorin mutaatioiden on nyt osoitettu altistavan yksilöitä erilaisille kohtauksille (Macdonald, et al., 2004). GABA-neuroneilla on tärkeä rooli säätelymekanismeissa erilaisissa hypotalamuksen ja aivorungon keskuksissa. Jos niiden aktiivisuus näissä rakenteissa vaarantuu, epänormaalin tehostuneita vasteita voidaan havaita esimerkiksi tunnereaktiivisuudessa, sydämen ja hengitysteiden toiminnassa, verenpaineessa, ruoan ja veden saannissa , hikoilussa, insuliinin erityksessä, mahahapon vapautumisessa ja paksusuolen liikkuvuudessa.

GABA-neuronien rooli hermoston eri alueiden tiedonkäsittelyssä on niin moninainen ja monimutkainen, että vaikuttaa epäilyttävältä, että monet hyödylliset lääkehoitot tulevat lähestymistavoista, joiden tarkoituksena on vaikuttaa Gabaergisen toiminnan yhteen tai toiseen osa-alueeseen kaikissa GABA-synapseissa. Tällä hetkellä ei ole olemassa lääkkeitä, jotka ovat prosessi-ja paikkasidonnaisia. Tässä suhteessa GABA-metabolian entsyymien, GABA-reseptorien ja kuljettajaproteiinien, GABA-reseptoreihin liittyvien anionikanavien komponenttien sekä näiden rakenteiden ja niiden lipidisten kalvokomponenttien välisten suhteiden yksityiskohtaisen molekyyli-karakterisoinnin pitäisi antaa monia mahdollisuuksia erityisten terapeuttisten modaliteettien laatimiseen (esim., KS. Roberts, 2006).

GABA, pohjimmainen välittäjäaine: electroneutrality, fidelity, and specificity (Roberts, 1993)

Nature’s choice of GABA as the major inhibitory neurotransmitter is an example of evolutionary optimization. Alone of the known neurotransmitters, GABA is an electroneutral zwitterion (isoelectric point, 7.3) fysiologisessa pH: ssa sekä sen amino-että karboksyyliryhmien ionisoitumisvakiot ovat riittävän kaukana neutraaliudesta niin, että pH: n muutokset fysiologisella alueella aiheuttavat vain vähän muutoksia nettovaraukseen (Taulukko 1). Tämä antaa GABA: lle kyvyn luotettavampaan tiedonvälitykseen kuin muille tunnetuille tärkeille välittäjäaineille, mikä mahdollistaa sen ”häive” – tavalla pakenemaan varautuneita miinakenttiä, jotka kohtaavat kulkiessaan tiheän solunulkoisen ympäristön läpi presynaptisten vapautumispaikkojen ja postsynaptisten toiminta-alueiden välissä. Koordinaatiston tehostuminen asteittaisella happamoitumisella tapahtuu Gabaergisessä estotoiminnassa, koska GABA: n muodostuminen ja sen anionikanavaa avaava teho lisääntyvät, kun taas sen metabolinen tuhoaminen transaminaatiolla ja poistaminen kuljetuksella vähenevät. Gabaergisen inhibitorisen toiminnan väheneminen tapahtuu alkalinisaatiossa. Päinvastoin happamoituminen vähentää glutamaatin, tärkeimmän eksitatorisen neurotransmitterin, postsynaptista tehoa ja emäksisyys lisää sitä.

tällä tavoin herkkä tasapaino aivojen herätyksen ja inhibition välillä säilyy adaptiivisella alueella vastauksena paikalliseen tai globaaliin toimintaan, joka happamoittaa ympäristöä, jossa se tapahtuu. Kiihtynyt aineenvaihdunta hermotoiminnan jälkeen kiihdyttää hiilidioksidin ja maitohapon muodostumista; siihen liittyvä happamoituminen vaikuttaa fysiologisiin ”jarruihin”, niin sanotusti estäen rakenteellisten ja toiminnallisten vaurioiden syntymisen. Kun GABAerginen-glutamaterginen yhteys on epätasapainossa glutamatergisen yliaktiivisuuden vuoksi, voi esiintyä kouristuskohtauksia. Esimerkiksi urheilutapahtumassa koettu jännitys, johon liittyy hyperventilaatio ja siitä johtuva alkalinisaatio, aiheuttaa herkille henkilöille usein kohtauksia. Tasapainoilu GABA-järjestelmän hyväksi voi johtaa hermotoiminnan heikentymiseen ja jopa koomaan.

itse yksinkertaisen GABA-molekyylin ja sen toimintaa tukemaan rakennetun koneen ominaisuudet tekevät siitä erinomaisen sopivan ohjaamaan aivoja ”sivistyneesti”. Yin-yang suhde glutamaterginen eksitatorinen ja GABAerginen estävä järjestelmiä pelataan nuoralla herkkä tasapaino, ja epätasapaino niiden välillä johtaa vakaviin häiriöihin.

No \(\alpha\)-, \(\beta\)-, tai \(\omega\)- aminohappo, jota tiedetään esiintyvän runsaasti eläinkudoksissa, lähestyy GABA: ta moolisessa tehossa GABAA-reseptorissa. Siksi epäspesifisten vaikutusten aiheuttama melutaso GABAA-reseptorissa on minimaalinen, mikä varmistaa GABA: n toimittamien hermoviestien kvantitatiivisen luotettavuuden.

Gaban ”viehätys” piilee siinä, että luonto on valinnut tämän yksinkertaisen molekyylin, joka on valmistettu glutamiinihapon yhteisestä metabolisesta maaperästä, tärkeään rooliin äärettömän monimutkaisen aivokoneiston pääohjaajana, joka sallii sen toimia vapaudeksi parhaiten kuvaillulla tavalla ilman lupaa. Yrittää kuin voisi, ei voi keksiä parempaa valintaa työhön (Roberts, 1991, 1993).

Awapara, J., Landua, A. J., Fuerst, R. ja Seale, B. vapaa gamma-aminovoihappo aivoissa. Journal of Biological Chemistry 187: 35-9, 1950.

Bazemore, A. W., Elliott, K. A. C., Florey, E. Isolation of Factor I. Journal of Neurochemistry 1:334-339, 1957.

Bowery, N. G., toim. GABA: n ja bentsodiatsepiinien vaikutus ja yhteisvaikutukset. New York: Raven Press, 1984.

Eccles, J. C. The synapse: from electrical to chemical transmission. Annual Review of Neuroscience, 5:325-339, 1982.

Hayashi, T., Nagai, K. ω-aminohappojen vaikutus korkeampien eläinten motoriseen aivokuoreen, erityisesti γ-amino-β-oksivoihappo todellisena inhibitorisena periaatteena aivoissa. Julkaisussa: Abstracts of reviews: Abstracts of communications. Bryssel: Twentieth International Physiological Congress, S. 410, 1956.

Killam, K. F. Convulsant hydratsides. II. tiosemikarbatsidin antamisen aiheuttamien sähköisten muutosten ja entsyymin inhibition Vertailu. Journal of Pharmacological and Experimental Therapeutics. 119:263-271, 1957.

Killam, K. F., Bain J. A. Convulsant hydratsides. I kouristavien hydratsidien aiheuttama B6-vitamiinientsyymien inhibitio in vitro ja in vivo. Journal of Pharmacological and Experimental Therapeutics. 119:255-262, 1957.

Macdonald, R. L., Gallagher, M. J., Feng, H.-J., Kang, J. GABAA-reseptorin epilepsiamutaatiot. Biokemiallinen Farmakologia. 68:1497-1506, 2004.

Martin, D. L. & Olsen, R. W., toim. GABA hermostossa. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000.

Olsen, R. W. ja Venter J. C., editors Benzodiazepine / GABA Receptors and Chloride Channels: Structural and Functional Properties. New York: Alan R. Liss, Inc., 1986.

Roberts, E. γ-aminovoihapon muodostuminen ja hyödyntäminen aivoissa. Neurobiologian kehitys. I. Neurokemia. Korey, S. R. ja Burnberger, J. I. eds. New York: Hoeber-Harper, s. 11-25, 1956.

Roberts, E. Disinhibition as an organizing principle in the nervous system: the role of the GABA system. Sovellus neurologisiin ja psykiatrisiin häiriöihin. In: Roberts, E., Chase, T. N., and Tower, D. B., toim., GABA in Nervous System Function, New York, Raven Press, S. 515 & ndash; 539, 1976.

Roberts, E. GABA-neuronien roolit selkärankaisten keskushermoston tietojenkäsittelyssä. In: Karlin, A., Tennyson, V. M., Vogel, H. J., toim. Neuronaalinen Tiedonsiirto. New York: Academic Press, s. 213 & ndash; 239, 1978.

Roberts, E. γ-aminovoihappo (GABA: tärkeä inhibitorinen lähetin selkärankaisten hermostossa. In: Levi-Montalcini, R., toim. Hermosolut, lähettimet ja käyttäytyminen. Rooma: Paavillinen tiedeakatemia, 163-213, 1980.

Roberts, E. γ-aminovoihappo (GABA): löydöstä gabaergisten neuronien visualisointiin selkärankaisten hermostossa. Julkaisussa: Actions and Interactions of GABA and Benzodiazepines, Bowery, N. G., ed. New York: Raven Press, s. 1-25, 1984.

Roberts, E. GABA: the road to neurotransmitter status. Julkaisussa: Benzodiazepine/GABA Receptors and Chloride Channels: Structural and Functional Properties, R. W. Olsen ja J. C. Venter, toimittajat, s. 1-39. New York: Alan R. Liss, Inc., 1986a.

Roberts, E. Failure of GABAergic inhibition: a key to local and global compressions. Advances in Neurology, 44: 319-341, 1986b.

Roberts, E. Living systems are tonically inhibited, autonomous optimizers, and disinhibition part to variability generation is their major organizing principle: inhibitory command-control at levels of membrane, genome, metabolism, brain, and society. Neurokemiallinen Tutkimus 16: 409-421, 1991.

Roberts, E. Adventures with GABA: Fifty Years On. Sisään: GABA hermostossa: The View at Fifty Years, D. L. Martin ja Richard W. Olsen, toimittajat, s. 1-24, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000.

Roberts, E. GABAerginen toimintahäiriö limbisessä järjestelmässä johtuu aboriginaalien geenivirheestä jännitteisessä Na+-kanavassa SCN5A on ehdotettu aiheuttavan alttiuden skitsofrenialle. Advances in Pharmacology 54: 119-145, 2006.

Roberts, E., Baxter, C. F., Van Harreveld, A., Wiersma, C. A. G., Adey, W. R. ja Killam, K. F., toim. Inhibitio hermostossa ja Gamma-aminovoihappo. Oxford: Pergamon Press, 1960.

Roberts, E., Chase, T. N., and Tower, D. B., toim., GABA teoksessa Nervous System Function, New York, Raven Press, 1976.

Roberts, E. ja Eidelberg, E. γ-aminovoihapon metaboliset ja neurofysiologiset roolit. International Review of Neurobiology 2:279-332, 1960.

Roberts, E. ja Frankel, S. γ-aminovoihappo aivoissa. Federation Proceedings 9: 219, 1950.

Roberts, E. ja Frankel, S. γ-Aminobutyyrihappo aivoissa: sen muodostuminen glutamiinihaposta. Journal of Biological Chemistry 187: 55-63, 1950.

Roberts, E. and Sherman, M. A. GABA-pohjimmainen välittäjäaine: elektronineutraliteetti, uskollisuus, spesifisyys ja malli Gabaa-reseptorien ligandisitoutumispaikalle. Neurokemiallinen Tutkimus 18: 365-376, 1993.

Roberts, E., Wein, J., Simonsen, D. G. γ-aminovoihappo (GABA), B6-vitamiini ja neuronal function: a speculative synthesis. Vitamiinit ja hormonit 22: 503-559, 1964.

Udenfriend, S. gamma-aminovoihapon tunnistaminen aivoissa isotooppijohdannaismenetelmällä. Journal of Biological Chemistry 187: 65-9, 1950.

Watson, J. D. ja Crick, F. H. C. nukleiinihappojen molekyylirakenne: deoksiriboosinukleiinihapon rakenne. Nature 171:737-8, 1953.

sisäiset viitteet

• Valentino Braitenberg (2007) aivot. Scholarpedia, 2(11): 2918.
• Eugene M. Izhikevitš (2007) Equilibrium. Scholarpedia, 2(10): 2014.
• Peter Jonas and Gyorgy Buzsaki (2007) Neural inhibition. Scholarpedia, 2 (9): 3286.
• Arkady Pikkovsky and Michael Rosenblum (2007) Synchronization. Scholarpedia, 2(12): 1459.
• John W. Moore (2007) Jännitekiinnike. Scholarpedia, 2(9): 3060.

Katso myös

GABA-reseptorit, Interneuronit, hermoston inhibitio, synapsi, synaptinen transmissio