Più di 700 000 ictus si verificano ogni anno negli Stati Uniti.1 La demenza è un risultato frequente dopo l’ictus 2-10 e aumenta la probabilità di disabilità e mortalità a lungo termine.11-14 Anziani (età superiore ai 65 anni) che sono a maggior rischio di ictus hanno anche un alto rischio di demenza in assenza di ictus.15 Non è chiaro se gli stessi fattori che contribuiscono al rischio di demenza nelle persone senza un precedente ictus operino anche per aumentare il rischio di deterioramento cognitivo nelle persone con ictus.

L ‘ incidenza e i determinanti della demenza vascolare (VaD) sono stati studiati in una coorte basata sulla popolazione.6,16 Tuttavia, la maggior parte degli studi precedenti che confrontavano direttamente i soggetti con e senza ictus utilizzavano coorti ospedaliere.4,5,8,10,17-19 Due svantaggi significativi di questi studi sono il potenziale di bias di riferimento e l’incapacità di escludere in modo affidabile la demenza preesistente. La coorte di Framingham basata sulla popolazione è stata sottoposta a sorveglianza continua per ictus incidente dal 1950 e per demenza incidente dal 1975. Quasi tutti i soggetti con ictus incidente sono stati sottoposti a valutazione neurologica e neuropsicologica precoce e periodica. Inoltre, i dati sui fattori di rischio cardiovascolare, raccolti ogni due anni, sono disponibili per tutti i soggetti. Quindi, la coorte di Framingham è adatta per indagare prospetticamente la frequenza, il modello e i determinanti della demenza dopo l’ictus e per confrontarlo con i fattori di rischio per la demenza in assenza di ictus.

Soggetti e Metodi

Abbiamo utilizzato uno studio caso-controllo annidato design per indagare sistematicamente i partecipanti dal Framingham Study coorte Originale che sono stati documentati da ictus e demenza nel gennaio del 1982 per lo sviluppo di demenza dopo il loro primo o i tratti successivi. Abbiamo confrontato il loro rischio di demenza con quello di soggetti senza demenza e senza ictus selezionati come controlli. Questo progetto di studio ha permesso il confronto diretto dei fattori di rischio per la demenza tra i soggetti che avevano subito un precedente ictus e quelli che non lo avevano fatto.

Soggetti

La coorte originale dello studio Framingham consisteva in 5209 adulti (2336 uomini) arruolati nel 1948. La documentazione dello stato cognitivo è stata avviata nel 1975 (ciclo di esame 14) utilizzando una batteria di test neuropsicologici e una coorte di inizio senza demenza è stata definita.15 Un totale di 3082 partecipanti erano vivi il 1 ° gennaio 1982 e di questi, 2262 sono stati arruolati nella coorte senza demenza ed erano anche noti per essere senza ictus. Entrambi i casi e i controlli sono stati tratti da questa popolazione.

Tra il 1 gennaio 1982 e il 31 dicembre 2001 (un periodo di studio di 20 anni), 321 soggetti hanno avuto almeno 1 ictus. Abbiamo identificato come” casi ” 217 soggetti che soddisfacevano i seguenti criteri di ingresso: hanno sostenuto il loro primo ictus prima dell’età di 95 anni, erano privi di demenza al momento, sopravvissuti all’ictus ed erano disponibili per la valutazione 6 mesi dopo l’ictus indice. Abbiamo escluso un totale di 104 soggetti: 9 erano stati diagnosticati con demenza prima del loro ictus, 61 sono morti nel primo mese dopo l’ictus, 28 non hanno avuto un esame cognitivo di follow-up a 6 mesi e 6 avevano almeno 95 anni al momento del loro primo ictus.

A ciascun caso sono stati assegnati in modo casuale 5 controlli abbinati all’età e al sesso che dovevano essere vivi, senza ictus e senza demenza, con almeno 6 mesi di follow – up successivi alla data di ictus nel caso assegnato. Corrispondenza età è stata eseguita entro 1 anno. Cinque dei 217 casi non hanno potuto essere abbinati ai 5 controlli richiesti e sono stati esclusi. Quindi il nostro campione di studio finale ha avuto casi di ictus 212 (66% dei 321 originali) e controlli 1060. Le procedure di studio sono state approvate dall’Institutional Review Board della Boston University e il consenso informato è stato ottenuto da tutti i soggetti.

Rilevazione e diagnosi di demenza

I casi e i controlli sono stati seguiti fino allo sviluppo della demenza, fino alla morte o fino alla loro valutazione più recente nel periodo di studio (fino a 10 anni dopo l’ictus indice o dicembre 2001, a seconda di quale sia stato il primo). Dal 1982, il Folstein Mini-Mental Status Examination (MMSE)20 è stato somministrato ad ogni esame biennale. Gli individui che hanno ottenuto un punteggio inferiore a un cutoff corretto per l’istruzione sulla MMSE o hanno avuto una diminuzione del punteggio MMSE di ≥3 punti sono stati ulteriormente valutati da un neurologo e da un neuropsicologo. La diagnosi clinica di demenza, tipo e data di insorgenza è stata quindi determinata da un gruppo di revisione. I criteri di Framingham per la demenza sono conformi al Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, ai criteri del Volume IV (DSM-IV), che richiedono compromissione della memoria e in almeno 1 altra area della funzione cognitiva e disabilità funzionale documentata.21 Inoltre, i criteri di Framingham richiedono che la gravità della demenza sia ≥1 sulla scala di valutazione della demenza Clinica22 e che i soggetti abbiano un deterioramento cognitivo persistente per un periodo di almeno 6 mesi. Il tipo di demenza è stato classificato come probabile demenza vascolare (criteri di diagnosi e trattamento della malattia di Alzheimer), 23 probabile demenza di Alzheimer (Istituto nazionale di disturbi neurologici e comunicativi e criteri di associazione della malattia di Alzheimer e disturbi correlati)24 o come demenza mista (VaD combinato e AD). Per diagnosticare la demenza in pazienti afasici testabili, era necessaria una compromissione della memoria non verbale.

Definizione di variabili indipendenti

L’età è stata dicotomizzata a meno di 80 anni o 80 anni e più e lo stato di istruzione a livello di diploma di scuola superiore. L’ictus è stato definito come un deficit neurologico focale di esordio acuto, persistente per > 24 ore. I dettagli della sorveglianza dell’ictus e del protocollo per determinare la diagnosi finale, il tipo, la localizzazione e la gravità dell’ictus sono stati pubblicati altrove.25 Un infarto cerebrale ischemico è stato diagnosticato se la tomografia computerizzata o la risonanza magnetica non hanno mostrato emorragia. È stato classificato come cardioembolico (CE) se è stata trovata una fonte cardiaca di embolo. Tutti gli altri infarti ischemici sono stati classificati come infarti cerebrali aterotrombotici (ABI). Questa categoria comprendeva infarti a grande arteria, infarti lacunari e infarti di origine sconosciuta.

I dati sui fattori di rischio cardiovascolare sono stati raccolti prospetticamente ad ogni valutazione biennale. Abbiamo definito l’ipertensione come pressione arteriosa sistolica (SBP) ≥140 mm Hg, pressione arteriosa diastolica (DBP) ≥90 mm Hg, o essere in terapia antipertensiva. Il diabete mellito è stato definito come livello di glucosio nel sangue casuale registrato ≥200 mg/dL (11,1 mmol / L), una precedente diagnosi di diabete mellito o l’uso di insulina o di un agente ipoglicemizzante orale. La fibrillazione atriale è stata diagnosticata da un cardiologo che ha esaminato gli elettrocardiogrammi intermedi e di esame (ECG). Lo stato di base del fumo di sigaretta è stato stabilito da domande ad ogni esame. Il genotipo di apolipoproteina E (apoE) è stato determinato mediante messa a fuoco isoelettrica del plasma e confermato dal genotipo del DNA.26

Analisi statistiche

Tutte le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando il software SAS (SAS Institute). Abbiamo confrontato 10 anni rischi di demenza in via di sviluppo in casi e controlli utilizzando dei rischi proporzionali di Cox modelli di regressione, grezza, e dopo aggiustamento per diversi fattori demografici (età, sesso, istruzione), ictus relative caratteristiche (emisfero destro e sinistro, tipo di ictus, secondo tratto), ictus fattori di rischio (ipertensione, diabete, fibrillazione atriale, fumo) e genotipo apoE. Abbiamo anche calcolato HRs all’interno di sottogruppi definiti dall’esposizione a ciascuno di questi fattori di rischio.

Risultati

Durante il periodo di studio (1982-2001), l’ictus si è verificato in 321 soggetti; 212 (61% donne) hanno soddisfatto i criteri di ingresso. L ‘età media dei soggetti all’ ictus iniziale era di 79,2 (DS 6,6) anni; l ‘ età media per i controlli corrispondenti era di 78,6 (DS 6,6) anni. Tra i 212 casi, 46 hanno avuto un secondo ictus durante il periodo di follow-up (9 dei 46 hanno avuto un terzo ictus e 4 hanno avuto un quarto ictus). La tabella 1 riassume le caratteristiche di base dei casi e dei controlli. Come previsto, i casi hanno avuto più probabilità di avere ipertensione e diabete rispetto ai soggetti di controllo.

Durante i 10 anni periodo di follow-up, la demenza si è sviluppata nel 19,3% dei casi di ictus (41/212) rispetto all ‘ 11,0% dei controlli abbinati (117/1060). Nel complesso, la presenza di ictus basale ha raddoppiato il rischio di demenza (HR: 2,0; IC al 95%: da 1,4 a 2,9) dopo aggiustamento per età, sesso e stato educativo. Ulteriori aggiustamenti per lo stato del genotipo APOE ε4, la posizione dell’ictus, il tipo di ictus, la presenza di un secondo ictus, così come i singoli fattori di rischio dell’ictus, non hanno modificato sensibilmente il rischio (Tabella 2).

I soggetti che avevano demenza dopo ictus avevano, come previsto, più probabilità di avere VaD, che è stata diagnosticata nel 51% (21 soggetti su 41), o un VaD misto e AD, visto nel 37% (15 soggetti su 41). Cinque soggetti avevano altri tipi di demenza. Questo era in contrasto con i controlli, il 79% dei quali (92 su 117 soggetti) aveva sviluppato AD. Solo il 4% dei controlli (5 su 117 soggetti) aveva diagnosticato VaD o demenza mista, e il restante 17% (20 su 117) aveva altri tipi di demenza. La diagnosi clinica di demenza (e tipo di demenza) è stata confermata all’autopsia in 16 soggetti clinicamente demente.

Analisi dei sottogruppi

I fattori demografici hanno indicato che il 18,3% degli uomini con ictus ha sviluppato demenza rispetto al 7,8% dei loro controlli corrispondenti (HR: 2,7; IC 95%: da 1,4 a 5,2). Nelle donne, l’effetto dell’ictus è stato simile (HR: 1,7; IC al 95%: da 1,1 a 2,7). Nell ‘analisi dei sottogruppi per età, l’ ictus basale ha aumentato il rischio nei soggetti di età inferiore agli 80 anni (HR: 2,6; IC al 95%: da 1,5 a 4,5); l ‘ impatto è stato inferiore nei soggetti di età pari o superiore a 80 anni (HR: 1,6; IC al 95%: 1.da 0 a 2.7). Allo stesso modo, l’impatto dell’ictus è stato maggiore nei soggetti che avevano completato la scuola superiore (HR: 2,4; IC al 95%: da 1,5 a 3,9) rispetto ai soggetti senza diploma di scuola superiore (HR: 1,7; IC al 95%: da 0,9 a 2,9) (Tabella 3).

di imaging del Cervello, è disponibile in >90% di tutti i soggetti con ictus; il 40% degli infarti colpito l’emisfero sinistro, il 48%, l’emisfero destro, e nel 12% i tratti erano bilaterali o in fossa posteriore. Il rischio relativo di demenza era comparabile nei soggetti con ictus emisferico destro (HR: 2.2; IC al 95%: da 1,3 a 3,5) e quelli con ictus emisferico sinistro (HR: 2,0; IC al 95%: da 1,0 a 3,8). La maggior parte dei tratti iniziali erano ABI (67%), mentre il 24% aveva un evento CE. Il restante 8% aveva una causa vasculitica, emorragica o sconosciuta per il loro ictus. ABI ha raddoppiato il rischio di demenza (HR: 2.0; 95% CI: 1.3 a 3.1), CE non ha aumentato significativamente il rischio (HR: 1.2; 95% CI: 0.4 a 3.6). Tra i soggetti con ictus ricorrenti, 9 casi su 46 (19,6%) hanno sviluppato demenza (HR: 1,8; IC al 95%: da 0,8 a 4,1).

I dati sul genotipo apoE erano disponibili in 821 soggetti. L’allele ε4 era presente in 17.3% dei casi (22/127) e nel 22,0% dei controlli (153/694); in questi soggetti, il rischio di demenza era simile nei casi di ictus e nei controlli. Tuttavia, nei soggetti che avevano 2 alleli APOE ε3, il rischio di demenza è aumentato di 4 volte nei casi.

Discussione

Nel nostro campione di studio accuratamente scelto, privo di demenza basale, i casi di ictus hanno avuto un rischio di demenza aumentato di 2 volte rispetto ai controlli. Questo risultato era indipendente dall’età, dal sesso, dall’istruzione, dalla posizione emisferica e dal tipo di ictus. Questo raddoppio del rischio si è verificato in modo uniforme nell’intero periodo di studio di 10 anni (Figura). I nostri risultati sono simili a quelli riportati da Kokmen et al, che hanno anche osservato un raddoppio del rischio complessivo.6 Tuttavia, non abbiamo osservato l’aumento di 9 volte del rischio relativo, che hanno riportato nel primo anno dopo un ictus. Una ragione per il nostro minor rischio relativo nel primo anno potrebbe essere la nostra rigorosa esclusione di soggetti con demenza preesistente (prima dell’ictus) basata su un processo di screening della demenza in corso, piuttosto che su un sistema di collegamento delle cartelle cliniche. Un altro motivo potrebbe essere la nostra definizione di demenza che ha richiesto la sopravvivenza e l’accertamento dello stato cognitivo a 6 mesi dopo l’ictus indice, escludendo così i soggetti che sono morti precocemente o migliorati cognitivamente entro questo periodo di 6 mesi.

I nostri risultati, basati su una coorte basata sulla comunità, erano simili alla frequenza della demenza dopo l’ictus riportata in diverse piccole coorti ospedaliere con periodi di follow-up brevi come 3 mesi.5,27,28 Desmond et al2 hanno riportato una frequenza leggermente più alta di demenza dopo l’ictus (26,3% a 3 mesi dopo l’ictus indice; HR: 3,8 rispetto ai controlli) nella loro serie ospedaliera, ma non hanno escluso pazienti con demenza precedente o ictus precedente. Inoltre, hanno utilizzato il criterio DSM-III più sensibile ma meno specifico piuttosto che DSM-IV7 e hanno valutato lo stato cognitivo a 3 mesi quando alcuni pazienti avrebbero potuto ancora recuperare la funzione cognitiva. Infine, è probabile che i pazienti con ictus ricoverati in ospedale abbiano subito un ictus più grave rispetto a quelli di una coorte basata sulla comunità.

La maggior parte dei soggetti con ictus ha sviluppato VaD o demenza mista (AD con VaD). La grande percentuale di soggetti con demenza mista dopo ictus (37%) suggerisce che una combinazione di patologie vascolari e degenerative può essere alla base dello sviluppo di demenza dopo ictus. La distribuzione dei sottotipi di demenza vascolare, mista e AD nella nostra coorte era simile a quella riportata da Desmond et al nella loro serie ospedaliera.17 Nel complesso, l’insorgenza di un ictus ha avuto un sostanziale impatto deleterio sulla cognizione in gruppi di individui ritenuti a un rischio di base più basso per la demenza nella popolazione generale, vale a dire maschi, individui più giovani (più giovani di 80 anni), quelli che avevano completato un’istruzione scolastica superiore e quelli senza un gene APOE ε4. Pertanto, avere un ictus sembra annullare il rischio di precontrollo inferiore di demenza di cui questi gruppi godevano. Simili alle nostre osservazioni, Kokmen et al anche trovato che, sebbene l’incidenza di demenza dopo il primo ictus ischemico maggiore sorprendentemente con l’età, il standardizzati di morbosità del rapporto (una stima del rischio in eccesso nella coorte rispetto al rischio della popolazione, con la stessa distribuzione di età e sesso, come nella coorte) era più alta nei gruppi di età più giovani e diminuisce con l’aumentare dell’età.6

Studi precedenti3,17 confrontando i soggetti che hanno sviluppato e non hanno sviluppato demenza dopo un ictus, il diabete mellito è un predittore indipendente per lo sviluppo della demenza post-ictus. Nella nostra analisi, nessuno dei singoli fattori di rischio di ictus che abbiamo studiato (diabete mellito, fibrillazione atriale, ipertensione, fumo) ha alterato significativamente l’impatto dell’ictus sul rischio di demenza. Pertanto, questi fattori di rischio di ictus possono aumentare il rischio di demenza principalmente aumentando il rischio di ictus clinico. Un’altra possibile spiegazione è che abbiamo perso un vero effetto a causa di numeri di soggetti relativamente piccoli all’interno di ciascun sottogruppo analizzato. Questo può anche spiegare perché abbiamo riscontrato rischi relativi simili di demenza nei soggetti che avevano subito un singolo ictus e in quelli che avevano subito >1 ictus, quando ogni gruppo era abbinato ai rispettivi controlli.

Non abbiamo affrontato l’intero spettro del deterioramento cognitivo vascolare, ma abbiamo limitato questa analisi alla demenza clinica dopo l’ictus clinico. Inoltre, non abbiamo analizzato alcune variabili di imaging cerebrale come l’iperintensità della sostanza bianca e gli infarti cerebrali silenziosi perché questi non erano disponibili in punti temporali comparabili in tutti i controlli. La nostra popolazione di studio era prevalentemente bianca. La validità di questi risultati in altri gruppi razziali può essere dimostrata solo da analisi simili utilizzando altre coorti. Abbiamo usato una definizione rigorosa di demenza e potremmo aver sottovalutato l’incidenza complessiva di demenza dopo l’ictus, ma chiaramente un ictus almeno raddoppia il rischio di demenza.

I nostri dati, che valutano l’impatto a lungo termine di un ictus in un decennio di follow-up di una coorte basata sulla comunità, ribadiscono l’importanza delle misure di prevenzione dell’ictus, non solo per ridurre la mortalità, la morbilità e la disabilità direttamente attribuibili all’ictus, ma anche per ridurre il rischio e l’onere della popolazione di demenza.

Note a piè di pagina