a prenatális szűrés és diagnózis célja a kromoszómális anomáliák, genetikai állapotok és szerkezeti rendellenességek azonosítása a magzatban a születés előtt.

a szűrési és diagnosztikai lehetőségek a terhesség különböző szakaszaiban számos nem invazív és invazív vizsgálatot tartalmaznak, és az elmúlt 40 évben ugrásszerűen fejlődtek, párhuzamosan az akkori jelentős társadalmi és demográfiai változásokkal.

Ausztrália 2013-ban, az átlagos életkor nő, aki szült 30,1 év képest 29.5 2003-ban, míg az arány az anyák 35 éves felett emelkedett, 19% – ról 2003-ban 22% – 2013-ban az átlagos életkor az első alkalommal anyák is emelkedett, a 27.8 év 2003-28.6 a 2013.1

Negyven évvel ezelőtt, anyai életkor volt az egyetlen szűrővizsgálat rendelkezésre azonosítani veszélyeztetett terhesség a kromoszóma-rendellenességek. Azóta, a rendelkezésre álló egyre olcsó, pontos, nem invazív prenatális tesztek azt jelentette, hogy a nők minden korosztály most már javult prenatális vizsgálati lehetőségek.

amikor a prenatális tesztelés számos lehetőségével szembesül, egyes párok túlterheltnek érezhetik magukat,míg a klinikusok kihívást jelenthetnek az új tesztek minden részletének betartása. A tanácsadás azonban létfontosságú annak biztosítása érdekében, hogy a párok fizikai, érzelmi, gyakorlati és pénzügyi szempontból teljes mértékben tisztában legyenek a tesztelési folyamattal.

az első és legfontosabb kérdés a következő: a párnak egyáltalán fontolóra kell vennie a prenatális vizsgálatot? Egyes párok soha nem vitatják meg a kérdést, amíg teherbe nem esnek, és sokan soha nem vették fontolóra annak lehetőségét, hogy kromoszóma-problémával, például Down-szindrómával vagy születési rendellenességgel, például ajakhasadással rendelkezzenek.

másrészről, ezekben a napokban javult az egészségügyi műveltség azt jelenti, hogy sok pár tájékozott és proaktív, és néhány szeretné, hogy minden rendelkezésre álló teszt, hogy biztosítsák a babák egészségesek.

a következő kérdés arra vonatkozik, hogy melyik teszt/teszt legyen, és hogy ezek szűrővizsgálatok vagy diagnosztikai tesztek legyenek-e. Definíció szerint egy szűrővizsgálat felméri a lakosságot, hogy azonosítsa azokat az egyéneket, akiknek fokozott kockázata van egy bizonyos állapotnak, míg a diagnosztikai teszt meghatározza, hogy az egyénnek van-e egy adott állapota. A prenatális vizsgálat keretében a szűrővizsgálatok közé tartozik az ultrahangvizsgálat, a biokémiai szűrés és a nem invazív prenatális vizsgálat (NIPT), míg a diagnosztikai vizsgálatok a chorion villus sampling (CVS) és az amniocentesis.

végül, amikor párokkal beszélgetünk a tesztelésről, ott vannak a költségek és a hozzáférés gyakorlati kérdései, amelyeket nagymértékben befolyásol a beteg társadalmi-gazdasági helyzete. Számos kiváló minőségű ultrahang szolgáltatás és egyéb vizsgálat nem orvosolható, ezért egyes betegek számára megfizethetetlen.

természetesen csak azért, mert egy teszt elérhető, nem jelenti azt, hogy el kell végezni, és a prenatális tesztelésre induló pároknak ezt nyitott szemmel kell megtenniük, hogy elkerüljék az éjszakai hullámvasút végét, amikor az “összes tesztre”hivatkoznak.

e célból a teszt előtti tanácsadás elengedhetetlen ahhoz, hogy a párok megértsék a súlyos kromoszómális problémával küzdő csecsemő anyai életkorával kapcsolatos esélyeit, majd ezeket mérlegelhetik a kínált különféle tesztek kockázataival és előnyeivel szemben.

a pároknak pontosan meg kell érteniük, hogy a tesztek mit tudnak és mit nem tudnak kimutatni, és alapvetően pontosan miért végzik el a tesztet. Ebben a szakaszban nehéz kérdésekre kell válaszolni: fontolóra veszik-e a terhesség megszüntetését, ha a magzatot Down-szindrómával diagnosztizálták? Tájékoztatná-e a diagnózis a kezelést és a szülés tervezését, ha a Down-szindrómás magzatot is súlyos szívhibának találták, amely újszülöttkori szívműtétet igényel?

Ez a cikk két közös eset forgatókönyvét és a prenatális tesztelési lehetőségek széles skáláját vizsgálja.

Case 1

Kate egy 35 éves vállalati ügyvéd, aki a belvárosban él,aki első terhességét az IVF negyedik ciklusán fogantatta. Most 10 hetes terhes, és tudni akarja, hogy milyen lehetőségek állnak rendelkezésére a prenatális diagnózishoz. Van egy unokatestvére Down-szindrómás, és nagyon aggódik a saját kockázata, hogy a baba az azonos állapotú.

Case 2

Amy is 35 éves, és él egy kisvárosban NSW. Élettársával három kisgyerekük van, anyagi gondokkal küzdenek, és 10 hétig nem várt terhesség vár rá. Szeretné tudni a prenatális tesztelés lehetőségeit, mivel egyik barátja nemrégiben született egy Down-szindrómás gyermeket.

Párok kell megérteni, hogy pontosan mi a vizsgálatok pedig nem észleli

a NEM-INVAZÍV VIZSGÁLATOK

Egy korai terhesség első harmadában, vagy társkereső, ultrahang végzett között hét 12 hét pedig hasznos megerősítette a jelenlétét egy életképes terhesség alatt, illetve annak meghatározása, ha a többes terhesség. Azt is lehetővé teszi, hogy pontos társkereső a terhesség, segít kizárva a méhen kívüli terhesség és lokalizálása a méhlepény. Nem a születési rendellenességek kimutatására szolgál.

11 hét és három nap, valamint 13 hét és hat nap között (a magzati Korona far hossza 45-84 mm), ideális esetben az “első trimeszter kombinált szűrés”részeként. A Nuchal áttetszőség egy folyadékkal töltött tér a magzati nyak hátulján, amelyet ultrahanggal lehet mérni. Jól ismert, hogy minél szélesebb a nuchal transzlucencia, annál nagyobb a magzati anomáliák kockázata, beleértve a kromoszóma-problémákat, például a Down-szindrómát, valamint a szerkezeti szívhibákat és néhány egyes génrendellenességet.

a mai napig, az ajánlás az volt, hogy a tarkóredő scan kell tenni együtt anyai biokémiai szűrés, mint egy kombinált első harmadában képernyő (cFTS), amely méri A PAPP-A szabad ßHCG, hogy javítsa a Down-szindróma észlelési árak.

Egyedül, a tarkóredő vizsgálat egy felismerési arány mintegy 65% – ról 70% – a Down-szindróma, valamint azzal a kiegészítéssel, szérum markerek, mint A PAPP-A szabad béta-HCG, mind jelentett, mint többszöröse a medián (MoMs), ez növeli mintegy 90% – os fals pozitív arány 5% – os.

a legtöbb esetben ezek a tesztek megnyugtatóak lesznek, és nyugalmat biztosítanak a párok számára anélkül, hogy veszélyeztetnék a terhességet,
, amely invazív tesztekkel, például CVS-vel vagy amniocentesissel fordulhat elő.

a nem invazív prenatális vizsgálatok rendelkezésre állásával vita merült fel a Down-szindróma kombinált első trimeszter szűrésének értékéről, bár sokan azt állítják, hogy a 12 hetes vizsgálat még mindig szerepet játszik a strukturális anomáliák és egyéb problémák azonosításában, amelyek hátrányosan befolyásolhatják a terhesség kimenetelét.2

magzati morfológia ultrahang végezzük 18-20 hét, és képes felismerni akár 50% – a fő szerkezeti anomáliák. A Down-szindróma elsődleges szűrővizsgálataként nem ajánlott. A szkennelés érzékenységét a fejlődési rendellenességek kimutatásában számos tényező befolyásolja, többek között a rendellenesség jellege, az operátor tudása és tapasztalata, az ultrahang gép minősége, az anyai test habitus és a placenta helyzete.

non-invazív prenatális vizsgálat

az anyai vérben kimutatható magzati genetikai minta, amely a pontos prenatális diagnózis szempontjából tesztelhető, már régóta a prenatális tesztelés Szent Grálja. A DNS-technológia fejlődése végül az anyai vérben keringő magzati DNS izolálásának és mérésének képességéhez vezetett.3

az anyai vérben a DNS körülbelül 10-15% – a magzati eredetű, és ép magzati sejtekből, valamint keringő sejtmentes magzati DNS-ből (cffdna) származik, amely elsősorban a placenta sejtek lebomlásából származik. A ccffDNA az anyai keringéstől számított néhány órán belül törlődik, a terhesség alatt kimutatott magzati DNS tehát a jelenlegi magzat DNS-ét képviseli.

a NIPT magában foglalja a sejtmentes kromoszóma-fragmensek mérését, valamint a mennyiségi különbségek alkalmazását az aneuploidia terhességek megkülönböztetésére azoktól, amelyek nem érintettek. Például a Down-szindrómás magzatoknak mérhető és statisztikailag szignifikáns növekedése lesz a 21-es kromoszóma fragmensek számában.

azonban, mint a korion villus mintavétel, a ccffDNA inkább a placentát tükrözi, mint a magzati DNS-t, amelyet figyelembe kell venni a lehetséges invazív vizsgálati lehetőségek tanácsadásakor és megvitatásakor. Ez olyan tényezők által okozott citogenetikailag kétértelmű eredményeket eredményezhet, mint például a placenta mozaicizmus.

Számos biotechnológiai cégek indítottak különböző NIPT platformok túlzás nevek, mint a Harmónia, Panoráma, amely lehetővé teszi nagyméretű, non-invazív prenatális vizsgálat a magzati aneuploid, mint trisomia 13, 18, 21, valamint a közös szex-kromoszóma rendellenességek, mint például a Turner-szindróma.

a NIPT fő előnye, hogy nem invazív, kilenc hetes vemhességtől kapható, nagy érzékenységgel és specificitással rendelkezik, bár definíció szerint inkább szűrés, mint diagnosztikai teszt. Azonban, mintegy 25% – a kromoszóma-rendellenességek nem ismeri NIPT, ezért invazív vizsgálatot kell felajánlotta, hogy a nők fokozott kockázata egy kromoszóma-rendellenesség, például abban az esetben, fokozott tarkóredő mérés vagy cFTS, vagy azok a strukturális anomália az ultrahang.4

az Ausztrál környezetben is van egy gyakorlati hátrány, mivel a NIPT nem állami finanszírozású, ami a hozzáférés egyenlőtlenségéhez vezet. Még nem állapították meg, hogy a NIPT-t hogyan kell beépíteni a rutin prenatális szűrési gyakorlatba, vagy mi a leginkább költséghatékony módja ennek.

jelenleg számos szakértő támogatja azt a függő szűrési modellt, amely szerint minden nőnek CFT-je van, és a Down-szindróma magas kockázatának kitett nők (>1/50) invazív vizsgálatot kínálnak; az 1/50 és 1/300 közötti közbenső kockázatnak kitett személyek választhatnak NIPT vagy invazív vizsgálatot; valamint az alacsony kockázatú (<1/300) megnyugtatta, és nem ajánlott további vizsgálat.5

invazív vagy diagnosztikai vizsgálatok

az elmúlt néhány évben az invazív prenatális vizsgálati eljárások száma jelentősen csökkent, elsősorban a továbbfejlesztett nem invazív tesztelés miatt.6 az invazív vizsgálatok elvégzésének fő indikációi az egyetlen gén (Mendelian) rendellenességek prenatális diagnózisa, nem pedig az aneuploidia kimutatása.

a chorion villus mintavétel a terhesség 11-13. hetében végzett invazív vizsgálat, akár transz-hüvelyi, akár transz-hasi megközelítéssel, a kezelő preferenciájától és a placenta helyétől függően. Az eljárással kapcsolatos vetélés aránya alacsony (<1%), de mindazonáltal továbbra is akadályt jelent egyes nők számára, különösen azoknál, akiknek kórtörténetében meddőség vagy terhességvesztés szerepel.

1% esély van arra, hogy a CVS-vel nem meggyőző eredményt érjen el. Ez általában a korlátozott placenta mozaikosságnak, egy jól ismert jelenségnek köszönhető, amely alacsony PAPP-A-val és kedvezőtlen terhességi kimenetellel társulhat, beleértve a magzati növekedés korlátozását és a korai terhesség elvesztését, még akkor is, ha a magzatnak normális kariotípusa van. Ha a CVS eredményei kétértelműek, további vizsgálatokat – általában amniocentesist – végeznek annak tisztázására, hogy a kromoszómális anomália valóban jelen van-e a magzatban, vagy a placentára korlátozódik.

az amniocentézist 15 hét után végezzük, és egy kis ( 0.5%) a vetélés kockázata. Amniocentézis tartják, hogy az arany standard, hogy a magzati sejtek nyert magzatvíz származnak, több magzati szövetek, beleértve a húgyúti meg a bőr, s így még igazán képviselője a magzati kariotípus, mint azok, nyert a méhlepény. Az amniocentézis fő hátránya a CVS-vel szemben a későbbi időzítés, tehát a fejlettebb terhesség, mire az eredmények megérkeznek.

jelenleg a legtöbb diagnosztikai laboratórium standard tesztként eltávolodott a citogenetikai elemzéstől (kariotípus), és molekuláris technikákat fogadott el, beleértve a kvantitatív fluoreszcens polimeráz láncreakciót (QF-PCR). A QF-PCR olcsóbb és kevésbé munkaigényes, mint a szokásos kariotípus-analízis, és az eredményeket gyorsabban (24-48 órán belül, szemben a 10-14 nappal) kapjuk, mivel a technika nem igényli a magzati sejtek tenyésztését.

míg a QF-PCR képes diagnosztizálni a 13., 18., 21. kromoszómákat és a nemi kromoszómákat magában foglaló közös aneuploidokat, nem képes kimutatni más ritka kromoszóma anomáliákat. Azt sem tudja meghatározni, hogy a triszómia nem diszjunkció (azaz gyakori, életkorral összefüggő aneuploidia) vagy transzlokáció következménye-e, ami ritkább, de aggodalomra ad okot, mivel örökölhető, és a jövőbeli terhességekben fokozott megismétlődési kockázattal járhat.

kromoszóma mikroarray, más néven molekuláris kariotipizálás, jól megalapozott, mint az egyik fő vizsgálatok értékelésére használt csecsemők és gyermekek szerkezeti anomáliák és értelmi fogyatékosság. A kromoszómákat sokkal nagyobb felbontásban (általában <2,5 kb vagy 250 000 bázispár) elemzi, összehasonlítva a standard kariotípus 5 MB-10 MB felbontásával, vagy a citogenetikai vizsgálattal, kis kromoszómális duplikációk és törlések kimutatására.

egyre inkább a mikroarray – t használják a prenatális környezetben, ahol nehezen értelmezhető eredményeket hozhat, amelyeket “bizonytalan jelentőségű változatoknak”neveznek. Ezért a kromoszóma microarray – t csak megfelelő vizsgálat előtti és utáni tanácsadással lehet felajánlani, és csak olyan esetekben, amikor klinikailag indokolt. Nagy kockázatú terhességekben, ahol strukturális anomáliát vagy fokozott nuchal áttetszőség-mérést észleltek, a microarray körülbelül 6% – kal javítja a diagnosztikai hozamot.7

a preimplantációs genetikai diagnózis már rendelkezésre áll olyan betegek számára, akiknél fokozott az aneuploidia vagy egyetlen génbetegség kockázata. Most már képesek IVF-en átesni, embriókat biopsizálnak és preimplantációs genetikai diagnózis útján tesztelnek az ötödik napon, az embrió méhbe történő átvitelét megelőzően.

a PGD-t egyre inkább olyan párok használják, akik el akarják kerülni az adott genetikai állapotban vagy kromoszómális anomáliában szenvedő terhességet. Bár nem 100% – ban pontos, a PGD jelentősen csökkentheti az érintett terhesség kockázatát, így a terhesség megszüntetésének szükségességét.

a preimplantációs genetikai diagnózis két fő típusa létezik:

aneuploidia vizsgálata: ezt az aneuploidia kockázatának kitett párok esetében alkalmazzák az előrehaladott anyai életkor, a szülői kiegyensúlyozott transzlokáció, a visszatérő vetélés és az implantációs elégtelenség miatt;

egyetlen gén rendellenesség vizsgálata: ezt olyan pároknál alkalmazzák, akiknél fennáll annak a veszélye, hogy egyetlen gén rendellenességgel rendelkező gyermek születik, beleértve az autoszomális recesszív, X-kapcsolt vagy autoszomális domináns körülményeket. Ezekben a helyzetekben a specifikus molekuláris vagy DNS-diagnózist meg kell határozni, mielőtt a PGD-t fel lehet ajánlani.

létfontosságú, hogy az IVF-et és a PGD-t fontolgató Párok megfelelő tanácsadásra kerüljenek, mivel teljes mértékben tisztában kell lenniük az ezen eljárásokkal kapcsolatos fizikai, érzelmi és pénzügyi ponttal.

Dr. Kennedy az UNSW

1. AIHW Australia ‘ s mothers and babies 2013 in brief

2. McLennan A, Palma-Dias R, da Silva Costa F, et al. Nem invazív prenatális vizsgálat a rutin klinikai gyakorlatban-a NIPT ellenőrzése és az első trimeszter kombinált szűrése egy nem kiválasztott ausztrál populációban. ANZJOG 2016; 56: 22-28.

3. Lo YMD, Corbetta N, Chamberlain PF, Rai V, Sargent IL, Redman CWG, Wainscoat JS. 1997. Magzati DNS jelenléte az anyai plazmában és szérumban. Lancet 350, 485-4874:

4. Petersen OB1, Vogel I, Ekelund C, Hyett J, Tabor A. A nem invazív prenatális tesztelés alkalmazásának lehetséges diagnosztikai következményei: népesség-alapú tanulmány egy olyan országból, ahol meglévő első trimeszter szűrés van. Ultrahang Obstet Gynecol. 2014 elront;43(3):265-71.

5. Hui L, Hyett J noninvazív prenatális tesztelés a triszómia számára 21; kihívások Ausztráliában. ANZJOG 2013; 53 (5): 416-424.

6. Hui L, mugli EE, Halliday JL. Az aneuploidia prenatális szűrésének és diagnózisának populációs alapú tendenciái: a 38 éves állami szintű adatok retrospektív elemzése. BJOG 2016; 123(1):90-7

7. Wapner RJ et al Chromosomal microarray versus karyotyping for prenatal diagnosis N Engl J Med 2012; 367:2175-2184