Cada año se producen más de 700 000 accidentes cerebrovasculares en los Estados Unidos.1 La demencia es un desenlace frecuente después del accidente cerebrovascular2–10 y aumenta la probabilidad de discapacidad y mortalidad a largo plazo.Los adultos mayores de 11 a 14 años (mayores de 65 años) que tienen mayor riesgo de accidente cerebrovascular también tienen un alto riesgo de demencia en ausencia de accidente cerebrovascular.15 No está claro si los mismos factores que contribuyen al riesgo de demencia en personas sin un accidente cerebrovascular previo también funcionan para elevar el riesgo de deterioro cognitivo en personas con un accidente cerebrovascular.

La incidencia y los determinantes de la demencia vascular (DAV) se han estudiado en una cohorte basada en la población.6,16 Sin embargo, la mayoría de los estudios previos que compararon directamente a los sujetos con y sin accidente cerebrovascular utilizaron cohortes hospitalarias.4,5,8,10,17-19 Dos inconvenientes significativos de estos estudios son el posible sesgo de derivación y la incapacidad de excluir de manera confiable la demencia preexistente. La cohorte de Framingham basada en la población se ha sometido a vigilancia continua por accidente cerebrovascular incidente desde 1950 y por demencia incidente desde 1975. Casi todos los sujetos con ictus incidente se han sometido a una evaluación neurológica y neuropsicológica temprana y periódica. Además, los datos de los factores de riesgo cardiovascular, recogidos cada dos años, están disponibles para todos los sujetos. Por lo tanto, la cohorte de Framingham es adecuada para investigar prospectivamente la frecuencia, el patrón y los determinantes de la demencia después de un accidente cerebrovascular y para comparar esto con los factores de riesgo de demencia en ausencia de accidente cerebrovascular.

Sujetos y métodos

Utilizamos un diseño de estudio de casos y controles anidado para investigar sistemáticamente a los participantes de la cohorte Original del Estudio Framingham que se documentó que estaban libres de accidentes cerebrovasculares y demencia en enero de 1982 para el desarrollo de demencia después de su primer accidente cerebrovascular o posteriores. Comparamos su riesgo de demencia con el de sujetos sin demencia y sin accidente cerebrovascular compatibles con la edad y el sexo seleccionados como controles. El diseño de este estudio permitió la comparación directa de los factores de riesgo de demencia entre sujetos que habían sufrido un accidente cerebrovascular previo y aquellos que no lo habían hecho.

Sujetos

La cohorte original del estudio Framingham consistió en 5209 adultos (2336 hombres) inscritos en 1948. La documentación del estado cognitivo se inició en 1975 (ciclo de examen 14) utilizando una batería de pruebas neuropsicológicas y se definió una cohorte de inicio sin demencia.15 Un total de 3082 participantes estaban vivos el 1 de enero de 1982 y de ellos, 2262 estaban inscritos en la cohorte sin demencia y también se sabía que no tenían accidentes cerebrovasculares. Tanto los casos como los controles se extrajeron de esta población.

Entre el 1 de enero de 1982 y el 31 de diciembre de 2001 (un período de estudio de 20 años), 321 sujetos tuvieron al menos 1 accidente cerebrovascular. Identificamos como «casos» a 217 sujetos que cumplieron los siguientes criterios de ingreso: sostuvieron su primer accidente cerebrovascular antes de los 95 años de edad, estaban libres de demencia en ese momento, sobrevivieron al accidente cerebrovascular y estuvieron disponibles para evaluación 6 meses después del accidente cerebrovascular índice. Se excluyó un total de 104 sujetos: 9 habían sido diagnosticados con demencia antes de su accidente cerebrovascular, 61 murieron en el primer mes después del accidente cerebrovascular, 28 no se sometieron a un examen cognitivo de seguimiento a los 6 meses y 6 tenían al menos 95 años de edad en el momento de su primer accidente cerebrovascular.

A cada caso se le asignaron al azar 5 controles emparejados por edad y sexo que debían estar vivos, sin accidente cerebrovascular y sin demencia, con al menos 6 meses de seguimiento posteriores a la fecha del accidente cerebrovascular en su caso asignado. La coincidencia de edad se realizó dentro de 1 año. Cinco de los 217 casos no pudieron ajustarse a los 5 controles necesarios y se excluyeron. Por lo tanto, nuestra muestra final del estudio tuvo 212 casos de ictus (66% de los 321 originales) y 1060 controles. Los procedimientos del estudio fueron aprobados por la Junta de Revisión Institucional de la Universidad de Boston y se obtuvo el consentimiento informado de todos los sujetos.

Detección y Diagnóstico de Demencia

Se hizo un seguimiento de los casos y controles hasta que se desarrolló la demencia, hasta que murieron, o hasta su evaluación más reciente dentro del período de estudio (hasta 10 años después del ictus índice o diciembre de 2001, lo que ocurra primero). Desde 1982, el Mini Examen del Estado Mental de Folstein (MMSE)20 se ha administrado en cada examen bienal. Un neurólogo y un neuropsicólogo evaluaron a los individuos que obtuvieron una puntuación por debajo de un punto de corte ajustado por educación en el MMSE o que tuvieron una disminución en la puntuación MMSE de ≥3 puntos. El diagnóstico clínico de demencia, el tipo y la fecha de inicio fueron determinados por un panel de revisión. Los criterios de Framingham para demencia se ajustan a los criterios del Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales, Volumen IV (DSM-IV), que requieren deterioro de la memoria y en al menos 1 área de la función cognitiva y discapacidad funcional documentada.21 Además, los criterios de Framingham requieren que la gravedad de la demencia sea ≥1 en la Escala de Clasificación de la Demencia Clínica22 y que los sujetos tengan deterioro cognitivo persistente durante un período de al menos 6 meses. El tipo de demencia se clasificó como probable demencia vascular (criterios de los Centros de Diagnóstico y Tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer) 23, probable demencia de Alzheimer (criterios de la Asociación de la Enfermedad de Alzheimer y Trastornos Relacionados del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Comunicativos)24 o como demencia mixta (DAV y EA combinados). Para diagnosticar demencia en pacientes afásicos comprobables, se requirió deterioro de la memoria no verbal.

Definición de Variables Independientes

La edad se dicotomizó a menores de 80 años o mayores de 80 años y el nivel de escolaridad al nivel de graduación de la escuela secundaria. El ictus se definió como un déficit neurológico focal de inicio agudo, persistente durante >24 horas. Los detalles de la vigilancia de accidentes cerebrovasculares y el protocolo para determinar el diagnóstico final, el tipo, la localización y la gravedad del accidente cerebrovascular se han publicado en otra parte.25 Se diagnosticó un infarto cerebral isquémico si la tomografía computarizada o la resonancia magnética no mostraban hemorragia. Se clasificó como cardioembólico (CE) si se encontró una fuente cardíaca de émbolo. Todos los demás infartos isquémicos se clasificaron como infartos cerebrales aterotrombóticos (IAB). Esta categoría incluía infartos de arteria grande, infartos lacunares e infartos de origen desconocido.

Los datos sobre factores de riesgo cardiovascular se han recogido de forma prospectiva en cada evaluación bienal. Definimos hipertensión como presión arterial sistólica (PAS) ≥140 mm Hg, presión arterial diastólica (PAD) ≥90 mm Hg, o estar en tratamiento con medicamentos antihipertensivos. La diabetes mellitus se definió como un nivel aleatorio de glucosa en sangre registrado ≥200 mg/dL (11,1 mmol / L), un diagnóstico previo de diabetes mellitus o el uso de insulina o de un agente hipoglucemiante oral. La fibrilación auricular fue diagnosticada por un cardiólogo que revisó los electrocardiogramas provisionales y de examen (ECG). El estado basal de tabaquismo se estableció mediante preguntas en cada examen. El genotipo de la apolipoproteína E (apoE) se determinó por enfoque isoeléctrico del plasma y se confirmó por el genotipo del ADN.26

Análisis estadísticos

Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software SAS (SAS Institute). Comparamos los riesgos de demencia a 10 años en casos y controles utilizando modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox, sin ajustar y después del ajuste para varios factores demográficos (edad, sexo, educación), características relacionadas con el accidente cerebrovascular (hemisferio derecho e izquierdo, tipo de accidente cerebrovascular, segundo accidente cerebrovascular), factores de riesgo de accidente cerebrovascular (hipertensión, diabetes, fibrilación auricular, tabaquismo) y genotipo apoE. También calculamos HRs dentro de subgrupos definidos por la exposición a cada uno de estos factores de riesgo.

Resultados

Durante el período de estudio (1982 a 2001), se produjo un accidente cerebrovascular en 321 sujetos; 212 (61% mujeres) cumplieron los criterios de admisión. La edad media de los sujetos en el ictus inicial fue de 79,2 (DE 6,6) años; la edad media para los controles emparejados fue de 78,6 (DE 6,6) años. De los 212 casos, 46 tuvieron un segundo accidente cerebrovascular durante el período de seguimiento (9 de los 46 tuvieron un tercer accidente cerebrovascular y 4 tuvieron un cuarto accidente cerebrovascular). En la tabla 1 se resumen las características basales de los casos y controles. Como era de esperar, los casos tenían más probabilidades de tener hipertensión y diabetes que los sujetos control.

Durante los 10 años en el período de seguimiento, se desarrolló demencia en el 19,3% de los casos de accidente cerebrovascular (41/212) en comparación con el 11,0% de los controles emparejados (117/1060). En general, la presencia de ictus basal duplicó el riesgo de demencia (HR: 2,0; IC del 95%: 1,4 a 2,9) después del ajuste por edad, sexo y nivel educativo. El ajuste adicional para el estado del genotipo APOE ε4, la ubicación del ictus, el tipo de ictus, la presencia de un segundo ictus, así como los factores de riesgo de ictus individuales, no alteró de manera apreciable el riesgo (Tabla 2).

Los sujetos que presentaron demencia después de un accidente cerebrovascular tuvieron, como era de esperar, la mayor probabilidad de presentar DaV, que se diagnosticó en el 51% (21 de 41 sujetos), o un DAV y un EA mixtos, observados en el 37% (15 de 41 sujetos). Cinco sujetos tenían otros tipos de demencia. Esto contrastaba con los controles, el 79% de los cuales (92 de 117 sujetos) presentaron EA. Solo el 4% de los controles (5 de 117 sujetos) tenían diagnóstico de DAV o demencia mixta, y el 17% restante (20 de 117) tenía otros tipos de demencia. El diagnóstico clínico de demencia (y el tipo de demencia) se confirmó en la autopsia en 16 sujetos clínicamente demente.

Análisis de subgrupos

Los factores demográficos indicaron que el 18,3% de los hombres con ictus desarrollaron demencia en comparación con el 7,8% de los controles emparejados (HR: 2,7; IC del 95%: 1,4 a 5,2). En las mujeres, el efecto del ictus fue similar (HR: 1,7; IC del 95%: 1,1 a 2,7). En el análisis de subgrupos por edad, el ictus basal aumentó el riesgo en sujetos menores de 80 años (HR: 2,6; IC del 95%: 1,5 a 4,5); el impacto fue menor en sujetos de 80 años o más (HR: 1,6; IC del 95%: 1).0 a 2,7). Del mismo modo, el impacto del accidente cerebrovascular fue mayor en los sujetos que habían completado la escuela secundaria (HR: 2,4; IC del 95%: 1,5 a 3,9) que en los sujetos sin diploma de escuela secundaria (HR: 1,7; IC del 95%: 0,9 a 2,9) (Tabla 3).

Las imágenes cerebrales estaban disponibles en >el 90% de todos los sujetos con ictus; el 40% de los hemisferio izquierdo, 48% hemisferio derecho, y en 12% los accidentes cerebrovasculares fueron bilaterales o en la fosa posterior. El riesgo relativo de demencia fue comparable en sujetos con ictus hemisférico derecho (HR: 2.2; IC del 95%: 1,3 a 3,5) y aquellos con ictus hemisférico izquierdo (HR: 2,0; IC del 95%: 1,0 a 3,8). La mayoría de los accidentes cerebrovasculares iniciales fueron IAB (67%), mientras que el 24% tuvo un evento de CE. El 8% restante tenía una causa vasculítica, hemorrágica o desconocida para su accidente cerebrovascular. El IAB duplicó el riesgo de demencia (HR: 2,0; IC del 95%: 1,3 a 3,1), la CE no aumentó significativamente el riesgo (HR: 1,2; IC del 95%: 0,4 a 3,6). Entre los sujetos con ictus recurrentes, 9 de cada 46 casos (19,6%) desarrollaron demencia (HR: 1,8; IC del 95%: 0,8 a 4,1).

Los datos del genotipo apoE estaban disponibles en 821 sujetos. El alelo ε4 estaba presente en 17.el 3% de los casos (22/127) y el 22,0% de los controles (153/694); en estos sujetos, el riesgo de demencia fue similar en casos de ictus y controles. Sin embargo, en sujetos que tenían 2 alelos APOE ε3, el riesgo de demencia se multiplicó por 4 en los casos.

Discusión

En nuestra muestra de estudio cuidadosamente seleccionada, libre de demencia basal, los casos de accidente cerebrovascular tuvieron un riesgo de demencia dos veces mayor en comparación con los controles. Este resultado fue independiente de la edad, el sexo, la educación, la ubicación hemisférica y el tipo de accidente cerebrovascular. Esta duplicación del riesgo se produjo de manera uniforme durante todo el período de estudio de 10 años (Figura). Nuestros resultados son similares a los reportados por Kokmen et al, quienes también observaron una duplicación del riesgo global.6 Sin embargo, no observamos el aumento de 9 veces en el riesgo relativo, que reportaron en el primer año después de un accidente cerebrovascular. Una de las razones de nuestro menor riesgo relativo en el primer año puede ser nuestra exclusión rigurosa de sujetos con demencia preexistente (antes del accidente cerebrovascular) basada en un proceso de detección de demencia en curso, en lugar de un sistema de vinculación de registros médicos. Otra razón puede ser nuestra definición de demencia que requirió supervivencia y determinación del estado cognitivo a los 6 meses después del ictus índice, excluyendo así a los sujetos que murieron temprano o mejoraron cognitivamente dentro de este período de 6 meses.

Nuestros resultados, basados en una cohorte basada en la comunidad, fueron similares a la frecuencia de demencia después de un accidente cerebrovascular notificada en varias cohortes pequeñas basadas en el hospital con períodos de seguimiento de hasta 3 meses.5,27,28 Desmond et al2 informaron una frecuencia ligeramente mayor de demencia después de un accidente cerebrovascular (26,3% a los 3 meses después del accidente cerebrovascular índice; HR: 3,8 en comparación con los controles) en sus series hospitalarias, pero no excluyeron a los pacientes con demencia o accidente cerebrovascular previos. Además, utilizaron los criterios DSM-III más sensibles pero menos específicos en lugar de DSM-IV7 y evaluaron el estado cognitivo a los 3 meses, cuando algunos pacientes podrían haber estado recuperando la función cognitiva. Por último, es probable que los pacientes con accidente cerebrovascular que ingresan en un hospital hayan sufrido un accidente cerebrovascular más grave que los de una cohorte de base comunitaria.

La mayoría de los pacientes con accidente cerebrovascular desarrollaron DAV o demencia mixta (EA con DAV). La gran proporción de sujetos con demencia mixta después de un accidente cerebrovascular (37%) sugiere que una combinación de patologías vasculares y degenerativas puede ser la base del desarrollo de demencia después de un accidente cerebrovascular. La distribución de los subtipos de demencia vascular, mixta y EA en nuestra cohorte fue similar a la reportada por Desmond et al en su serie hospitalaria.17 En general, la aparición de un accidente cerebrovascular tuvo un impacto perjudicial sustancial en la cognición en grupos de individuos que se cree que tienen un riesgo basal más bajo de demencia en la población general, a saber, hombres, individuos más jóvenes (menores de 80 años), aquellos que habían completado una educación secundaria y aquellos sin un gen APOE ε4. Por lo tanto, tener un accidente cerebrovascular parece anular el menor riesgo de demencia que disfrutaban estos grupos. De manera similar a nuestras propias observaciones, Kokmen et al también encontraron que, aunque la incidencia de demencia después del primer ictus isquémico aumentó notablemente con la edad, la tasa de morbilidad estandarizada (una estimación del exceso de riesgo en la cohorte en comparación con el riesgo en la población con la misma distribución de edad y sexo que en la cohorte) fue más alta en los grupos de edad más jóvenes y disminuyó con el aumento de la edad.6

Estudios anteriores3, 17 comparando sujetos que desarrollaron y no desarrollaron demencia después de un accidente cerebrovascular, encontraron que la diabetes mellitus es un predictor independiente para el desarrollo de demencia post-accidente cerebrovascular. En nuestro análisis, ninguno de los factores de riesgo de accidente cerebrovascular individuales que estudiamos (diabetes mellitus, fibrilación auricular, hipertensión, tabaquismo) alteró significativamente el impacto del accidente cerebrovascular en el riesgo de demencia. Por lo tanto, estos factores de riesgo de accidente cerebrovascular pueden aumentar el riesgo de demencia principalmente al aumentar el riesgo de accidente cerebrovascular clínico. Otra posible explicación es que perdimos un efecto real debido al número relativamente pequeño de sujetos dentro de cada subgrupo analizado. Esto también puede explicar por qué encontramos riesgos relativos similares de demencia en sujetos que habían sufrido un solo accidente cerebrovascular y en aquellos que habían sufrido >1 accidente cerebrovascular, cuando cada grupo se comparó con sus respectivos controles.

No abordamos todo el espectro del deterioro cognitivo vascular, pero restringimos este análisis a la demencia clínica después de un accidente cerebrovascular clínico. Además, no hemos analizado ciertas variables de imagen cerebral, como la hiperintensidad de la sustancia blanca y los infartos cerebrales silenciosos, porque no estaban disponibles en momentos comparables en todos los controles. La población de nuestro estudio era mayoritariamente blanca. La validez de estos resultados en otros grupos raciales solo puede demostrarse mediante análisis similares utilizando otras cohortes. Utilizamos una definición estricta de demencia y es posible que hayamos subestimado la incidencia general de demencia después de un accidente cerebrovascular, pero es evidente que un accidente cerebrovascular al menos duplica el riesgo de demencia.

Nuestros datos, que evalúan el impacto a largo plazo de un accidente cerebrovascular durante una década de seguimiento de una cohorte basada en la comunidad, reiteran la importancia de las medidas de prevención de accidentes cerebrovasculares, no solo para reducir la mortalidad, la morbilidad y la discapacidad directamente atribuibles al accidente cerebrovascular, sino también para disminuir el riesgo y la carga poblacional de demencia.

Notas a pie de página