myopathia/Rhabdomyolysis

szimvasztatin, mint a HMG-CoA reduktáz egyéb inhibitorai, alkalmanként izomfájdalmat, érzékenységet vagy gyengeséget okoz a kreatin-kinázzal (CK) a normál felső határ (ULN) tízszerese felett. A myopathia néha rhabdomyolysis formájában jelentkezik a myoglobinuria következtében fellépő akut veseelégtelenséggel vagy anélkül, és nagyon ritka halálesetek fordultak elő. A myopathia kockázatát növeli a HMG-CoA reduktáz gátló aktivitás magas szintje a plazmában (i.e. emelkedett szimvasztatin-és szimvasztatinsav-plazmaszintek), amelyek részben a szimvasztatin metabolizmusát és/vagy transzporter útját befolyásoló kölcsönhatásban álló gyógyszereknek adhatók (lásd 4.5 pont).

mint más HMG-CoA reduktáz inhibitoroknál, a myopathia/rhabdomyolysis kockázata dózisfüggő. Egy klinikai vizsgálatban adatbázis, amelyben 41,413 beteget kezeltek szimvasztatin, 24,747 (mintegy 60%) a kit vontak be a tanulmányok, a medián utánkövetési legalább 4 év, az előfordulási gyakorisága a izomkárosodás körülbelül 0,03% – a, 0.08%, illetve 0.61% 20, 40 vagy 80 mg/nap, ill. Ezekben a vizsgálatokban a betegeket gondosan monitorozták, és néhány kölcsönhatásban lévő gyógyszert kizárták.

egy klinikai vizsgálatban, amelyben a myocardialis infarctusban szenvedő betegeket napi 80 mg szimvasztatinnal kezelték (átlagos követés 6, 7 év), a myopathia incidenciája körülbelül 1, 0% volt, szemben a napi 20 mg-os betegek 0, 02% – ával. Ezeknek a myopathia eseteknek körülbelül a fele a kezelés első évében történt. A myopathia incidenciája a kezelés minden következő évében körülbelül 0,1% volt (lásd 4.8 és 5.1 pont).

a myopathia kockázata nagyobb a 80 mg szimvasztatint kapó betegeknél, mint más, hasonló LDL-C-csökkentő hatású sztatin alapú terápiáknál. Ezért a szimvasztatin 80 mg-os adagját csak olyan súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél szabad alkalmazni, akiknél magas a cardiovascularis szövődmények kockázata, akik alacsonyabb dózisokban nem érték el kezelési céljaikat, és amikor az előnyök várhatóan meghaladják a lehetséges kockázatokat. A betegek 80 mg szimvasztatin, akinek egy kölcsönhatásban ügynök szükséges, alacsonyabb adagot a szimvasztatin, vagy egy alternatív sztatin alapú kezelést kevesebb potenciális gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások kell alkalmazni (lásd az alábbi Intézkedésekre, amelyek csökkentik a izomkárosodás által okozott gyógyszerkölcsönhatások pedig szakaszok, 4.2, 4.3, 4,5).

egy klinikai vizsgálatban, amelyben a cardiovascularis betegségek magas kockázatának kitett betegeket napi 40 mg szimvasztatinnal kezelték (medián követés 3, 9 év), a myopathia incidenciája körülbelül 0, 05% volt a nem Kínai betegek esetében (n = 7367), szemben a 0-tal.24% Kínai betegek esetében (n = 5468). Míg ebben a klinikai vizsgálatban az egyetlen vizsgált ázsiai populáció Kínai volt, óvatosan kell eljárni a szimvasztatin Ázsiai betegeknek történő felírásakor, és a szükséges legalacsonyabb adagot kell alkalmazni.

a transzportfehérjék csökkent funkciója

a máj OATP transzportfehérjék csökkent funkciója növelheti a szimvasztatinsav szisztémás expozícióját, és növelheti a myopathia és a rhabdomyolysis kockázatát. A csökkent funkció a kölcsönhatás útján ható gyógyszerek (pl. ciklosporin) gátlása következtében vagy az SLCO1B1 C hordozói esetén fordulhat elő.521T>C genotípus.

az SLCO1B1 gén allélt hordozó betegek (c.521t>C) a kevésbé aktív OATP1B1 fehérjét kódoló betegeknél fokozott a szimvasztatinsav szisztémás expozíciója és fokozott a myopathia kockázata. A nagy dózisú (80 mg) szimvasztatinnal kapcsolatos myopathia kockázata általában körülbelül 1%, genetikai vizsgálat nélkül. A keresési vizsgálat eredményei alapján a 80 mg-mal kezelt homozigóta C allél hordozók (más néven CC) 15% – os myopathia kockázatot jelentenek egy éven belül, míg a heterozigóta C allél hordozók (CT) kockázata 1,5%. A megfelelő kockázat 0,3% a leggyakoribb genotípusú (tt) betegeknél (lásd 5.2 pont). Amennyiben rendelkezésre áll, a C allél jelenlétére vonatkozó genotipizálást figyelembe kell venni az előny-kockázat értékelés részeként, mielőtt 80 mg szimvasztatint rendelnének egyes betegek számára, és a CC genotípus hordozóinak nagy adagjait el kell kerülni. Ennek a génnek a hiánya a genotipizálás során azonban nem zárja ki, hogy a myopathia továbbra is előfordulhat.

kreatin-kináz mérés

kreatin-kináz (CK) nem mérhető megerőltető testmozgás vagy a CK-növekedés bármely elfogadható alternatív oka jelenlétében, mivel ez megnehezíti az érték értelmezését. Ha a CK-szintek a kiindulási értéknél jelentősen emelkednek (> 5 x ULN), a szinteket 5-7 nappal később újra kell mérni az eredmények megerősítéséhez.

a kezelés előtt

minden szimvasztatin-kezelést kezdő vagy a szimvasztatin adagját növelő beteget tájékoztatni kell a myopathia kockázatáról, és tájékoztatni kell arról, hogy haladéktalanul jelentsen bármilyen megmagyarázhatatlan izomfájdalmat, érzékenységet vagy gyengeséget.

óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akiknél a rhabdomyolysis pre-disposing faktorai vannak. A referencia kiindulási érték megállapításához a kezelés megkezdése előtt meg kell mérni a CK-szintet a következő esetekben:

• Idős (életkor ≥65 év)

• a Női nemi

• vesekárosodás

• Ellenőrizetlen hypothyreosis

• Személyes vagy családi története, örökletes izom betegségek

• a korábban az izmos toxicitás a sztatin vagy fibrate

• az Alkohollal való visszaélés.

ilyen esetekben mérlegelni kell a kezelés kockázatát a lehetséges előnyökhöz viszonyítva, és klinikai monitorozás javasolt. Ha a beteg korábban izomrendszeri rendellenességet tapasztalt fibráton vagy sztatinon, az osztály egy másik tagjával történő kezelést csak óvatosan szabad megkezdeni. Ha a CK-szint szignifikánsan megemelkedett a kiindulási értéknél (> 5 x ULN), a kezelést nem szabad elkezdeni.

a kezelés ideje alatt

ha izomfájdalom, gyengeség vagy görcsök jelentkeznek, miközben a beteg sztatin-kezelést kap, meg kell mérni a CK-szintjüket. Ha ezek a szintek megerőltető testmozgás hiányában szignifikánsan emelkednek (> 5 x ULN), a kezelést le kell állítani. Ha az izomtünetek súlyosak, és napi kényelmetlenséget okoznak, még akkor is, ha a CK-szint < a normálérték felső határának 5-szöröse, megfontolandó a kezelés abbahagyása. Ha a myopathia bármilyen más okból gyanúja merül fel, a kezelést abba kell hagyni.

nagyon ritkán számoltak be immunmediált nekrotizáló myopathiáról (IMNM) néhány sztatin kezelés alatt vagy után. Az IMNM-et klinikailag a perzisztens proximális izomgyengeség és a szérum kreatin-kinázszint emelkedése jellemzi, amely a sztatin-kezelés abbahagyása ellenére is fennáll.

Ha a tünetek megszűnnek, és a CK-szint visszatér a normális szintre, akkor a sztatin újbóli bevezetése vagy egy alternatív sztatin bevezetése a legalacsonyabb dózisnál és szoros ellenőrzés mellett megfontolandó.

a 80 mg-os adagig titrált betegeknél a myopathia magasabb gyakoriságát figyelték meg (lásd 5.1 pont). Időszakos CK mérések ajánlottak, mivel hasznosak lehetnek a myopathia szubklinikai eseteinek azonosítására. Nincs azonban garancia arra, hogy az ilyen megfigyelés megakadályozza a myopathiát.

a szimvasztatin-kezelést néhány nappal az elektív nagyműtét előtt átmenetileg le kell állítani, és ha bármely jelentős orvosi vagy sebészeti állapot túlmutat.

a gyógyszerkölcsönhatások által okozott myopathia kockázatának csökkentésére irányuló intézkedések (Lásd még 4.pont.5)

A izomkárosodás, valamint a rhabdomyolysis jelentősen nőtt egyidejű alkalmazása simvastatin az erős CYP3A4 – (pl. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, HIV-proteáz gátlók , boceprevir, telaprevir, a gyógyszerek, gyógyászati termékek tartalmazó cobicistat), valamint a gemfibrozil, ciklosporin-danazol. Ezen gyógyszerek alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

a myopathia és a rhabdomyolysis kockázatát növeli az amiodaron, amlodipin, verapamil vagy diltiazem egyidejű alkalmazása vagy egyidejű alkalmazása bizonyos szimvasztatin dózisokkal (lásd 4.2 és 4.5 pont). A myopathia kockázata, beleértve a rhabdomyolysist is, fokozódhat a fuzidinsav és a sztatinok egyidejű alkalmazásával (lásd 4.5 pont). HoFH-ban szenvedő betegek esetében ez a kockázat növelhető a lomitapid szimvasztatinnal történő egyidejű alkalmazásával.

Consequently, regarding CYP3A4 inhibitors, the use of simvastatin concomitantly with itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole,HIV protease inhibitors (e.g. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin nefazodone and medicinal products containing cobicistat is contraindicated (see sections 4.3 and 4.5).

Ha az erős CYP3A4 inhibitorokkal (az AUC-t körülbelül 5-ször vagy annál nagyobb mértékben növelő szerek) végzett kezelés elkerülhetetlen, a szimvasztatin-kezelést a kezelés folyamán fel kell függeszteni (és egy alternatív sztatin alkalmazását fontolóra kell venni). Ezenkívül óvatosság szükséges a szimvasztatin és más, kevésbé erős CYP3A4-gátlók: flukonazol, verapamil, diltiazem kombinációjával (lásd 4.2 és 4.5 pont). Kerülni kell a grépfrútlé és a szimvasztatin egyidejű bevitelét.

a szimvasztatin gemfibrozillal történő alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A megnövekedett izomkárosodás, valamint a rhabdomyolysis, az adag simvastatin nem haladhatja meg a napi 10 mg szedő betegeknél szédülés, egyéb fibrátok, kivéve fenofibrate. (Lásd 4.2 és 4.5 pont.) Elővigyázatosság szükséges a fenofibrát szimvasztatinnal történő felírásakor, mivel mindkét szer myopathiát okozhat, ha önmagában adják.

a szimvasztatin nem adható együtt fuzidinsav szisztémás készítményeivel vagy a fuzidinsav-kezelés leállítását követő 7 napon belül. Azoknál a betegeknél, akiknél a szisztémás fuzidinsav alkalmazása elengedhetetlennek tekinthető, a sztatin-kezelést a fuzidinsav-kezelés teljes időtartama alatt abba kell hagyni. Rhabdomyolysisről számoltak be (beleértve néhány halálos kimenetelű esetet is) a fuzidinsavat és sztatinokat kombinációban kapó betegeknél (lásd 4.5 pont). A betegnek azonnal orvoshoz kell fordulnia, ha izomgyengeség, fájdalom vagy érzékenység tüneteit észleli.

a sztatin-kezelés a fuzidinsav utolsó adagját követő hét napon belül újra bevezethető.

kivételes esetekben, amikor tartós szisztémás fuzidinsavra van szükség, pl. súlyos fertőzések kezelésére, a szimvasztatin és a fuzidinsav együttes alkalmazásának szükségességét csak eseti alapon és szoros orvosi felügyelet mellett szabad mérlegelni.

a szimvasztatin kombinált alkalmazása napi 20 mg-nál magasabb dózisokban amiodaron amlodipinnel, verapamillal vagy diltiazemmel kerülendő. HoFH-ban szenvedő betegeknél kerülni kell a szimvasztatin napi 40 mg-nál nagyobb adagok lomitapiddal történő együttes alkalmazását (lásd 4.2, 4.3 és 4.5 pont).

azoknál a betegeknél, akik más, a CYP3A4-re mérsékelt gátló hatást mutató gyógyszereket szednek szimvasztatinnal egyidejűleg, különösen nagyobb szimvasztatin dózisokkal, fokozott lehet a myopathia kockázata. Ha a szimvasztatint közepesen erős CYP3A4 inhibitorral (az AUC-t körülbelül 2-5-szeresére növelő szerek) együtt adják, szükség lehet a szimvasztatin adagjának módosítására. Bizonyos közepes fokú CYP3A4-inhibitorok, pl. diltiazem esetén 20 mg szimvasztatin maximális dózisa javasolt (lásd 4.2 pont).

a szimvasztatin az emlőrák-rezisztens fehérje (BCRP) efflux transzporter szubsztrátja. A BCRP-gátló gyógyszerek (pl. elbasvir és grazoprevir) egyidejű alkalmazása a szimvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez és a myopathia fokozott kockázatához vezethet, ezért a szimvasztatin dózismódosítását az előírt dózistól függően meg kell fontolni. Az elbasvir és a Grazoprevir együttadását szimvasztatinnal nem vizsgálták; a szimvasztatin dózisa azonban nem haladhatja meg a napi 20 mg-ot azoknál a betegeknél, akik elbasvir vagy grazoprevir tartalmú gyógyszerekkel egyidejűleg kapnak gyógyszert (lásd 4.5 pont).

a myopathia/rhabdomyolysis ritka eseteit a HMG-CoA reduktáz inhibitorok és a niacin (nikotinsav) lipidmódosító dózisainak (≥1 g/nap) egyidejű alkalmazásával társították, amelyek közül bármelyik önmagában myopathiát okozhat.

egy klinikai vizsgálatban (medián követés 3.9 év) szenvedő betegek bevonásával nagy a kockázata a szív-érrendszeri betegségek, valamint a jól kontrollált LDL-C szint a szimvasztatin 40 mg/nap, vagy anélkül ezetimibe 10 mg, nem volt járulékos haszon cardiovascularis eredmények azzal a kiegészítéssel, lipid-módosító adag (legalább 1 g/nap) a niacin (nikotinsav). Ezért az orvosok fontolgatja, hogy a kombinált terápia, szimvasztatin, valamint lipid-módosító adag (legalább 1 g/nap) a niacin (nikotinsav) vagy termékeket tartalmazó niacin gondosan mérlegelnie kell a potenciális előny-kockázat, majd gondosan figyelemmel kíséri a beteg bármely tünetének izomfájdalom, nyomásérzékenység, vagy gyengeség, különösen az első hónapokban a kezelés, amikor az adagot, vagy a gyógyszer nőtt.

Ezen túlmenően ebben a vizsgálatban a myopathia előfordulási gyakorisága körülbelül 0 volt.24% – kal, a Kínai betegek 40 mg simvastatin vagy ezetimibe/simvastatin 10/40 mg képest 1,24% – át a Kínai betegek 40 mg simvastatin vagy ezetimibe/simvastatin 10/40 mg együtt alkalmazzák, módosított kiadás nikotinsav/laropiprant 2000 mg/40 mg. Miközben az egyetlen Ázsiai lakosság értékelése a klinikai kísérletben Kínai volt, mert az előfordulási gyakorisága a izomkárosodás nagyobb, a Kínai, mint a nem-Kínai betegek szer szimvasztatin a lipid-módosító adag (legalább 1 g/nap) a niacin (nikotinsav) nem ajánlott az Ázsiai betegek.

az Acipimox szerkezetileg kapcsolódik a niacinhoz. Bár az acipimoxot nem vizsgálták, az izomhoz kapcsolódó toxikus hatások kockázata hasonló lehet A niacinhoz.

daptomicin

myopathia és / vagy rhabdomyolysis eseteiről számoltak be HMG-CoA reduktáz inhibitorokkal (pl. szimvasztatin) együtt adva daptomicinnel. A HMG-CoA reduktáz inhibitorok daptomicinnel történő felírásakor körültekintően kell eljárni, mivel önmagában adott szer myopathiát és/vagy rhabdomyolysist okozhat. Megfontolandó a szimvasztatin ideiglenes felfüggesztése daptomicint szedő betegeknél, kivéve, ha az egyidejű alkalmazás előnyei meghaladják a kockázatot. A HMG-CoA reduktáz inhibitorokkal (pl. szimvasztatinnal) való lehetséges kölcsönhatásról további információért forduljon a daptomicin felírására vonatkozó információkhoz, valamint a monitorozással kapcsolatos további útmutatásért. (Lásd 4.5 pont.)

májműködési hatások

klinikai vizsgálatokban a szérum transzaminázok perzisztens emelkedése (a > a normálérték felső határának 3-szorosa) néhány olyan felnőtt betegnél fordult elő, akik szimvasztatint kaptak. Amikor a szimvasztatint ezeknél a betegeknél megszakították vagy abbahagyták, a transzaminázszint általában lassan a kezelés előtti szintre csökkent.

javasolt a májfunkciós vizsgálatok elvégzése a kezelés megkezdése előtt, majd azt követően, ha klinikailag indokolt. A 80 mg-os dózisra titrált betegeknek a titrálás előtt, 3 hónappal a 80 mg-os dózis titrálását követően, majd azt követően időszakosan (pl. félévenként) a kezelés első évében kiegészítő vizsgálatot kell kapniuk. Különös figyelmet kell fordítani azokra a betegekre, akiknél emelkedett szérum transzaminázszint alakul ki, és ezeknél a betegeknél a méréseket azonnal meg kell ismételni, majd gyakrabban kell elvégezni. Ha a transzaminázszintek progresszió jeleit mutatják, különösen, ha a normálérték felső határának 3-szorosára emelkednek, és tartósak, a szimvasztatint fel kell függeszteni.

vegye figyelembe, hogy az ALT izomból származhat, ezért a CK-val emelkedő ALT myopathiára utalhat (lásd fent myopathia/Rhabdomyolysis).

a forgalomba hozatalt követően ritkán jelentettek fatális és nem fatális májelégtelenséget sztatinokat szedő betegeknél, beleértve a szimvasztatint is. Ha a szimvasztatin-kezelés alatt súlyos, klinikai tünetekkel és/vagy hyperbilirubinaemiával vagy sárgasággal járó májkárosodás lép fel, azonnal szakítsa meg a kezelést. Ha nem található alternatív etiológia, ne indítsa újra a szimvasztatint

óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akik jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztanak.

más lipidcsökkentő szerekhez hasonlóan a szérum transzaminázszintek mérsékelt (< a normálérték felső határának 3-szorosa) emelkedéséről számoltak be a szimvasztatin-kezelést követően. Ezek a változások nem sokkal a szimvasztatin-kezelés megkezdése után jelentkeztek, gyakran átmenetiek voltak, semmilyen tünet nem kísérte, és a kezelés megszakítása nem volt szükséges.

Diabetes Mellitus

egyes bizonyítékok arra utalnak, hogy a sztatinok, mint osztály, növelik a vércukorszintet, és egyes betegeknél, akiknél a jövőbeli cukorbetegség kockázata magas, hiperglikémia szintjét eredményezheti, ha a formális diabetes-ellátás megfelelő. Ezt a kockázatot azonban felülmúlja a sztatinok vaszkuláris kockázatának csökkenése, ezért nem lehet ok a sztatin-kezelés abbahagyására. A veszélyeztetett betegeket (éhomi glükóz 5, 6-6, 9 mmol/L, BMI>30Kg/m2, emelkedett trigliceridek, magas vérnyomás) mind klinikailag, mind biokémiailag ellenőrizni kell a nemzeti irányelvek szerint.

interstitialis tüdőbetegség

interstitialis tüdőbetegség eseteiről számoltak be néhány sztatinnal, beleértve a szimvasztatint is, különösen hosszú távú kezelés esetén (lásd 4.8 pont). A megjelenítő funkciók közé tartozik a dyspnoe, a nem produktív köhögés és az általános egészségi állapot romlása (fáradtság, fogyás és láz). Ha gyanítható, hogy a beteg interstitialis tüdőbetegségben szenved, a sztatin-kezelést abba kell hagyni.

gyermekpopuláció

a szimvasztatin biztonságosságát és hatásosságát heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő 10-17 éves betegeknél kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték serdülő fiúknál, akik legalább egy évvel a menarche után voltak. A szimvasztatinnal kezelt betegeknél a tapasztalatok általában hasonlóak voltak a placebóval kezelt betegekéhez. Ebben a populációban nem vizsgálták a 40 mg-nál nagyobb adagokat. Ebben a korlátozott, 3 kontrollos vizsgálatban a serdülő fiúkban vagy lányokban nem volt kimutatható hatás a növekedésre vagy a Szexuális érésre, vagy a lányok menstruációs ciklusának hosszára gyakorolt hatás. (Lásd 4.2, 4.8 és 5.1 pont.) A szimvasztatin-kezelés ideje alatt a serdülő nőstényeket megfelelő fogamzásgátló módszerekkel kell tájékoztatni (lásd 4.3 és 4.6 pont). <18 éves betegeknél a hatásosságot és a biztonságosságot nem vizsgálták a >48 hét időtartamára és a fizikai, szellemi és szexuális érésre gyakorolt hosszú távú hatásokra vonatkozóan. A szimvasztatint nem vizsgálták 10 évesnél fiatalabb betegeknél, sem pubertás előtti gyermekeknél és menarchális előtti lányoknál.

segédanyag

Ez a készítmény laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz hiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.