Merkel-sejtes karcinóma (MCC) egy ritka és agresszív bőr neuroendokrin rák, amelynek kiújulásának és metasztázisának nagy a kockázata. Az MCC-t általában az előrehaladott életkor, a tisztességes bőr, a napsugárzás, az immunszuppresszió, valamint az esetek többségében a Merkel-sejtes poliomavírus társítja. A neuroendokrin malignitások számos paraneoplasztikus neurológiai szindrómával (PNS) társulnak, amelyeket a neurális antigének rosszindulatú expressziójára adott autoimmun válaszként jellemeznek. Szakirodalmi áttekintésünk aláhúzza az MCC-hez kapcsolódó, feszültséggátos kalciumcsatornával (VGCC) és anti-Hu (vagy ANNA-1) autoantitestekkel kapcsolatos korábbi esetjelentéseket. Bemutatjuk egy 59 éves, regionálisan metasztatikus Merkel-sejtes karcinómás férfi esetét, amelyet az anti-N-metil-D-aszpartát receptor (NMDAR) encephalitis paraneoplasztikus megnyilvánulása bonyolít. Elsődleges alsó nyaki subcutan MCC és metasztázisát kezdetben műtéttel kezelték. További visszatérő nyirokcsomó-metasztázisokat sikeresen kezeltek végleges intenzitás-modulált sugárterápiával. A PNS javult rituximab terápia. Bár ritka, ez az eset rávilágít arra, hogy az MCC-diagnózist kísérő görcsrohamok és kiemelkedő pszichiátriai tünetek esetén indokolt az autoimmun paraneoplasztikus encephalitis értékelése. A már létező PNS-ek tudatosítása és kimutatása döntő fontosságú a fejlett MCC-k immunellenőrző inhibitorainak (ici) korában, ahol az ICI-kezelés súlyosbíthatja a már meglévő autoimmun PNS-eket, és súlyosbíthatja a neurológiai immunrendszeri nemkívánatos eseményeket (nirAEs).

1. Bevezetés

Paraneopláziás neurológiai szindrómák (PNS) vagy egy olyan csoport immunrendszer által közvetített betegségek, társult neurális autoantitestek ellen irányul antigének által kifejezett mind a tumor, illetve az idegrendszer. Ezek a szindrómák hatással lehetnek az idegrendszer bármely részére, és rendkívül ritkák, nagyobb gyakorisággal fordulnak elő kissejtes tüdőrákban és nőgyógyászati daganatokban .

Az Anti-N-metil-D-aszpartát receptor (NMDAR) encephalitis egy nemrégiben leírt PNS. Ha rákkal társul, az NMDAR encephalitis túlnyomórészt a petefészek-teratómákkal rendelkező fiatal nőket érinti . Az NMDAR elleni autoantitest-termelés a receptorok internalizálódásához és a neurotranszmisszió mély diszregulációjához vezet, kiemelkedő neuropszichiátriai megnyilvánulásokkal. A kezdet lehet kezdeni egy vírus-szerű prodrome, majd egy széles spektrumú klinikai jellemzők, beleértve a rohamok, memóriavesztés, pszichózis, afázia, hallucinációk . Ritka előfordulás esetén eseti jelentések esetén az anti-NMDAR encephalitist a méh, a hasnyálmirigy és a máj neuroendokrin differenciált daganataival, valamint a kissejtes tüdő karcinómákkal együtt írták le, jellemzően idősebb egyéneknél (1.táblázat).

jelentjük egy 59 éves férfi esetét, aki az NMDAR-encephalitis-t a Merkel-sejtes karcinóma (MCC) paraneoplasztikus megnyilvánulásaként fejlesztette ki. Ez a ritka és agresszív bőr neuroendokrin rák nagy a kockázata a kiújulás és metasztázis, gyakran előforduló az első két év után a kezdeti diagnózis . Regionálisan metasztatikus MCC-je Merkel sejtpolomavírus (MCPyV) pozitív volt. A nyaki nyirokcsomó-disszekcióval sebészeti beavatkozáson esett át, és sikeresen kezelték végleges intenzitású, Modulált sugárzással. Az anti-NMDAR encephalitis lassú, de folyamatos javulást mutatott a rituximab-kezelés során. Ebben a jelentésben kiemeljük az MCC értékelésével és kezelésével kapcsolatos lehetséges szövődményeket, amikor az NMDAR encephalitis elleni kezelést megkezdik, mivel a kortárs MCPyV oncoprotein antitest szérum titerek értelmezése befolyásolhatja. Továbbá, az alapul szolgáló autoimmun PNS időben történő azonosítása kritikus fontosságú, ha figyelembe vesszük az immun checkpoint inhibitorokat (ici) a fejlett MCC kezelésére. Az ICI-kezelés előtt a PNS-ek-köztük az NMDAR-encephalitis-kezelése és szoros monitorozása csökkentheti a súlyosbodott vagy akár halálos neurológiai immunrendszeri nemkívánatos események lehetőségét .

2. Esetjelentés

egy 59 éves férfi, akinek kórtörténetében poszttraumás stressz-rendellenesség és depresszió szerepel, a nyakának bal hátsó részén tapintható tömeg értékelésére, amely néhány hónap alatt nőtt. A nyak omnipaque kontrasztú számítógépes tomográfiás (CT) vizsgálata hyperdense lekerekített tömeget mutatott, amely megfelelt a páciens tapintható nyaki rendellenességének a szubkután szövetben, a trapéz izom mögött. A trapézizom elülső részén lévő hátsó háromszög több nyirokcsomóját, amelyek átmérője legfeljebb 1, 5 cm volt, szintén értékelték a CT-vizsgálatokon (1.ábra).

(a)

(b)

(a)
(b)

1. Ábra

(a, axiális nézet) CT-vel szemben tanúsított hyperdense lekerekített tömeg a bőr alatti szövetek, a bal oldalon a nyak hátsó hogy a trapezius izom, amely a beteg tapintható elsődleges tömeg (piros nyíl). (B, koronális nézet) a trapézizom elülső részén lévő hátsó háromszögben több nyirokcsomót (piros nyíl) mutattak ki, amelyek átmérője legfeljebb 1, 5 cm lehet.

finom tű-aspirációs biopsziát (Fna) végeztek, és a citológiában neuroendokrin jellemzőkkel rendelkező, rosszul differenciált karcinómát azonosítottak. Az agy MRI-je nem volt figyelemre méltó, egy PET-CT pedig azt mutatta, hogy a bal hátsó nyak szubkután zsírjában lévő csomó FDG-lelkes volt. A bal trapezius izomnak hat FDG mohó csomója volt a nyak bal oldalának hátsó részében. A beteget egy héttel később vitték a műtőbe egy széles helyi kivágás és egy átfogó 5. szintű hátsó nyaki nyirokcsomó boncolás céljából. Az elsődleges bal nyak tömegének immunhisztokémiai profilja az MCC-vel összhangban álló jellemzőket mutatott. A szövet perinukleáris pontszerű eloszlásban (2.ábra), valamint CAM5.2 és P16 esetén pozitív volt a szinaptofizin, a kromogranin és a citokeratin 20 esetében. A sejtek negatívak voltak a keratin 7, P40, TTF-1, PAX 8 és kalcitonin esetében. A felső szinten maradt nyaki dissectio bizonyította 3 8 nyirokcsomó-pozitív áttétes MCC, majd a bal alsó nyaki dissectio bizonyította, áttétes MCC 6 36 nyirokcsomók. Extranodális kiterjesztést nem észleltek. A Merkel-ellenes sejtpanel-szerológiai vizsgálat (AMERK, Washingtoni Egyetem Orvosi Központ) pozitív volt az MCPyV onkoprotein antitestekre 7440 standard titer egységnél (STU). Az elsődleges tumor átmérője ≤2 cm volt, és klinikailag és radiológiailag detektált regionális nyirokcsomó-metasztázist mutatott be, ezért kórosan IIIB (T1pn1b) stádiumú volt az AJCC 8th edition szerint.

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

Figure 2

(a) Magnification 400x, hematoxylin and eosin stain of the left neck; Merkel cell carcinoma primary tumor demonstrates numerous mitoses and neuroendocrine nuclei. b) Nagyítás 200x, MCC bal nyak elsődleges kiemelve lymphovascularis invázió. c) Nagyítás 400x, az immunhisztokémia perinukleáris pontszerű immunfestést mutat a citokeratin 20 esetében. (d) Nagyítás 40x, MCC primer tumor a bal nyak szubkután szövetben.

kivágását és nyirokcsomó-disszekcióját követően adjuváns sugárterápiát javasoltak és terveztek az MCC kezelésére. Az adjuváns sugárzásának megkezdése előtt azonban a beteg rohamtevékenység miatt egy külső kórház sürgősségi osztályához (ED) mutatta be, két tanúja volt a rohamoknak az ED-ben. A fertőző tünetek hiányában lázas volt, kifejező afáziát, diszkinéziát, megváltozott mentális állapotot és hallási hallucinációkat mutatott. A levetiracetámot (750 mg) kezdetben naponta kétszer adták be, majd kisüléskor egy másik általános tónusos-klónusos rohama volt a váróban, jobb oldali nyelvcsípéssel és széklet inkontinenciával. Visszatért az ED-be és 1 g levetiracetámot kapott. Afáziája és memóriazavara tovább folytatódott, a herpes simplex vírus (HSV) agyvelőgyulladása miatt empirikus acyclovir-kezelést kezdett, de a terápiát akut vesekárosodás miatt abbahagyták. A fej CT és az agy MRI nem volt figyelemre méltó. A lumbálpunkció normális kemikáliát mutatott, és a CSF meningoencephalitis paneljei negatívak voltak minden fertőző folyamatra. Továbbra is zavartan és zavartan viselkedett, afáziája minimális javulásával. Az ismételt agyi MRI nem volt figyelemre méltó a rendellenességek szempontjából. A beteg CSF autoimmun encephalopathia panelje NMDA receptor GluN1 antitestekre (1 : 80 titer) pozitív, más idegi antitestekre negatív eredményt mutatott. Tünetei az NMDAR encephalitisnek tulajdoníthatók, valószínűleg autoimmun paraneoplasztikus szindróma az MCC miatt. 5 napos intravénás immunglobulint kapott, és napi 60 mg prednizont kapott. Kifejező afáziája és neurológiai vizsgái javultak, és levetiracetámra (naponta kétszer 500 mg) és divalproexre (naponta kétszer 750 mg) került egy rehabilitációs intézetbe. A kórházban végzett neurológiai nyomon követés során a betegnek továbbra is jelentős kognitív deficitje volt, különösen rövid távú emlékezetében. Úgy döntöttek, hogy lassan csökkentik a prednizon adagját, és helyette rituximabot indítanak.

A PET-CT három hónappal a műtéti kivágása után két FDG-mohó csomót mutatott a bal levator scapulae izom mentén. Mérsékelt FDG felvétel a bal hónalj nyirokcsomóira, összhangban az MCC megismétlődésével, szintén megfigyelték. AMERK-tesztje ~67% – kal csökkentette az MCPyV onkoprotein szérum titereket (2450 STU). Ez idő alatt két adag rituximabot adott az anti-NMDAR encephalitis számára (3.ábra). Lassan eltávolodott a levetiracetámtól és a divalproextől. A bal axilláris tömegének FNA-ja megerősítette a metasztatikus MCC-t, nincs bizonyíték áttétes agyi betegségre az MRI-n. Elkezdett intenzitás-modulált sugárterápiát (IMRT) a nyakára és a bal axillájára. Ebben a szakaszban továbbra is segítségre volt szüksége a mindennapi élet tevékenységeihez, hogy javítsa emlékezetét. Sikeresen befejezte az IMRT-t, és folytatta a rituximab-ot, hathavonta adagolva. Néhány héttel a legutóbbi adag után egyetlen rohamot tapasztalt. A levetiracetamon újraindították. A nyomon követési rutin EEG normális volt. AMERK-tesztjei továbbra is 210 STU-ra csökkentek, de pozitívak maradtak a szérumban lévő onkoprotein antitestre (a <74 STU-t negatívnak tekintik) (3.ábra). Továbbra is követik háromhavonta szoros megfigyelés, a teljes test bőr vizsgák és felügyeleti PET-CT vizsgálatok, amelyek továbbra is megnyugtató, hogy nincs bizonyíték a kiújulás vagy áttétes MCC betegség. Kognitív állapota tovább javult a rituximab-on, egy friss agyi MRI-vel, amely nem mutatott rendellenességeket, és nincs bizonyíték intrakraniális metasztatikus betegségre.

3. Ábra

Idővonal a beteg klinikai tanfolyam kiemelve sebészi kimetszés, a sugárzás MCPyV antitest panel AMERK eredmények a kezelése az MCC, valamint a rituximab infúzió a paraneopláziás autoimmun agyvelőgyulladás. Nap 0 van beállítva, hogy a kezdeti MCC diagnózis. Piros: diagnózisok; kék: AMERK titerek; zöld: MCC és encephalitis kezelésére szolgáló beavatkozások, beleértve a széles helyi kivágást, az IMRT-t és a rituximab infúziókat (1 g); fekete: rohamok; lila: legújabb nyomonkövetési vizsgálatok és EEG.

3. Vita

a Merkel-sejtes karcinóma agresszív és ritka neuroendokrin bőrrák. Ez a jelentés rávilágít egy olyan betegre, akit műtéti terápiával és IMRT-vel kezeltek regionálisan metasztatikus MCC-re, és teljes regionális kontrollt ért el mind klinikailag, mind radiológiailag, egy évvel a végleges sugárterápia után. Betegünk klinikai pszichiátriai és neurológiai megnyilvánulásai jellemzőek voltak az anti-NMDAR encephalitisre, amelyet általában megváltozott mentális állapot, hallucinációk, orofacialis dyskinesiák, rohamok és autonóm instabilitás jellemzett. Az anti-NMDAR antitestek kimutatása a CSF-ben paraneoplasztikus megnyilvánulást eredményez, az MCC-vel pedig rosszindulatú rosszindulatú, valószínű . A nagy kohorsz vizsgálatok kimutatták, hogy a paraneoplasztikus anti-NMDAR encephalitishez kapcsolódó mögöttes daganat az esetek többségében petefészek teratoma, akár érett, akár éretlen . Az NMDAR encephalitisben szenvedő betegek petefészek teratomáinak idegszöveti komponenseiről kimutatták, hogy kifejezik az NMDAR alegységeket . Néhány korábbi esetekben leírt anti-NMDAR encephalitis kapcsolódó neuroendokrin daganatok, a méh, máj, tüdő, hasnyálmirigy, 5 jelentéseket, amelyek igazolják, daganatok pozitív NMDAR alegységek (1.Táblázat).

felülvizsgálatát a szakirodalom a PNS kapcsolódó diagnózis MCC kiemeli jelentéseket, neurológiai, illetve kiemelkedő pszichiátriai tünetek kapcsolódó VGCC, valamint anti-Hu (vagy ANNA-1) autoantitestek. Az idegrostok vagy fonalas idegrendszeri struktúrák elleni új antitesteket leíró eseteket az MCC-hez másodlagos PNS-ben szenvedő betegeknél is beszámoltak (2.táblázat). Az anti-NMDAR encephalitis ritka esetét jelentjük paraneoplasztikus megnyilvánulásként az MCPyV-pozitív MCC miatt. Az encephalitis kezelése rituximabbal bonyolítja az AMERK MCPyV szerológiai vizsgálatok értelmezését, amelyeket az onkoprotein antitesteket termelő vírus-pozitív betegek kezelésére használnak. Az onkoprotein Antitest Tesztet általában a kezdeti nyilvánvaló betegségtől számított 2-3 hónapon belül állítják elő, hogy a vírus-pozitív MCC-betegek kiindulási állapotát megállapítsák. A sikeres kezelés után az onkoprotein antitestek általában gyorsan csökkennek, egy évvel a sikeres kezelés után ~90% – kal csökkennek. A kiújulás, a metasztázisok vagy a megnövekedett tumorterhelés esetén azonban a titerek gyorsan növekednek . Kezeli PNS a rituximab a beteg nehezíti az értelmezést, a titer eredményeket, majd kiemeljük a szükséges további vizsgálatok feltárása a hatások antitest szintek nyomon követésére használt MCC-teher-val kezelt betegeknél anti-CD-20-célzott terápiák a PNS.

az alapul szolgáló autoimmun PNS időben történő azonosítása és kezelése kritikus fontosságú a jóváhagyott ici-terápiák, például az avelumab és a pembrolizumab megfontolása során az előrehaladott MCC kezelésére. A PNS-ek-köztük az NMDAR-encephalitis-kezelése és szoros monitorozása az ICI-kezelés előtt és alatt csökkentheti a súlyosbodó vagy halálos immunterápiával összefüggő neurológiai nemkívánatos események lehetőségét. A PNS-ek általában rossz prognózissal járnak, és az ICI-kkel történő kezelés esetén ezek a betegek PNS-je romolhat. Az esetben, súlyos, hosszú távú rokkantsági, valamint a halál számoltak be a betegek anti-PD-1-gátlók, a tüdőrák miatt súlyosbodása a már létező autoimmun PNS, a megnövekedett titer anti-Hu/ANNA-1-anti-feszültség zárt kálium csatorna (VGKC) antitestek . A nivolumabot és pembrolizumabot metasztatikus MCC-re szedő betegeknél 2 esetben is beszámoltak súlyos fogyatékosságról és halálról a korábban már létező Anti-Hu/ANNA-1 és anti-Vgkc autoimmun PNS és nirAEs súlyosbodása miatt . Tekintettel ezeknek a Feltételeknek a ritkaságára, a PNS tudatossága az MCC-vel kapcsolatos kiemelkedő neurológiai tünetek meghatározásában kritikus fontosságú.

Rövidítés

hozzájárulás

írásbeli beleegyezést kapott a betegtől az esetjelentés és az azt kísérő képek közzétételéhez. Az esettanulmányban részt vevő beteg jóváhagyta a kezeléseket.

összeférhetetlenség

a szerzők kijelentik, hogy nincs összeférhetetlenség a cikk közzétételével kapcsolatban.

a Harvard Cancer Center Merkel Cell Carcinoma Betegnyilvántartását a Project Data Sphere (DMM, SZS) finanszírozza. Az SZS-t a Mass General Cancer Center cutan Oncology Research Fellowship támogatta. JJL & Jerome Lyle Rappaport Foundation Fellow and McCance Transformative Scholar from the MGH Department of Neurology with a K08 grant through NIH/NINDS: K08NS101084-01.