kilenc évvel ezelőtt ugrottam egy lehetőségre, hogy csatlakozzak a nemzetközi csapathoz, amely azonosította a DNS-bázisok szekvenciáját, vagy “betűket” a közös csimpánz genomjában (Pan troglodytes). Biostatistaként, aki régóta érdeklődik az emberi származás iránt, szívesen sorba állítottam az emberi DNS-szekvenciát a legközelebbi élő rokonunk mellett, és számba vettem. Megalázó igazság merült fel: DNS-tervrajzaink közel 99 százalékkal azonosak az övékével. Vagyis az emberi genomot alkotó három milliárd levél közül csak 15 millió—kevesebb, mint 1 százalék—változott az emberi és csimpánzvonal eltérése óta eltelt hat millió év alatt.

az evolúciós elmélet szerint ezeknek a változásoknak a túlnyomó többsége alig vagy egyáltalán nem volt hatással a biológiánkra. De valahol a nagyjából 15 millió bázis között vannak azok a különbségek, amelyek emberré tettek minket. Elhatároztam, hogy megtalálom őket. Azóta én és mások kínzó előrehaladást értünk el számos DNS-szekvencia azonosításában, amelyek elválasztanak minket a csimpánzoktól.

korai meglepetés

annak ellenére, hogy az emberi genom csak egy kis százalékát teszik ki, a bázisok milliói még mindig hatalmas terület a kereséshez. Hogy megkönnyítsem a vadászatot, írtam egy számítógépes programot, ami az emberi genomot vizsgálja a DNS darabjaira, amelyek a legtöbbet változtak azóta, hogy az emberek és a csimpánzok elváltak egy közös őstől. Mivel a legtöbb véletlenszerű genetikai mutáció nem előnyös, sem nem károsítja a szervezetet, állandó sebességgel halmozódnak fel, amely tükrözi azt az időtartamot, amely azóta eltelt, hogy két élő fajnak közös előfutára volt (ezt a változási arányt gyakran a “molekuláris óra ketyegésének”nevezik). Ezzel szemben a genom egy részében a változás gyorsulása a pozitív szelekció egyik jellemzője, amelyben a szervezet túlélését és reprodukálását segítő mutációk nagyobb valószínűséggel kerülnek továbbításra a jövő generációi számára. Más szavakkal, a kód azon részei, amelyek a csimpánz-emberi felosztás óta a legnagyobb módosításon mentek keresztül, azok a szekvenciák, amelyek valószínűleg az emberiséget formálták.

2004 novemberében, több hónapos hibakeresés és programom optimalizálása után, hogy egy hatalmas számítógépes klaszteren futhassak a Santa Cruz-i Kaliforniai Egyetemen, végül egy fájlba kerültem, amely tartalmazza a gyorsan fejlődő szekvenciák rangsorolt listáját. A mentorom, David Haussler a vállam fölé hajolt, megnéztem a felső találatot, egy 118 bázisú szakaszt, amely együttesen az 1.emberi gyorsított régió (HAR1) néven vált ismertté. Az U.C. Santa Cruz genome browser, egy vizualizációs eszköz, amely az emberi genomot nyilvános adatbázisokból származó információkkal kommentálja, a HAR1-re nagyítottam. A böngésző egy ember, csimpánz, egér, patkány és csirke HAR1—szekvenciáit mutatta be-az összes gerinces fajt, amelynek genomjait addigra dekódolták. Azt is kimutatta, hogy a korábbi nagyszabású szűrési kísérletek HAR1 aktivitást mutattak ki az emberi agysejtek két mintájában, bár egyetlen tudós sem nevezte meg vagy tanulmányozta a szekvenciát. Azt kiabáltuk: “király!”egyhangúlag, amikor láttuk, hogy a HAR1 része lehet egy olyan génnek, amely új a tudomány számára, amely aktív az agyban.

megütöttük a főnyereményt. Az emberi agy ismert, hogy jelentősen különbözik a csimpánz agy méretétől, szervezettségétől és összetettségétől, többek között. Az emberi agy jellegzetességeit meghatározó fejlődési és evolúciós mechanizmusok azonban kevéssé ismertek. A HAR1 képes volt megvilágítani az emberi biológia ezen legtitokzatosabb aspektusát.

töltöttük a következő évben kideríteni, mi lehet az evolúciós története HAR1 összehasonlításával ez a régió a genom különböző fajok, beleértve a 12 gerincesek voltak szekvenált ez idő alatt. Kiderült, hogy amíg az emberek nem jöttek, a HAR1 rendkívül lassan fejlődött ki. A csirkékben és csimpánzokban-amelyek vonalai mintegy 300 millió évvel ezelőtt eltértek egymástól—a 118 bázisból csak kettő különbözik, szemben az emberek és a csimpánzok közötti 18 különbséggel, amelyek vonalai az utóbbi időben sokkal eltérnek egymástól. Az a tény, hogy HAR1 lényegében fagyos időben, keresztül több száz millió évvel azt jelzi, hogy valami nagyon fontos; hogy aztán ment a hirtelen felülvizsgálat, az emberek azt sugallja, hogy ez a funkció jelentősen módosított a segítségére.

a HAR1 agyi funkciójának kritikus nyomai 2005-ben merültek fel, miután Pierre Vanderhaeghen, a Brüsszeli Szabad Egyetem munkatársa egy üveg HAR1 példányt kapott laboratóriumunkból Santa Cruz látogatása során. Ezeket a DNS-szekvenciákat egy fluoreszkáló molekuláris címke megtervezésére használta, amely akkor világít, amikor a HAR1 aktiválódott az élő sejtekben—vagyis a DNS-ből RNS-be másolva. Amikor a tipikus gének be vannak kapcsolva egy sejtben, a sejt először mobil hírvivő RNS-másolatot készít, majd az RNS-t sablonként használja a szükséges fehérje szintéziséhez. A jelölésből kiderült, hogy a HAR1 aktív egy olyan neurontípusban, amely kulcsszerepet játszik a fejlődő agykéreg, a ráncos legkülső agyréteg mintázatában és elrendezésében. Amikor a dolgok rosszul mennek ezek a neuronok, az eredmény lehet egy súlyos, gyakran halálos, veleszületett rendellenesség ismert lissencephaly (“sima agy”), amelyben a kéreg hiányzik a jellegzetes redők, s mutat jelentősen csökken a felszíni terület. Ugyanazon neuronok működési zavarai szintén kapcsolódnak a skizofrénia felnőttkori kialakulásához.

A HAR1 tehát a megfelelő időben és helyen Aktív, hogy az egészséges kéreg kialakulásában szerepet játszhasson. (Más bizonyítékok arra utalnak, hogy emellett szerepet játszhat a spermatermelésben is.) De hogy pontosan hogyan hat ez a genetikai kódrészlet az agykéreg fejlődésére, az a rejtély, amit kollégáimmal még mindig próbálunk megoldani. Nagyon várjuk ezt: a HAR1 közelmúltbeli helyettesítései jelentősen megváltoztatták az agyunkat.

azon túl, hogy figyelemre méltó evolúciós története van, a HAR1 különleges, mert nem kódol egy fehérjét. A molekuláris biológiai kutatás évtizedek óta szinte kizárólag a fehérjéket meghatározó génekre, a sejtek alapvető építőköveire összpontosított. De a humán genom projektnek köszönhetően, amely szekvenálta a saját genomunkat, a tudósok most már tudják, hogy a fehérje-kódoló gének a DNS-nek csak 1, 5% – át teszik ki. A másik 98.5%—nevezik szemét DNS—tartalmaz szabályozó szekvenciák el, de más gének, mikor kell be -, illetve kikapcsolja, majd a gének kódoló RNS, hogy nem lefordították egy fehérje, valamint sok a DNS-t, amelynek céljából a tudósok csak most kezdjük megérteni.

a HAR1-szekvencia mintái alapján azt jósoltuk, hogy a HAR1 kódolja az RNS-t—ez egy olyan sejtés, amely szerint Sofie Salama, Haller Igel és Manuel Ares az Egyesült Államokban. Santa Cruz, ezt követően 2006-ban laboratóriumi kísérletekkel megerősítették. Valójában kiderül, hogy az emberi HAR1 két egymást átfedő génben lakik. A megosztott HAR1 szekvencia teljesen új típusú RNS-struktúrát eredményez, hozzáadva az RNS-gének hat ismert osztályát. Ez a hat fő csoport több mint 1000 különböző RNS-géncsaládot foglal magában, mindegyiket a sejtben lévő kódolt RNS szerkezete és funkciója különbözteti meg. A HAR1 az első dokumentált példa egy RNS-kódolási szekvenciára, amely úgy tűnik, hogy pozitív választáson ment keresztül.

meglepőnek tűnhet, hogy korábban senki sem figyelt az emberi genom ezen csodálatos 118 alapjára. De a teljes genomok könnyű összehasonlítására szolgáló technológia hiányában a kutatók nem tudták, hogy a HAR1 több, mint egy újabb darab szemét DNS.

nyelvi nyomok

A teljes genom-összehasonlítás más fajokban szintén fontos betekintést nyújtott abba, hogy az emberek és a csimpánzok miért lehetnek annyira különbözőek, annak ellenére, hogy genomjukban hasonlóak. Az elmúlt évtizedben több ezer faj (többnyire mikrobák) genomját szekvenálták. Kiderül, hogy ahol a DNS—helyettesítések a genomban fordulnak elő—ahelyett, hogy összességében hány változás következik be-sokat jelenthet. Más szóval, nem kell változtatni nagyon sok a genom, hogy egy új faj. Az ember csimpánz-emberi ősből történő kifejlődésének módja nem a molekuláris óra egészének ketyegésének felgyorsítása. Inkább a titok az, hogy gyors változás következik be azokon a helyeken, ahol ezek a változások fontos különbséget tesznek a szervezet működésében.

HAR1 minden bizonnyal ilyen hely. Tehát a FOXP2 gén is, amely egy másik gyorsan változó szekvenciát tartalmaz, amelyet azonosítottam, és amelyről ismert, hogy részt vesz a beszédben. Szerepe a beszéd fedezték fel a kutatók a University of Oxford, aki jelentette, hogy 2001-ben, hogy a mutáció a gén nem tudja, hogy bizonyos finom, nagysebességű az arc mozgása szükséges a normál emberi beszéd, még ha rendelkeznek a kognitív képesség, hogy a folyamat a nyelv. A tipikus emberi szekvencia számos különbséget mutat a csimpánzok között: két bázis helyettesítések, hogy megváltozott a protein termék, valamint számos egyéb helyettesítések, hogy vezethetett műszakban érintő, hogyan, mikor, hol, fehérje, használt az emberi szervezetben.

Egy megállapítást némi fényt, amikor a beszéd -, amely lehetővé teszi változata FOXP2 megjelent emberfélék: 2007-ben a tudósok a Max Planck Intézet Evolúciós Antropológiai a Lipcsei szekvenált FOXP2 kivont egy Neandertal fosszilis találta, hogy ezek a kihalt volt az emberek a modern emberi változata a gén, talán lehetővé teszi számukra, hogy artikulálni, mint mi. A neandervölgyi és a modern emberi vonalszakadás jelenlegi becslései szerint a FOXP2 új formája legalább félmillió évvel ezelőtt alakult ki. A legtöbb, ami megkülönbözteti az emberi nyelvet a vokális kommunikációtól más fajokban, azonban nem a fizikai eszközökből, hanem a kognitív képességből származik, ami gyakran összefügg az agy méretével. A főemlősöknek általában nagyobb agyuk van, mint a testméretüktől elvárható lenne. De az emberi agy térfogata több mint megháromszorozódott, mivel a csimpánz-emberi őse-olyan növekedési spurt, amelyet a genetikai kutatók csak elkezdtek kibontakozni.

az ember és más állatok agyméretéhez kapcsolódó gén egyik legjobban tanulmányozott példája az ASPM. A mikrocefáliának nevezett állapotú emberek genetikai vizsgálata, amelyekben az agy akár 70%—kal csökken, feltárta az ASPM és egy másik gén—CDK5RAP2-szerepét az agyméret szabályozásában. A közelmúltban a Chicagói Egyetem, a Michigan Egyetem és a Cambridge-i Egyetem kutatói kimutatták, hogy az ASPM számos változást tapasztalt a főemlős evolúció során, ami a pozitív szelekciót jelzi. Legalább az egyik ilyen kitörés az emberi származásban történt, mivel eltér a csimpánzokétól, így potenciálisan szerepet játszott nagy agyunk fejlődésében.

a genom más részei kevésbé közvetlenül befolyásolhatták az emberi agy metamorfózisát. A HAR1-et azonosító számítógépes vizsgálat 201 más emberi gyorsított régiót is talált, amelyek többsége nem kódolja a fehérjéket vagy akár az RNS-t. (Az angliai Cambridge-i Wellcome Trust Sanger Intézetben végzett kapcsolódó tanulmány számos hasonló HARs-t észlelt.) Ehelyett szabályozási szekvenciáknak tűnnek, amelyek megmondják a közeli géneknek, hogy mikor kell be-és kikapcsolni. Meglepő módon a HARs közelében található gének több mint fele részt vesz az agy fejlődésében és működésében. A FOXP2-hez hasonlóan ezeknek a géneknek a termékei továbbra is szabályozzák más géneket. Így annak ellenére, hogy a HARs a genom egy perces részét alkotja, ezekben a régiókban a változások mélyen megváltoztathatták az emberi agyat azáltal, hogy befolyásolták a gének egész hálózatának aktivitását. Túl az Agy

Bár sok genetikai kutatás összpontosított elmagyaráztam, hogy az evolúció a kifinomult agy, a nyomozók is összerakni, hogy más egyedi szempontok az emberi szervezet jött létre. A HAR2, egy génszabályozó régió, és a listámon a második leggyorsabb hely, egy eset. 2008-ban a kutatók a Lawrence Berkeley Nemzeti Laboratórium kimutatta, hogy az adott alap a különbségek az emberi változata HAR2 (úgy is ismert, mint HACNS1), relatív, hogy a változat, ami nem emberi főemlősök lehetővé, hogy ez a DNS-szekvencia vezetni gén tevékenység helyes, magzati fejlődés során, mivel az ősi változat más főemlősök nem. Ez a megállapítás különösen provokatív, mivel alátámaszthatja az emberi kéz morfológiai változásait, amelyek lehetővé tették a komplex eszközök gyártásához és használatához szükséges ügyességet.

a formaváltozások mellett őseink viselkedési és élettani változásokon is átestek, amelyek segítettek alkalmazkodni a megváltozott körülményekhez és új környezetbe vándorolni. Például a tűz meghódítása több mint egymillió évvel ezelőtt, a mezőgazdasági forradalom pedig körülbelül 10 000 évvel ezelőtt hozzáférhetőbbé tette a keményítőben magas élelmiszereket. De a kulturális változások önmagukban nem voltak elegendőek ezeknek a kalóriadús üstökösöknek a kiaknázásához. Elődeinknek genetikailag alkalmazkodniuk kellett hozzájuk.

az AMY1 gén változásai, amelyek kódolják a nyálas amilázt, a keményítő emésztésében részt vevő enzimet, egy ilyen jól ismert adaptációt alkotnak. Az emlős genomja ennek a génnek több példányát tartalmazza, a másolatok száma fajonként, sőt az egyes emberek között is változik. De összességében, összehasonlítva más főemlősökkel, az embereknek különösen nagy számú AMY1 példányuk van. 2007-ben az Arizonai Állami Egyetem genetikusai kimutatták, hogy az AMY1 több példányát hordozó egyének nyálában több amiláz van, ezáltal lehetővé téve számukra, hogy több keményítőt emésztjenek. Az AMY1 evolúciója tehát úgy tűnik, hogy magában foglalja mind a gén másolatainak számát, mind a DNS-szekvencia specifikus változásait.

az étrendi alkalmazkodás másik híres példája a laktáz (LCT) génje, egy enzim, amely lehetővé teszi az emlősök számára, hogy megemésztsék a szénhidrát laktózt, más néven tejcukrot. A legtöbb fajban csak a szoptató csecsemők képesek feldolgozni a laktózt. De körülbelül 9000 évvel ezelőtt—a közelmúltban, evolúciós szempontból—változások az emberi genom előállított változata LCT, amely lehetővé tette, hogy a felnőttek megemészteni a laktózt. A módosított LCT önállóan fejlődött ki az európai és afrikai populációkban, lehetővé téve a hordozók számára, hogy a háziasított állatokból származó tejet megemésztsék. Manapság ezeknek az ősi pásztoroknak a felnőtt leszármazottai sokkal nagyobb valószínűséggel tolerálják a laktózt étrendjükben, mint a világ más részeiből, köztük Ázsiából és Latin-Amerikából származó felnőttek, akik közül sokan laktózérzékenyek a gén ősi főemlős változata miatt.

az LCT nem az egyetlen gén, amelyről ismert, hogy jelenleg emberben fejlődik. A csimpánz genomprojekt 15 másik embert azonosított a majmok őseiben teljesen normális változattól való elmozdulás folyamatában, amely más emlősökben is jól működik, de ebben a régi formában olyan betegségekkel jár, mint az Alzheimer-kór és a rák a modern emberekben. Ezen rendellenességek közül több önmagában érinti az embereket, vagy nagyobb arányban fordul elő emberekben, mint más főemlősökben. A tudósok azon gének funkcióit kutatják, amelyek részt vesznek annak megállapításában, hogy ezeknek a géneknek az ősi változatai miért váltak rosszindulatúvá bennünk. Ezek a vizsgálatok segíthetnek az orvosoknak azonosítani azokat a betegeket, akiknek nagyobb esélyük van az életveszélyes betegségek egyikének megszerzésére, abban a reményben, hogy segítenek nekik a betegség elhárításában. A vizsgálatok segíthetnek a kutatóknak új kezelések kidolgozásában is.

A jó jön a rossz

amikor a kutatók megvizsgálják az emberi genomot a pozitív szelekció bizonyítékaként, a legjobb jelöltek gyakran részt vesznek az immunitásban. Nem meglepő, hogy az evolúció annyira bütyköl ezekkel a génekkel: antibiotikumok és vakcinák hiányában a génjeiken áthaladó egyének legvalószínűbb akadálya valószínűleg egy életveszélyes fertőzés lenne, amely a fogamzóképes évek vége előtt sztrájkol. Az immunrendszer fejlődésének további felgyorsítása a kórokozók folyamatos alkalmazkodása a védekezésünkhöz, ami a mikrobák és a gazdaszervezetek közötti evolúciós fegyverkezési versenyhez vezet.

ezeknek a küzdelmeknek a nyilvántartása a DNS-ben marad. Ez különösen igaz a retrovírusokra, például a HIV-re, amelyek túlélnek és szaporodnak azáltal, hogy genetikai anyagukat a genomjainkba helyezik. Az emberi DNS tele van ezeknek a rövid retrovírus genomoknak a másolatával, sok olyan vírusból, amely több millió évvel ezelőtt betegségeket okozott, és amelyek már nem keringhetnek. Idővel a retrovirális szekvenciák véletlenszerű mutációkat halmoznak fel, mint bármely más szekvencia, így a különböző példányok hasonlóak, de nem azonosak. Az e példányok közötti eltérés mértékének vizsgálatával a kutatók molekuláris óratechnikákat használhatnak az eredeti retrovírus fertőzés időpontjára. Ezeknek az ősi fertőzéseknek a hegei a gazdaszervezet immunrendszerében is láthatóak, amelyek folyamatosan alkalmazkodnak az egyre fejlődő retrovírusok elleni küzdelemhez.

a PtERV1 egy ilyen relic vírus. A modern emberekben a TRIM5a nevű fehérje megakadályozza a PtERV1 és a kapcsolódó retrovírusok replikálódását. Genetikai bizonyítékok arra utalnak, hogy egy PtERV1-es járvány mintegy négymillió évvel ezelőtt sújtotta az Afrikában élő ősi csimpánzokat, gorillákat és embereket. Annak tanulmányozására, hogy a különböző főemlősök hogyan reagáltak a PtERV1-re, 2007-ben a Seattle-i Fred Hutchinson Rákkutató Központ kutatói a pterv1 sok véletlenszerűen mutált példányát használták a csimpánz genomjában az eredeti PtERV1 szekvencia rekonstruálására és ennek az ősi retrovírusnak az újbóli létrehozására. Ezután kísérleteket végeztek, hogy megnézzék, a TRIM5a gén emberi és nagy majomváltozatai mennyire képesek korlátozni a feltámadt PtERV1 vírus aktivitását. Eredményeik azt mutatják, hogy valószínűleg az emberi TRIM5a egyetlen változása lehetővé tette őseink számára, hogy hatékonyabban harcoljanak a pterv1 fertőzés ellen, mint a főemlős unokatestvéreink.

az egyik típusú retrovírus legyőzése azonban nem feltétlenül garantálja a többiekkel szembeni folyamatos sikert. Még akkor is, ha az emberi TRIM5a változásai segítették a PtERV1 túlélését, ugyanezek a műszakok sokkal nehezebbé teszik számunkra a HIV elleni küzdelmet. Ez a megállapítás segít a kutatóknak megérteni, hogy a HIV-fertőzés miért vezet AIDS-hez emberekben, de ritkábban fordul elő nem emberi főemlősökben. Nyilvánvaló, hogy az evolúció egy lépést tehet előre és két lépést hátra. Néha a tudományos kutatás ugyanúgy érzi magát. Számos izgalmas jelöltet azonosítottunk a megkülönböztető emberi tulajdonságok genetikai alapjának magyarázatára. A legtöbb esetben azonban csak a genomszekvenciák működésének alapjait ismerjük. Tudásunk hiányosságai különösen nagyok olyan régiók esetében, mint a HAR1 vagy a HAR2, amelyek nem kódolják a fehérjéket.

ezek a gyorsan fejlődő szekvenciák egy előre vezető utat mutatnak. Az a történet, ami emberré tett minket, valószínűleg nem a fehérje építőelemeinek változásaira fog összpontosítani, hanem arra, hogy az evolúció miként állította össze ezeket a blokkokat új módon azáltal, hogy megváltoztatja a testben a különböző gének be-és kikapcsolását. Kísérleti számítógépes folyamatban ezer labs szerte a világon, ígérd meg, hogy tisztázzák, mi folyik a 98.5% – a genom, hogy nem kódja fehérjék. Úgy néz ki, egyre kevésbé, mint a szemét minden nap.