absztrakt

a vashiányos anaemia súlyos közegészségügyi problémát jelent, különösen csecsemőknél, kisgyermekeknél, terhes nőknél és súlyos menstruációban szenvedő nőknél. Az orális vaspótlás olcsó, biztonságos és hatékony eszköz a hemoglobinszint növelésére és a vasraktárak helyreállítására a vashiány megelőzése és kijavítása érdekében. Számos készítmény áll rendelkezésre, amelyek széles körben változnak az adagolásban, a készítményben (gyors vagy hosszan tartó felszabadulás), valamint a kémiai állapotban (vas vagy vas formában). A vita az előnyeit vas versus vas készítmények folyamatban van. Ebben a szakirodalmi áttekintésben a vas-vas készítmények tolerálhatóságát és hatásosságát értékelik. A vas-szulfát készítményeket vas-polimaltóz komplex készítményekkel, a felhasznált vas két domináns formájával összehasonlító vizsgálatokra összpontosítottunk. A jelenlegi adatok azt mutatják, hogy a lassú hatóanyagleadású vas-szulfát készítmények a javallattól függetlenül továbbra is a vashiány megalapozott és standard kezelése maradnak, mivel jó biológiai hozzáférhetőségük, hatékonyságuk és elfogadható tolerálhatóságuk számos nagy klinikai vizsgálatban bizonyított.

1. Bevezetés

a vashiányos vérszegénység (IDA) az a betegség, amelyben a vashiány miatt anémia lép fel. Az IDA akkor alakul ki, ha a rendelkezésre álló vas nem elegendő a normál vörösvértest-termelés támogatásához, és ez az anaemia leggyakoribb típusa .

Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) szerint a vashiány az alultápláltság leggyakoribb formája a világon , amely világszerte mintegy 2 milliárd embert érint, ami a lakosság 25% – ának felel meg. A vashiány igen elterjedt a fejlődő országokban, ahol jelentős közegészségügyi problémát jelent, de gyakori a nyugati országokban is, különösen olyan populációkban, mint a csecsemők, a kisgyermekek, a nehéz menstruációjú nők, valamint a terhes és puerperális nők . A megnövekedett vasigény miatt a nőknél nagy a kockázata az IDA kialakulásának a terhesség alatt . A vashiányos anaemia önállóan növeli a morbiditást és a mortalitást . Franciaországban egy nagy epidemiológiai vizsgálat (SUVIMAX vizsgálat) kimutatta, hogy a nők körülbelül 93% – ánál nincs elegendő étrendi vasbevitel, a reproduktív korú nők 23% – a vashiányos, akiknek 4% – a anémiás.

a vashiány gyakori okai közé tartozik az étkezési vas elégtelen bevitele, a krónikus és gyulladásos betegségek során nem megfelelő vaskihasználtság, a vas felszívódásának károsodása vagy a felesleges vasveszteség. Az esetek túlnyomó többségében a vashiányos anaemia oka olyan anémiát eredményez, amely elkerülhető és visszafordítható A vaspótlás növelésével vagy a vasveszteség csökkentésével.

a vas elengedhetetlen az oxigénszállításhoz, valamint a sejtek növekedéséhez és túléléséhez. A tipikus felnőtt emberi test átlagosan 3,5 g vasat tartalmaz (férfiaknál körülbelül 4 g, nőknél 3 g). A test vasának nagy részét hemoglobinszintben (2, 1 g) alkalmazzák. Kis mennyiséget szentelnek a celluláris fehérjeszintézisnek (mioglobin, citokróm), vagy a transzferrinhez kötött plazmán keresztül kering . A vas homeosztázist szorosan szabályozza a bélelnyelés, valamint a szervezetben már jelen lévő vas újrahasznosítása. Ennek az elemnek az a sajátossága, hogy miután felszívódott, nincs fiziológiai mechanizmus a szervezetből való kiválasztódáshoz. A hímek naponta mindössze 1 mg vasat, a menstruáló nőstények pedig 2 mg vasat vesznek el (vér-és nyálkahártya-epiteliális sejtveszteség révén).

a hemeszintézishez szükséges megfelelő vasellátás fenntartása érdekében naponta 20 mg vasat újrahasznosítanak, a keringésből a csontvelő új sejtjeibe eltávolított szeneszcens vörössejtekből. Az idősebb sejtekből származó vasat makrofágok töltik be a transzferrinre a csontvelőbe történő szállításhoz. Az étrend napi 10-20 mg vasszükségletet biztosít, mint a hem (főleg vörös húsban) és a nonheme (fehér hús, zöldség, gabonafélék). Az egészséges felnőttek E vas körülbelül 10-15% – át szívják fel étrendjükben, de a felszívódást befolyásolja a szervezet vasraktárai, az étrendben lévő vas típusa (heme és nonheme), valamint más táplálkozási tényezők, amelyek növelhetik vagy csökkenthetik a vas felszívódását. A hem vas nagyon hatékonyan szívódik fel a szervezetben, míg a nem hemem vasnak csak 1-7% – a szívódik fel . Mivel a nemfémes vas elsősorban vasként van jelen az élelmiszerekben, a bél enterociták általi felvétele előtt le kell redukálni a vas-és kétértékű formára (Fe2+). Körülbelül 1-2 mg / nap további étrend van szükség, hogy egyensúlyt veszteségek a vizeletben, verejték, széklet. A hepcidin hormon szabályozza a vas homeosztázist azáltal, hogy szabályozza az enterocitákból és makrofágokból származó vas ferroportin által közvetített felszabadulását .

a vashiányos anaemia kezelésére a jelenlegi irányelvek 60-120 mg elemi vas-szulfát napi adagját javasolják legalább 3 hónapig serdülőknél és felnőtteknél, beleértve a terhes nőket is . Tekintettel arra , hogy a terhesség alatt a megnövekedett vasigényt étrendi eszközökkel nehéz kielégíteni, a legtöbb Nemzetközi Egészségügyi Szervezet és nemzeti hatóság a terhesség alatt orális vaspótlást javasol. A vashiányos anaemia megelőzésére a terhesség alatt javasolt adag általában 60 mg elemi vas naponta, amelyet a terhesség alatt és a szülés utáni 6 hónapban kell bevenni olyan terhes nők esetében, akik a terhesség második trimeszterében nem kezdték meg a vaspótlást . A nemzetközi szervezetek, köztük a WHO és az UNICEF orális vaspótlást javasolnak kisgyermekek és serdülők számára azokban az országokban, ahol az anaemia prevalenciája a populációban meghaladja a 40% – ot .

vashiányos anaemia esetén a kiváltó ok megállapítását és kezelését követően vaspótló kezelésre van szükség a hemoglobinszint korrigálásához és a vasraktárak feltöltéséhez. Gyakorlati szempontból az orális út az első választás a vasraktárak cseréjére, mivel ez lehetővé teszi a felszívódás normál mechanizmusának alkalmazását, így megelőzheti a szövődményeket és a vas túlterhelésének kockázatát, például intravénás vasadagolással, amellett, hogy olcsó és hatékony kezelés. Számos orális vaskészítmény áll rendelkezésre, leggyakrabban vas-szulfát (FS) és vas-polimaltóz komplex (IPC) vas-polimaltóz készítmények. Ezeknek a készítményeknek a többsége biohasznosulása, hatékonysága, mellékhatásai és költsége változó. Itt áttekintjük a szakirodalomban rendelkezésre álló adatokat a klinikai gyakorlatban jelenleg alkalmazott vas-és vaskészítmények hatékonyságáról és tolerálhatóságáról, valamint különösen a tartós felszabadulású FS-ről az IPC-vel szemben, amelyek a világ legkeresettebb vaskészítményei közé tartoznak.

2. A kétértékű és háromértékű vaskészítmények biohasznosulása és terápiás hatásossága

a piacon kapható vastartalmú készítmények a készítményben található vas (vas-vagy vastartalmú forma), valamint a galén formában (gyors és hosszan tartó felszabadulás) nagymértékben különböznek. A klinikai gyakorlatban azonban a kétértékű vassókat, például az FS-t, a vas-glükonátot és a vas-fumarátot szélesebb körben alkalmazzák , és a WHO ajánlása szerint előnyben részesítik a vas-vaskészítményeket . Az FS készítmények általában jó biohasznosulást mutatnak (10-15% között), míg a vas-vas készítmények biohasznosulása 3-4-szer kisebb, mint a hagyományos FS-eké . Ez annak köszönhető, hogy a vas vas rendkívül gyenge oldhatósága lúgos közegben, valamint az a tény, hogy a vas vasat abszorbeálás előtt vasvassá kell alakítani (1.táblázat). A vaskészítmények közül az FS továbbra is a vashiány megalapozott és standard kezelése, tekintettel annak elfogadható tolerálhatóságára, magas hatékonyságára és alacsony költségére.

az orális készítményekben elért fejlődés olyan új galén készítményekkel történő retard készítmények kifejlesztéséhez vezetett, amelyek javíthatják a gastrointestinalis tolerabilitást és fokozhatják a biohasznosulást. Ezek közül a vegyületek közül a leginkább vizsgált és előírt a Tardyferon®, egy 80 mg elemi vasat tartalmazó, retard vas-szulfát tabletta. Ebben a termékben egy polimer komplex veszi körül a Fe2 + ionokat, amelyek egy mátrixot alkotnak, amely abszorpciós képességüknek megfelelően szabályozza a Fe2+ ionok rendelkezésre állását a gyomor-bél traktus egyes szakaszaihoz. Felszívódása után a vér vasszintje körülbelül 7 óra elteltével eléri a maximumot, és 24 órán keresztül emelkedik. A Kaltwasser et al. , a tardyferon® biohasznosulását összehasonlítottuk egy gyors felszabadulású vas-aszkorbát készítmény biohasznosulásával 18 egészséges flebotomizált önkéntesnél, stabil 54fe vas izotóp alkalmazásával. A vizsgálat nem talált különbséget a két készítmény között a 21. napon mért vas-bél abszorpcióban. Ezenkívül két hónapos kezelés után a hemoglobinszint mindkét kezelési csoportban megközelítőleg a kiindulási értékre emelkedett.

a Maltofer® / Ferrum Hausmann® / Ferranina® háromértékű belsőleges vas (100 mg elemvas) cukorkomplexekkel (IPC) párosulva. Úgy gondolják, hogy ez a szerkezet a vasvegyületnek jobb stabilitást és hordozhatóságot biztosít a vasionoknak a bélnyálkahártyán keresztül fiziológiai körülmények között, a hagyományos vasvegyületekhez képest . Míg egyes jelentések szerint, hogy a rendelkezésre álló vas IPC a hemoglobin szintézis hasonló a hagyományos vas-sók, mint FS , számos tanulmány számolt be, szegény hatékonyságát, vas vas polymaltose összetett . Mehta volt az első, aki egyedi klinikai esettanulmányokat tett közzé azokról a betegekről, akik nem reagáltak az IPC-re . 2003-ban a Mehta jelentést tett közzé 27, vashiányos anaemiában szenvedő betegről, akik 4-52 héten keresztül nem reagáltak az IPC-re, és kimutatták, hogy ugyanezek a betegek reagáltak a vas-fumarát 4-13 hétig történő alkalmazására. Hasonló adatokat kapott Ruiz-Argüelles et al. a who azt mutatta, hogy az intézményében vashiányos vérszegénységgel diagnosztizált és orális IPC-vel kezelt 240 beteg közül 75 (31%) nem reagált. A hemoglobinszint medián értéke 10, 3 g/dL volt, amikor a betegeket orális IPC-kezelés után a vizsgálatba utalták. Orális vas-fumarát alkalmazása után 1-14 hónapos időszakokban a hemoglobinszint átlagosan 12, 5 g/dL-re emelkedett.

Kaltwasser et al. a háromértékű készítményeket is összehasonlították a kétértékű készítményekkel, és szignifikáns különbséget mutattak az 59fe III-hidroxid-polimaltóz biohasznosulásában, összehasonlítva az 59fe-vel jelölt kétértékű vaskészítményekkel (vas-aszkorbát vagy gyors felszabadulású FS készítmény). Bél vas felszívódás éhgyomorra mért által 59Fe egész test megtartása mellett becslése plazma vas tolerancia görbék, alacsony volt a Fe III komplex (1.2 ± 0.1%), mint vas-aszkorbát (43.7 ± 7.1%). Étkezés után a kétértékű készítmény felszívódását nem befolyásolta, míg az Fe III komplexé 8,8 ± 4,7% – ra nőtt. Azonban a napi növekedés a hemoglobin-koncentráció után egy azonos terápiás adag 100 mg elemi vas során 28 nap nagyobb volt a kétvegyértékű készítmények képest a Fe III-hidroxid-polymaltose komplex (1.1 ± 0.3 g/L vs 0.68 ± 0,2 g/L). Hasonló megfigyelésekről számolt be Malhotra et al. és Heinrich et al. a trivalens készítmények gyenge biohasznosulásáról. Nielsen et al. nem észlelték a hemoglobinszint emelkedését 9 olyan betegnél, akik 4 hetes kezelés alatt éhgyomorra 100-300 mg vas-polimaltóz komplexet kaptak. Másrészt a későbbi kezelés vas-szulfát (100-200 mg Fe/nap) eredményezett jelentős növekedése, a hemoglobin (0.15–0.23 g/dL / nap). Egy másik tanulmány szerint Nielsen et al. , 33 krónikus vérzéses vashiányos vérszegénységben (HB <12 g/dL, szérum ferritin <12 µg/dL) szenvedő beteg 6-10 hét alatt Tardyferon® – t (1 tabletta/nap) kapott. Ezen időszak alatt a hemoglobinszint és a ferritin-koncentráció jelentős emelkedését figyelték meg (az átlagos Hb-érték g/dL-ről emelkedett; ferritin, frotto 31 ± 23 µg / L), ami azt jelzi, hogy a specifikus retard vaskészítmények viszonylag magas vas biohasznosulást eredményezhetnek, és hatékonyak a vashiányos anémia kezelésében, még krónikus vérzés esetén is. Csak egy vak, kettős próbabábu randomizált vizsgálat, amelyet Langstaff et al. összehasonlítottuk az IPC készítmények (Ferrum Hausmann®, 200 mg elemi vas/nap) hatékonyságát és tolerálhatóságát a standard FS készítményekkel (180 mg elemi vas/nap). Mindkettőt 126 felnőtt betegnek adták 9 hét alatt. Az FS a 3.és 6. héten a Ferrum Hausmann® – hoz képest szignifikánsan magasabb hemoglobinszint-emelkedést eredményezett. A 9. héten a két csoport közötti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns.

egyéb, az IPC és az FS hatásosságának hiányára vonatkozó megállapításokat jelentettek gyermekek, terhes nők és időskorúak anaemiájának kockázati csoportjaival végzett vizsgálatokban. Két nagy, randomizált vizsgálatban értékelték a vaspolimaltóz komplex hatásosságát és tolerálhatóságát az FS-szel szemben a vashiányos anaemia kezelésében gyermekeknél. Az első vizsgálatot 118 olyan gyermeken végezték, akiket randomizáltak orális IPC-vel vagy orális FS-szel egyenlő, 6 mg/kg/nap dózisban, üres gyomorra egy hónapig. A kezelés megkezdése után egy hónappal a hemoglobinszint emelkedése szignifikánsan magasabb volt az FS-t ( g/dL) kapó gyermekek csoportjában, mint az IPC-vel ( g/dL) kezelt betegek csoportjában. Ezenkívül az IPC-csoportban a gyermekek körülbelül 21% – ánál csökkent a hemoglobinszint a kezelés után a kiindulási értékekhez képest. Az IPC hatásosságának hiányát gyermekeknél a Haliotis és a Papanastasiou is jelentette 100 anémiás gyermeknél, akik 2 hónapos kezelési időszak alatt 4 mg/ttkg/nap vasat kaptak . Az IPC hatásosságát a vashiányos anaemia kezelésében a terhesség alatt nem igazolták jól, és ellentmondásos eredményekről számoltak be . Másrészt a Tardyferon® készítmény egyik tablettájában található 80 mg elemi vas napi adagja elegendőnek bizonyult a vastartalékok visszanyeréséhez a puerperium időszakban, amint azt a Mára et al. . Vashiányos idős betegeknél a Sanders hasonló, az IPC gyenge hatékonyságára vonatkozó megállapításokat jelentett.

3. A vas-és vaskészítmények tolerálhatósága

az orális vasterápia mellékhatásai gyakori problémát jelentenek a vashiányos betegek kezelésében. A vaskészítmény típusától függetlenül a leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők: hányinger, gyomorégés, fájdalom, székrekedés és hasmenés. Ezt az alkalmi intoleranciát általában az orális vasterápia korlátozó tényezőjének tekintik, mivel ez befolyásolhatja a betegek megfelelését. Úgy tűnik, hogy a gasztrointesztinális mellékhatások előfordulása általában a felesleges nagy dózisú vas alkalmazásával jár, amint azt több szerző jelentette . Anaemia esetén nagy mennyiségű vasra lehet szükség.

a gastrointestinalis mellékhatások incidenciája a kontrollált hatóanyagleadású vaskészítményeknél alacsonyabb volt, mint a hagyományos vas-só készítményeknél három nagy, kontrollos, randomizált vizsgálatban . Ilyen készítményekben a vas lassabban szabadul fel az FS-t tartalmazó mátrixon lévő gyomorsav hatása miatt, ezáltal csökkentve a vas bolus terhelését a gyomor-bél traktusba, ezáltal kevesebb mellékhatást okozva. A 2008-ig közzétett 106 tanulmány szisztémás felülvizsgálatában, beleértve a különböző orális vaskészítményekkel kezelt 10 515 beteg adatait, a Manasanch et al. megállapította, hogy a tartós kiadás FS (Tardyferon®) volt statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb előfordulási gyakorisága a gyomor-bélrendszeri események (3.7%), mint más FS készítmények (31.6%), vas-fumarát (44.8%), valamint vas vasat, például vasfehérje-szukcinilátot (7,0%) tartalmazó készítmények. A vizsgálat eredményei egyértelműen kimutatták, hogy a tartós FS felszabadulású készítmények jobban tolerálhatók, mint más készítmények, beleértve a vas vaskészítményeket is.

A Langstaff et al. fent említett vizsgálat (biológiai/hatékonysági szakasz), hogy ahhoz képest IPC készítmények, valamint a normál FS készítmények tekintve egyenértékű a terápiás adag 126 betegek, mellékhatásokat jelentették 12 beteg (22%) kezelt Ferrum Hausmann® 14 (25%) esetében a standard FS csoport. Az események többsége gasztrointesztinális jellegű volt: a Ferrum Hausmann® csoportban a betegek 18% – ánál számoltak be székrekedésről, szemben a standard FS csoportban a 11% – kal, a Ferrum Hausmann® csoportban pedig a betegek 10% – ánál a hasi fájdalomról, szemben a standard FS csoportban a 18% – kal.

4. Következtetés

az orális vaspótlás a vashiányos betegek szokásos kezelése. A vas-sók és különösen a retard FS készítmények a választott kezelés, mivel nagy hatékonyságuk, elfogadható tolerálhatóságuk és alacsony költségük van. A vas-III-hidroxid polimaltóz készítmények általában gyengébb biohasznosulást mutatnak, klinikai hatásosságukat még nem állapították meg. A vas-készítmények állítólagos fölénye a tartós felszabadulású vas-szulfát készítményekkel szemben szintén megkérdőjelezhető. A vashiány kezelésére csak olyan készítményeket szabad alkalmazni, amelyek hatásosságát és tolerálhatóságát bizonyították.

elismerések

a szerző Pierre Fabre, Sanofi Pasteur MSD, Pfizer, Bayer Schering Pharma, Servier, Lilly, Daiichi-Sankyo, Roche, Warner Chilcott, Amgen, Arkopharma és Boehringer-Ingelheim szimpózium-előadója vagy tanácsadó testületi tagja volt. A szerző kutatási támogatásokat és/vagy tanácsadási díjakat is kapott a Pfizer, Servier, Lilly, Daiichi-Sankyo, Amgen, Arkochim és Bayer Schering Pharma cégektől.