a humán papillomavírus (HPV) – HPV fertőzés elleni vakcina a leggyakoribb szexuális úton terjedő vírusfertőzés. A HPV-fertőzés számos kockázati tényezőjét azonosították, beleértve a genetikai hajlamot, az immunállapotot, az egyéb szexuális úton terjedő betegségekkel való társfertőzést, valamint a dohányzást. A vírussal való tartós fertőzés a méhnyak, az oropharynx, a végbélnyílás, a nemi szervek (vulva, hüvely és pénisz), a fej és a nyak laphámsejtes karcinómájával társul. A HPV-fertőzések körülbelül 90% – a spontán módon oldódik meg az immunrendszeren keresztül. A magas kockázatú 16-os és 18-as típusú tartós fertőzés a méhnyakrákok 20% – át, illetve 50% – át teszi ki (Skeate et al. 2016). Így nem meglepő, hogy az első HPV vakcinák ezekre a genotípusokra irányultak (Muñoz et al. 2008). Vannak 13 más magas kockázatú genotípusok, beleértve 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 és 82 (Skeate et al. 2016), amelynek jelenléte Latin-Amerika egyes populációiban (Cervantes et al. 2003), megmagyarázhatja a 16/18 genotípus prevalenciája és a méhnyakrák előfordulása közötti eltérést. A Food and Drug Administration (FDA) egy újabb nemavalens vakcinát hagyott jóvá hét nagy kockázatú HPV genotípus fertőzéseinek elszámolására (16, 18, 31, 33, 45, 52, és 58) (Kirby 2015), mivel a HPV vakcina nem nyújt védelmet a vakcina más típusaival szemben.

A jelenlegi HPV vakcinák vírusszerű részecskéken alapulnak, és az L1 kapszid nagyobb fehérjéjének önszerelt pentamerjeiből állnak. A HPV vakcinák profilaktikusak és nem terápiás jellegűek. A profilaktikus HPV-oltás célja az invazív karcinóma kialakulásához vezető tartós fertőzések elkerülése. A HPV vakcinázás nem lenne megfelelő rákellenes válasz kiváltására, mivel a tumorsejtek nem fejeznek ki jelentős mennyiségű L1 fehérjét. A HPV-ből származó rákok kezelésére immunterápia van, amely a sejtes immunválasz generálására összpontosít a celluláris transzformációval járó antigének ellen (Skeate et al. 2016). A HPV vakcina nem módosítja a sejtes immunitást, amely felelős a fertőzött sejtek eltávolításáért, hanem az L1 fehérje elleni antitestek termelését indukálja a vérben. A két fő HPV vakcinát, a Gardasilt (Merck) és a Cervarixot (GSK) 2006-ban, illetve 2009-ben hagyták jóvá, így még mindig nehéz megjósolni hosszú távú hatékonyságát.

a HPV vakcina elutasítása – annak ellenére, hogy bevezetése óta több mint 10 év telt el, a HPV vakcina globális elfogadása továbbra is alacsony. Latin-Amerikában az immunizációs arány a vártnál alacsonyabb (Tabakman 2017). A fejlett országokban, például Kanadában, a HPV oltás elutasítása magas mind a legalacsonyabb, mind a legmagasabb gazdasági szinten (Remes et al. 2014).

Latin-Amerika számos országa jelentősen csökkentette immunizálási arányát (Tabakman 2017). A három intramuszkuláris adag első ajánlását most 6-24 hónap alatt két adagra csökkentették a költségek csökkentése és a megfelelés növelése érdekében (Handler et al. 2015). A vakcina három adagjának betartása szintén alacsony volt a Latin-amerikai országokban, például Brazíliában, Mexikóban és Argentínában (Tabakman 2017). Ez a különböző tünetekkel kapcsolatos panaszok után következik be, beleértve a kolumbiai lányok öngyilkosságait a vakcina beadása után (Tabakman 2017).

Japán a bevezetése óta négy év elteltével felfüggesztette a HPV elleni immunizálásra vonatkozó ajánlást 2014-ben (Larson et al. 2014). A döntést krónikus fájdalom és egyéb tünetek jelentkezése után hozták meg. Annak ellenére, hogy a felülvizsgálatok azt állították, hogy ezek a bejelentett esetek nem kapcsolódtak a vakcinához, Japán és az Egészségügyi Világszervezet (WHO) között nem született megállapodás. Japán korábban azt mutatta, hogy nagyon szigorú küszöbértékek vannak a kockázat elfogadására. Az egyik ilyen példa a szarvasmarhák szivacsos agyvelőbántalmának válsága idején történt, amikor Japán újra megvizsgálta az Egyesült Államokból importált húsmintákat, függetlenül az Egyesült Államok Mezőgazdasági Minisztériumának (USDA) biztonsági garanciájától, és végül úgy döntött, hogy felfüggeszti a hús behozatalát az Egyesült Államokból.

a HPV vakcinával kapcsolatos mellékhatások-a HPV vakcinagyártók szerint a Gardasil leggyakoribb mellékhatásai a fájdalom, duzzanat, bőrpír, szúrás, véraláfutás, vérzés az injekció beadásának helyén, valamint fejfájás, láz, hányinger, hasmenés, hasi fájdalom és ájulás (https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/UCM111263.pdf). A Cervarix esetében a betegek ≥ 20% – ánál előforduló helyi mellékhatások a fájdalom, bőrpír és duzzanat az injekció beadásának helyén. Az alanyok ≥ 20% – ánál a leggyakoribb általános mellékhatások a fáradtság, fejfájás, myalgia, gastrointestinalis tünetek és az arthralgia (FDA).

a HPV-oltás leggyakoribb jelentett tünetei a paresztézia, fejfájás, fáradtság és ortosztatikus intolerancia okozta krónikus fájdalom (Martínez-Lavin 2015). A HPV elleni vakcinázást követően kis sorozatú és elszigetelt esetekről számoltak be komplex regionális fájdalom szindrómáról (CRPS), poszturális ortosztatikus tachycardia szindrómáról (POTS) és fibromyalgiáról. Ezeket az állapotokat gyakran nehéz diagnosztizálni, és hasonló klinikai jellemzőket mutatnak (Goldenberg 2009).

nyilvánvaló, hogy a szimpatikus idegrendszer diszfunkciója fontos szerepet játszik ezen szindrómák patogenezisében (Martínez-Lavin 2015). Az érintett személyek kilencvenhárom százaléka több mint négy éve továbbra is fogyatékossági tünetekkel rendelkezik, nem tud visszatérni az iskolába vagy a munkába (Tomljenovic et al. 2014, Martínez-Lavin et al. 2015). Más vizsgálatok azonban azt mutatták, hogy nincs bizonyíték a HPV vakcina és a CRPS (Weinbaum and Cano 2015) vagy a fáradtság (Donegan et al. 2013, Feiring et al. 2017).

meg kell említeni, hogy más vakcinákkal, például a rubeola vakcinával krónikus arthropathiát is megfigyeltek.

HPV vakcina biztonságossága-a WHO által a HPV vakcina alkalmazására vonatkozó ajánlás a hatásossági és hatásossági adatokon (WHO 2017A) alapul. A Globális Tanácsadó Bizottság a Biztonsági Vakcinák (GACVS) egy független testület tagjai a klinikus, szakértői tudósok, akik megfelelnek alatt KI kell nyújtani szigorú tanácsot a biztonsági vakcinák globális jelentőségű. Legutóbbi jelentésében a Bizottság értékelte a Guillain-Barré-szindróma kialakulásának kockázatát, megállapítva, hogy a kockázat nem haladja meg az 1 millió vakcinázott esetet (WHO 2017B). A Bizottság továbbá nem talált bizonyítékot a HPV vakcina és az SDRC vagy az STPO közötti ok-okozati összefüggésre, és úgy véli, hogy a japán megfigyelésből származó adatok felülvizsgálata után még mindig nincs bizonyíték a különböző tünetek (beleértve a fájdalmat és a motoros diszfunkciót) ok-okozati összefüggésére. A Centers for Disease Control and Prevention (CDC) által a HPV vakcina biztonságosságának felülvizsgálata nem talált különbséget a vakcinázott és nem vakcinázott egyének (Gee et al. 2016). Valójában a CDC vakcina nemkívánatos esemény jelentési rendszer (VAERS) kimondja, hogy a HPV vakcina nagyon biztonságos, és nem talált semmilyen váratlan minták anyai vagy magzati eredmények (Moro et al. 2015).

Ezek a következtetések azonban olyan nyilvántartásokon alapulnak, amelyeket óvatosan kell értelmezni, különösen a nem specifikus diagnózisú esetek értékelésekor, amelyekre vonatkozóan nincs egyértelmű konszenzus a diagnosztikai kritériumokról (Goldenberg 2009) (ábra. 1).

eltérések a humán papillomavírus (HPV) vakcina értékelésében. Az olyan országok hatóságai, mint Japán és Kolumbia, úgy döntöttek, hogy felfüggesztik a vakcinázási ajánlást és újraértékelik a vakcinát, mivel a vakcina befogadása után jelentős számú ritka vagy klinikailag meghatározatlan szövődmény fordult elő. Az Egészségügyi Világszervezet ezzel szemben több meghatározott kategória alkalmazásával értékelte a vakcina biztonságosságát, és a vakcina hatásosságára és hatékonyságára alapozva fogalmazta meg ajánlásait.

a HPV vakcina biztonságosságára vonatkozó kijelentések ellenére Kolumbia régiói aránytalanul sok neuropátiás fájdalomról számoltak be (a Gardasil-t gyártó gyógyszergyártó vállalat által bejelentett várható reakciók tekintetében) (Sánchez-Gómez and Hernández-Flórez 2014).

fontos megjegyezni, hogy a demielinizáló betegség előfordulása az oltás után, annak ellenére, hogy alacsony, nem elhanyagolható. Az ilyen típusú szövődményekről több vakcina, például influenza, HPV, hepatitis A vagy B, veszettség, kanyaró, rubeola, sárgaláz, antrax, meningococcus és tetanusz esetében is beszámoltak.

vakcinázás utáni szindrómák: az adjuvánsokon túl-a vírus nukleinsavak jelenléte autoimmun jelenségeket okozhat (Jeffs et al. 2016). A HPV vakcinák azonban fehérjékből állnak, amint azt korábban leírtuk. Az adjuváns olyan anyag, amelyet általában vakcinákban használnak az antigén elleni immunválasz növelése érdekében. A Gardasil (Merck) négyértékű vakcinája egyszerű alumínium-hidroxid adjuvánst tartalmaz (225 mg). A nemavalens vakcina kétszerese az adjuváns (500 mg alumínium) koncentrációjának(Gee et al. 2016). A Cervarix vakcina szabadalmaztatott adjuvánst, 3-O-desacil-4 monofoszforil lipid A-T (AS04) használ, amely hatásosabbnak tűnik (Handler et al. 2015).

az “Ázsia” kifejezés (az adjuvánsok által kiváltott autoimmun/gyulladásos szindróma) olyan klinikai állapotok spektrumát írja le, amelyeknek hasonló tünetei és tünetei vannak, beleértve a szomatoformot és a dysautonomikus vakcinációt követő jelenségeket (Palmieri et al. 2017). Tisztelettel, hogy a HPV-vakcina, becslések szerint ez az arány ÁZSIA szindróma 3.6 esetekben 100.000 adag anti-HPV-vakcina (95% CI 3.4-3.7). A leggyakoribb klinikai tünetek a láz (58%), a myalgia (27%), az arthralgia vagy az ízületi gyulladás (19%).

nem ez lenne az első alkalom, hogy a vakcina adjuvánsai mellékhatást okoznak. Az AS03 adjuvánsként való alkalmazása az influenzavírus elleni Pandemix vakcinában az autoimmun narkolepszia kialakulásához kapcsolódott.

egy nemrégiben készült tanulmány azonban azt mutatja, hogy az adjuvánsban jelen lévő alumínium nem játszik szerepet a celluláris túlérzékenységben (Poddighe et al. 2017). Másrészt a bivalens vakcinát kapó nők vs. azok, akik az alumínium placebót kapták, a vakcinázott csoportban a halálesetek növekedését mutatták. Ez az eredmény arra figyelmeztet, hogy a nemavalens vakcinával várhatóan nagyobb szisztémás káros hatások jelentkeznek. Továbbá, van egy jelentés az autoimmun thrombocytopeniáról antifoszfolipid antitestekkel a HPV vakcinázás után (Bizjak et al. 2016).

ugyanilyen fontos, hogy a tünetek hiánya nem zárja ki gyulladásos jelenség jelenlétét, az epipharingitis minden olyan nőnél megtalálható, amelyet Japánban a HPV vakcinázás után vizsgáltak (Hotta et al. 2017). Ez a jelenség súlyosabb, ha a beteg hajlamos autoimmun betegségek, például lupus kialakulására (Soldevilla et al. 2012) (ábra. 2). Egy másik jelentett HPV utáni vakcinázási szindrómát többszörös evanescent white dot szindrómának, ismeretlen eredetű ritka retinopátiának (Ogino et al. 2014). Az immunszuppresszív terápiára adott kedvező válasz autoimmun jelenségre, vagy legalább az immunfunkció egyensúlyhiányára utal (ábra. 2).

különbségek az adjuvánsokra adott válaszban. Az antigén alacsony immunogenitásának akadályának leküzdése érdekében a fehérjealapú vakcinák gyakran adjuvánsokat használnak a megfelelő szintű védelem eléréséhez. Azoknál az egyéneknél, akiknek bizonyos hajlamuk van az autoimmunitás kialakulására, a túlzott immunválasz autoimmun jelenségeket válthat ki.

Ez a bizonyíték indokolja az olyan országokban, mint Kolumbia, a prediktív markerek azonosítására irányuló felhívást, hogy a HPV elleni vakcinázandó populációban autoimmun betegségek alakuljanak ki.

összefoglalva-a kulturális és vallási korlátok mellett a HPV vakcinákra gyakorolt káros hatásokat újra kell értékelni, mivel az első vakcinák kezdeti klinikai vizsgálatait különböző populációkban tesztelték, mint a Latin-amerikai vagy japán nőket. Fontos a gazdaszervezet immunogenetikai hátterének szerepe a HPV-fertőzésben és a HPV-antigének felismerésében (Cervantes 2011), amelyet évtizedek óta vizsgálnak. A vakcinák előnye kétségtelenül a fertőző betegségek előfordulásának csökkentése, a HPV esetében pedig a méhnyakrákhoz vezető tartós fertőzések kialakulásának megakadályozása. Ennek ellenére a mellékhatásokat szorosan figyelemmel kell kísérni, és elfogultság nélkül kell jelenteni annak biztosítása érdekében, hogy az előnyök meghaladják a kockázatokat.