4. Diskussion

vores fund indikerer en prævalens af vitamin B12-mangel på 22,2% hos patienter med type 2-diabetes, der tager langvarig metformin, med større daglige doser signifikant forbundet med vitamin B12-mangel. Andre faktorer end metformindosis forbundet med vitamin B12-mangel var alder, alkoholforbrug, anæmi, multivitamintilskud og ALT-niveauer. Uventet viste varigheden af metforminbrug ikke signifikant sammenhæng med vitamin B12-mangel. Serumhomocysteinniveauer viste en signifikant negativ korrelation med serumvitamin B12-niveauer såvel som signifikante forskelle mellem vitamin B12-mangelfulde og normale grupper. I gruppen med vitamin B12-mangel viste 49% af patienterne samtidig forhøjede homocysteinniveauer, hvilket antyder ægte vævsmangel.

den “gyldne standard” til definition af vitamin B12-mangel er endnu ikke etableret, da der findes forskellige metoder til måling af serum-vitamin B12, tilsvarende normale værdier og forskningsresultater. En undersøgelse, der rapporterede lavere specificitet, viste, at 60% af patienterne havde symptomer på vitamin B12-mangel, når B12-niveauet var <200 pg/mL og 90% ved <100 pg/mL. Generelt; imidlertid kan serum-vitamin B12-niveauer fortolkes som følger: > 300 pg / mL, B12-mangel er usandsynlig (Sandsynlighed for 1% -5%); 200 til 300 pg/mL, B12-mangel mulig (sandsynlighed på 5% -15%); <200 pg/mL, i overensstemmelse med B12-mangel (specificitet på 90% -100%). På dette grundlag blev biokemisk vitamin B12-mangel defineret som serum B12 <300 pg/mL, ikke ledsaget af serum folinsyremangel, i denne undersøgelse. I andre undersøgelser blev det anbefalet, at andre metabolitter, såsom homocystein eller methylmalonsyre (MMA), måles sammen, da det er vanskeligt at definere ægte vitamin B12-mangel som serum-vitamin B12-niveauer alene. Hvis homocystein og MMA hæves sammen med de lave vitamin B12-værdier, forklares det, at de har 85% til 98% følsomhed. Selvom MMA-værdier ikke blev målt, blev serumhomocysteinværdier målt i denne undersøgelse. Derfor blev definitionen af vitamin B12-mangel sekundært defineret som vitamin B12 <300 pg/mL og homocystein >13,7 l, og igen blev analysen udført. Der var ingen forskel i de samlede resultater, både når 247 patienter med kun lave serum-vitamin B12-niveauer blev defineret som vitamin B12-mangel, og 121 patienter med lave vitamin B12-og høje homocysteinværdier blev defineret som vitamin B12-mangel.

forekomsten af vitamin B12-mangel efter brug af metformin er rapporteret at være 6% til 30%, varierende med race, standardværdier af vitamin B12 og metforminbrug. En stor prospektiv undersøgelse rapporterede en forekomst på 20,3% af vitamin B12-mangel efter 9.5 års brug af metformin og et stort datasæt leveret af National Health and Nutrition Survey Survey viste en prævalens på 22%, når vitamin B12-mangel blev defineret som niveauer under 300 pg/mL. En nylig undersøgelse af 799 patienter fra College of Medicine ved Det Katolske Universitet i Korea viste en lavere forekomst af vitamin B12-mangel (9,5%) og højere gennemsnitlige B12-niveauer (662,5 liter 246,7 pg/mL) end i denne undersøgelse. Årsagerne til forskellen kan omfatte forskelle i testmetoder, forskelle i alkoholforbrug og forskelle i doserne af metforminbrug. Nogle undersøgelser har fokuseret på virkningen af varigheden og doserne af metformin på vitamin B12-mangel. I den tidligere nævnte undersøgelse var både varigheden og den daglige dosis af metformin signifikant forbundet med vitamin B12-mangel med afskæringsværdier på henholdsvis 4 år og 1100 mg/d. I en anden undersøgelse havde metformindosis et negativt forhold til vitamin B12-niveauer, og en stigning på 1 mg i den daglige metformindosis var forbundet med et fald på 0,042 pg/mL i vitamin B12-niveauer, men varigheden af metforminbrug viste ikke signifikante virkninger. Tilsvarende har flere yderligere undersøgelser rapporteret, at daglig dosis er en stærkere forbundet med vitamin B12-mangel end varighed. Vores resultater tyder på, at en stigning på 1 mg/d i metformindosis nedsatte vitamin B12-niveauer med 0,142 pg/mL, men varigheden af brugen havde ikke signifikante virkninger. Alt i alt viser resultaterne af disse undersøgelser og vores undersøgelse, at det er vigtigt at redegøre for metformindosis i anbefalinger til screening for vitamin B12-mangel og ikke kun varigheden af metforminbrug.

Vitamin B12 er involveret i aktiviteten af methylmalonyl-CoA-mutase og vejen for methioninsyntase i celler. Intracellulær vitamin B12-mangel interfererer med begge disse veje og øger MMA og homocystein, som er biokemiske indikatorer for metabolisk effekt. Derfor, hvis et fald i serum-vitamin B12-niveauer ikke ledsages af en stigning i MMA-og homocysteinniveauer, kan dette fortolkes som et simpelt plasmafald af vitamin B12-niveauer snarere end en ægte vævsmangel. Faktisk har nogle undersøgelser rapporteret, at fald i vitamin B12 efter metforminbehandling kun var plasmafald uden en stigning i homocysteinniveauer. Leung et al foreslog, at metformin kun reducerede niveauet af ikke-funktionelt plasma B12, den del bundet til haptocorrin og ikke den aktive del bundet til transcobalamin. Ifølge Greibe ‘ s undersøgelse faldt plasma-vitamin B12 med 22% hos rotter behandlet med metformin, mens det samlede vitamin B12 i væv og organer ikke faldt, og B12-akkumulering i leveren blev observeret. Andre undersøgelser har imidlertid fundet, at patienter, der tog metformin, havde nedsat vitamin B12-niveauer såvel som øgede homocysteinniveauer, hvilket tyder på ægte vævsmangel, og der er endnu ikke opnået enighed. I denne undersøgelse viste serumhomocysteinniveauer signifikant negativ korrelation med serum B12-niveauer såvel som signifikante forskelle mellem vitamin B12-mangelfulde og normale grupper. Derudover viste 49% af patienterne i gruppen med vitamin B12-mangel samtidig forhøjede homocysteinniveauer, mens kun 18% i den normale gruppe viste forhøjede homocysteinniveauer. Dette resultat understøtter hypotesen om, at vitamin B12 falder på grund af metforminbrug indikerer et fald på vævsniveau. Selvfølgelig kan måling af yderligere markører, såsom holotranscobalamin, MMA, røde blodlegemer-B12 og plasmakoncentrationer af methyleringsindekser give en mere omfattende vurdering af ægte mangel, men er uden for rammerne af denne undersøgelse. En stor prospektiv undersøgelse, der måler mere funktionelle markører, er nødvendig for at sikre støtte til denne hypotese.

den kliniske betydning af vitamin B12-mangel ligger i megaloblastisk anæmi og neuropati. I denne undersøgelse var anæmi en signifikant faktor relateret til B12-mangel, selv efter justering for andre confounders; men i andre undersøgelser var der få patienter med typisk megaloblastisk anæmi (MCV >100 fL). I alt viste 13 patienter MCV >100 fL, og kun 1 var vitamin B12-mangelfuld. Dette kan skyldes, at forskellige faktorer, såsom alder og ernæring, spiller dele i vitamin B12-mangel sammen med andre faktorer, såsom jernmangelanæmi og anæmi på grund af kronisk sygdom. Dette resultat understøttes af andre undersøgelser, der viste, at 30% af patienterne, selv dem med anæmi på grund af vitamin B12-mangel, havde normale MCV ‘ er. Da denne undersøgelse fulgte et tværsnitsdesign, kan vi ikke bedømme årsagsforholdet, men vores resultater indikerer vitamin B12-mangel påvirket anæmi.neuropati på grund af metformin-induceret vitamin B12-mangel er blevet undersøgt og rapporteret adskillige gange, men årsagssammenhænge forbliver uklare. Som det for nylig er blevet rapporteret, er vitamin B12-mangel på grund af metforminbrug måske ikke relateret til neuropati, hvis det er en simpel plasmamangel. Forskelle i forekomsten af neuropati mellem den B12-mangelfulde gruppe og den normale gruppe i denne undersøgelse var statistisk signifikante, men der var ingen signifikant sammenhæng mellem vitamin B12-mangel og neuropati efter justering for forskellige faktorer. Selvom det næsten er umuligt at klinisk skelne neuropati forårsaget af vitamin B12-mangel fra diabetisk neuropati, bør neuropati stadig overvåges nøje, da tidlig diagnose og behandling forbedrer prognosen.

mekanismen, hvormed metformin reducerer serumvitamin B12-niveauer, er ikke blevet belyst, men den mest sandsynlige hypotese er, at metformin interfererer med calciumafhængig membranvirkning, der er ansvarlig for vitamin B12 intrinsic factor absorption i terminal ileum. Få undersøgelser har undersøgt, om sådanne absorptionsvanskeligheder forårsaget af metformin kunne forbedres ved tilskud af multivitaminer, som normalt indeholder små mængder vitamin B12 ved 2 til 30 ug/d. et nyligt gennemgangspapir anbefalede brugen af vitamintilskud til patienter på langvarig metforminbehandling for at forhindre fald i vitamin B12, omend uden direkte bevis. Desuden viste en retrospektiv undersøgelse, at blandt metforminbrugere var multivitaminbrug forbundet med lavere prævalens af vitamin B12-mangel (justeret OR = 0,14; 95% CI = 0,04; 0.54) sammenlignet med dem, der ikke bruger multivitaminer. I de fleste andre undersøgelser, der undersøgte tilskuddet med multivitaminer, blev der imidlertid ikke observeret nogen signifikant indflydelse på vitamin B12-mangel. I den foreliggende undersøgelse var det gennemsnitlige vitamin B12-niveau hos patienter, der tog multivitamin, 715,1 liter 340,4 pg/mL, og at hos patienter, der ikke tog multivitamin, var 410,8 liter 173,4 pg/mL (P < .001). Efter justering for forskellige confounders indikerer vores resultater, at multivitamintilskud var signifikant forbundet med lavere forekomst af vitamin B12-mangel og en reduceret eller at udvikle en mangel. Vi foreslår, at resultater med en sådan meningsfuld forskel blev afledt, da undersøgelsen undersøgte og sammenlignede patienter, hvis optegnelser viste, at de regelmæssigt havde indtaget vitamintilskud i mere end 6 måneder. Manglen på en detaljeret forståelse af vitamin B12-dosis indeholdt i multivitamin er imidlertid en af de største begrænsninger i vores undersøgelse. Yderligere veldesignede undersøgelser bør udføres for at bekræfte gyldigheden af multivitaminbrug til forebyggelse af B12-mangel.

styrken af denne undersøgelse ligger i den store stikprøvepopulation, især af asiatiske mennesker, som der er udført lidt forskning på. Vi observerede også effekten af varighed og dosis af metformin på vitamin B12-mangel; desuden undersøgte denne undersøgelse mere relaterede faktorer (neuropati symptomer, homocysteinniveauer, multivitaminbrug osv.) end tidligere undersøgelser. Vi definerede yderligere vitamin B12-mangel som en gruppe med både serum-vitamin B-mangel og homocysteinforhøjelse og sammenlignede den med gruppen, der kun manglede serum-vitamin B12 yderligere. Denne undersøgelse havde imidlertid flere begrænsninger ud over en række ovennævnte spørgsmål. For det første kunne tværsnitsstudiemetoden ikke undersøge årsagsforholdet mellem forskellige faktorer og vitamin B12-mangel. For det andet er det muligt, at vores rekord var utilstrækkelig til at fange en nøjagtig repræsentation af patienter med en meget lang periode med metforminbrug, eller som havde ændret deres hospital. Oplysninger om varigheden af metforminbrug var derfor afhængige af patienternes erindringer, og oplysningerne kunne have været unøjagtige. For det tredje blev daglige metformindoser bestemt ved at beregne gennemsnittet af de seneste 6 måneder og dækkede ikke hele varigheden af metforminbrug. Da denne undersøgelse ikke var prospektiv, var der utilstrækkelig information til nøjagtigt at beregne den kumulative dosis i den samlede periode med metforminbrug. For det fjerde er animalske fødevarer som kød, fisk og mejeriprodukter rige på vitamin B12. Derfor bør patienternes kostvaner undersøges for at reducere de forvirrende parametre. Vi kunne imidlertid ikke få detaljerede oplysninger om sagen og kun konstatere, om en patient var vegetar eller ej. Endelig var vores undersøgelse kun afhængig af subjektive symptomer på patienterne til diagnose af neuropati uden at udføre dedikerede neurologiske undersøgelser, der kunne give objektive resultater; som sådan kan dette have ført til en stigning i falsk-negative resultater.