18.2 ischaemia reperfúzió

ischaemia reperfúziós sérülés (IRI) a szilárd szervátültetés elkerülhetetlen mellékhatása; azonban az IRI bekövetkezésének mértéke kulcsfontosságú tényező, amely befolyásolja a transzplantáció klinikai kimenetelét. A transzplantációk körülbelül egyharmadát jelentősen befolyásolja az IRI, ez pedig felére nő, amikor a donor szerveket a donor keringési letartóztatása után izolálják.A veseátültetésen átesett betegek 7,8 húsz százaléka szenved akut vesekárosodásban az IRI közvetlen eredményeként, ami késleltetett graftfunkcióhoz (DGF) vezet, amely dialízist igényel a transzplantációt követő egy héten belül. Mások szenvednek lassú graft funkció (SGF), és mindkét ilyen szövődmények növeli annak valószínűségét, graft veszteség és akut kilökődés, míg DGF növeli annak valószínűségét, krónikus allograft diszfunkció.9

IRI akkor fordul elő, amikor a szövet vérellátása megszakad, és a szervet később hipoxiás állapotoknak teszik ki. Ez mitokondriális károsodást, ATP-kimerülést, nekrózist és érrendszeri károsodást okoz a donorszövetben. A reperfúzió ezután kiváltja a szabad oxigéngyökök felszabadulását, ami további károkat okoz a donor szövetben, valamint a limfocitákat a graftba hordozza.10,11 ez az iszkémiás sérülés a veszélyhez kapcsolódó molekuláris minták (gátak) előállítását kezdeményezi, aktiválva mind a komplementrendszert, mind a veleszületett immunsejteket mintafelismerő receptorokon (PRRS) keresztül. A gátak ebben az összefüggésben jellemzően sejtkárosodással és halállal járnak. Ezek közé tartoznak a nekrotikus sejtek, a celluláris törmelék, a hő sokk fehérjék, a szöveti faktor (TF), valamint a nagy mobilitású protein box 1 (HMGB1) csoport. A gátak fontossága a graft túlélésében nyilvánvaló a szigetek transzplantációjában, ahol kimutatták, hogy a graft túlélésének klinikai kimenetele közvetlenül korrelál a TF expresszióval.12,13 DAMPs aktiválja a PRRs a veleszületett immunrendszer sejtjei például útdíj, mint receptorok (TLRs), nukleotid-kötési oligomerization domain (NOD), valamint a NOD-szerű receptorok, C típusú lectin receptorok, receptorok a fejlett glikálási végén termékek (DÜH), valamint a retinol-sav gerjesztett gene 1 receptorok. Ezen receptorokon keresztül történő jelátvitel aktiválja a gyulladásos és KOMPLEMENT rendszert, erősítve a gyulladásos választ. Proinflammatorikus citokineket, prekoagulánsokat és kemoatraktánsokat állítanak elő, amelyek később veleszületett immunsejtek felvételét, végül adaptív immunsejtek felvételét eredményezik.1,14

a komplement rendszer szövetkárosodás esetén aktiválódik, és jelentős szerepet játszik az IRI-ben. A C3A és a C5a a gyulladásos válasz fontos kezdeményezői és szabályozói, és kimutatták, hogy a proinflammatorikus citokinek termelését tubuláris epiteliális sejtek (Tec-k) és makrofágok indukálják, és aktiválják az endothel sejteket a vese IR-ben. Ezen túlmenően, KOMPLEMENT közvetíti hámsejt károsodás, leukocita infiltráció, és kemotaxis interleukin (IL) -17 termelő veleszületett immunsejtek.15 kimutatták, hogy a C5B-C9 által alkotott membrántámadási komplex (MAC) szintén hozzájárul a vese IRI-hez. MAC formák pórusok a sejtmembránon, ami sejt aktiválás, indukáló a kifejezés tartalma citokinek, adhéziós molekulák, valamint a TF, a további hozzájáruló akut gyulladás, a vese IRI.7,16

gyulladásos aktiváció, komplement és kemotaktikus faktorok vezetik a neutrofileket és a γδ T sejteket az iszkémiás szövetbe. A neutrofilek és a γδ T-sejtek az első olyan sejtpopulációk közé tartoznak, amelyek az IRI-t követően beszivárogtak a graftba. Ezek a sejtek jelentős mennyiségű IL-17-et bocsátanak ki, ami természetes-gyilkos T (NKT) sejtaktivációt, leukocita toborzást, gyulladásos citokin termelést, kemokin termelést, fokozott szövetkárosodást és allograft kilökődést eredményez.17-19 aktivált NK-sejtek később vándorolnak az ischaemiás károsodás területére, majd hozzájárulnak az iszkémiás vese szövetkárosodásához. Úgy gondolják, hogy ez összefügg a TECs NK sejt által közvetített halálával.20 emelkedett stromális eredetű faktor-1 (SDF-1) az ischaemiás vese indukálja a beszivárgás makrofágok, amelyek felhalmozódnak a korai szakaszában IRI.A 21 TLR4 hypoxia, glükóz depriváció és HMGB-1 stimulálja a makrofágokat, serkenti az IL-6, IL-23, IL-17 és TNF-α termelését.22-24 annak ellenére, hogy a makrofágok jelentős mértékben hozzájárulnak a szövetkárosodáshoz és a gyulladásos válaszokhoz a korai IRI-ben, a makrofágok a késői szakaszokban is reparatív szerepet játszhatnak. A gyulladásgátló makrofágok proreparatív hatásokat közvetítenek az IRI-ben növekedési faktorok és gyulladásgátló citokinek révén.25,26

az aktivált, effektor memória CD4+ és CD8+ T limfociták kemotaxis útján történő beszivárgása közepes és súlyos IRI-t követően figyelhető meg. Ezek az aktivált T-sejtek hozzájárulnak a szöveti károsodáshoz, amelyet gyulladásos citokinek és FAS/Fas ligand (FasL) kölcsönhatások közvetítenek.8,14,27,28 az NF-kB gátlása a T-sejtekben csökkent CD4+ T-sejt infiltrációhoz és leukocita akkumulációhoz vezetett egy Murin IRI vese modellben. Az NF-kB gátlás a T-sejtekben az IL-1 és TNF-α szintjének csökkenését, valamint a túlélés javulását eredményezte.29,30 míg a szisztémás NF-kB gátlás szintén csökkentette az IRI-t, nem volt olyan sikeres, mint a T-sejt specifikus NF-kB gátlás. Ez összhangban van azokkal a tanulmányokkal, amelyek azt mutatják, hogy az NF-kB védő szerepet játszhat az IRI-ben is, és azt sugallja, hogy az NF-kB gátlás miatt károsodott T-sejt aktiváció felelős az IRI csillapításáért.30,31

széles körben elfogadott, hogy a szabályozó T-sejtek védőhatásokkal rendelkeznek az IRI-ben.32-36 ezek közül a vizsgálatok közül sok kimutatta, hogy a Tregek kimerülése súlyosbítja az IRI-t, miközben a tregek sérült szövetekbe történő befogadása vagy felvétele elősegíti az IRI-t. A Tregs védőhatásai közé tartozik a veleszületett immunsejtek iri területekre történő migrációjának károsodása és a gyulladásos citokin termelés elnyomása. Ezeket a hatásokat a Treg-eredetű IL-10 és PDL molekulák közvetítik.32,37