Baclofen, tizanidin és botulinum toxin a, az izomtónus rendellenességeinek kezelésére alkalmazott szereket migrén, feszültség típusú fejfájás és egyéb kapcsolódó rendellenességek lehetséges megelőző kezeléseként vizsgálták. A legszélesebb körű munkát a botulinum toxin A-val végezték. Ugyanakkor még mindig van egy kevés, jól kontrollált klinikai vizsgálatokban ez az ügynök, összességében már egymásnak ellentmondó pedig sokszor kétes eredmények: tanulmányok, annak használata a migrénes fejfájás javasolták a hatékonyságot, mivel azokat a feszültség-típusú fejfájás nem mutattak jelentős bizonyíték a hatásosságára. Ezekben a vizsgálatokban a botulinum toxin A alkalmazásával kapcsolatban kevés jelentős mellékhatás jelentkezett. A mechanizmus, amellyel a botulinum toxin a működhet a fejfájás megelőzésére, nem világos. Bár az izomtónus változásai szerepet játszhatnak a gyógyszer hatásában, a központi mechanizmusok, például a migrén patogenezisében részt vevő neuropeptidekre gyakorolt hatások is relevánsak lehetnek. További klinikai munka folyamatban van, hogy segítsen meghatározni az optimális adminisztráció menetrend, valamint az injekció helyeken a botulinum toxin Egy konkrét fejfájás betegségek. A baclofen, a GABA(a) receptorokon keresztül centrálisan ható szer migrénben és klaszter fejfájásban történő alkalmazását eddig csak két nyílt vizsgálatban tanulmányozták. Mindkét tanulmány támogatja a baclofen alkalmazását a fejfájás megelőző kezelésében.A tizanidint, amely migrénes fejfájás esetén mind perifériás, mind központi mechanizmussal rendelkezik a locus ceruleusban, számos klinikai vizsgálatban tanulmányozták. Bár ennek az ágensnek az elsődleges hatásmechanizmusa, mint a klonidin, mint alfa-adrenoceptor agonista, kevés vérnyomáscsökkentő hatása van. A tizanidin nyílt kísérletei kimutatták, hogy hasznos a krónikus fejfájásban. Egy jól kontrollált vizsgálat, amelyet a krónikus napi fejfájás megelőző kezelésében végzett nyílt vizsgálat nyomon követéseként végeztek, a tizanidinről azt jelentette, hogy statisztikailag szignifikáns előnyökkel jár a placebóhoz képest. Szintén érdekes, hogy egy hosszú hatású NSAID-vel együtt alkalmazzák a túlzott akut migrénes terápiák abbahagyását kísérő rebound fejfájás kezelésére. Összefoglalva, bár korlátozottak, a vizsgálatok a botulinum toxin a, a baclofen és a tizanidin hatásosságát mutatják az elsődleges fejfájás rendellenességeiben.