Egy multicentrikus tanulmány a Leigh-szindróma: a betegség tanfolyam predictors a túlélés
Demográfiai családtörténeti
összesen 130 betegek Leigh szindróma vett részt a vizsgálatban, akik között a 11 testvér pár. Volt egy kis hím túlsúly (78 hím; 52 nőstény). A betegek többsége Európai volt (73,1%), ezt követték az észak-afrikaiak (9,2%), a törökök (3,8%), a kurdok (2,3%) és más etnikai csoportok (11,6%).
24 család 31 betegénél volt jelen a szülői vérzéscsillapítás. Ezek voltak Európai (n = 7), észak-afrikai (n = 7), török (n = 4), kurd (N = 2), Pakisztáni (n = 2), Libanoni (n = 1) és iraki (n = 1). A Leigh-szindróma kritériumait nem teljesítő mitokondriális rendellenességek jelenlétét három Leigh-szindrómás betegünk testvéreiben jelentették. Kettő közülük, az egyik újszülött encephalopathiában, a másik infantilis cardiomyopathiában korán meghalt, a boncolást nem végezték el. A harmadik a Leigh-szindrómás testvéréhez hasonló klinikai jellemzőkkel és tanfolyammal rendelkező testvérre utal, de a befogadási kritériumban (ii) leírt neuroimaging eredmények nélkül.
abnormális neurológiai leletekről számoltak be három Leigh-szindrómás gyermeknél, akik ugyanazokat a mutációkat hordozták, mint gyermekeik-kettő PDHc-hiányban, egy pedig Mt-ATP6-ban patogén mutációval. Az egyik anya polyneuropathiában és ataxiában szenvedett, az egyik anya szándékos remegést, az alsó végtagok hiperreflexiáját, a pes cavust és a sarki járás nehézségét, a harmadik anya pedig szándékos és nyugalmi remegést szenvedett.
perinatális anamnézis
19 beteg (14, 6%) született koraszülöttként. A legtöbb terhesség eseménytelen volt (77,7%); a komplikált terhesség leggyakoribb okai a preeklampszia és az oligohydramnionok voltak. 13 beteg (10,0%) született kis terhességi korban, míg két beteg intrauterin növekedési korlátozást mutatott. A mikrocefália születéskor nyilvánvaló volt hat betegnél (4, 6%). A medián Apgar pontszám 1, 5 és 10 perc volt 9-9-10 (Q25: 7-9-9; Q75: 9-10-10). Kilenc beteg (6,9%) születéskor légzési nehézségekkel küzdött, közülük nyolcnak a következő beavatkozásokra volt szüksége: intubálás/szellőztetés (n = 4), oxigén maszkkal (n = 2) és orr CPAP (n = 2). 30 betegek (23.1%) számoltak be volt kóros jelek születéskor, amely eltekintve légzési nehézségei voltak, hypotonia/floppiness (n = 7); kardiális szövődmények (n = 5); tejsavas acidózis (n = 4); etetés/szívó nehézségek (n = 3); dysmaturity (N = 2); hypoglykaemia (n = 2); hyperbilirubinaemia (n = 2); hyperammonaemia (n = 2); epilepsziás rohamok (n = 1); hypertonia (n = 1); kontraktúrák (n = 1), dysmorphic jellemzők (n = 1) és emelkedett plazma laktát hyponatraemiával (N = 1).
A betegség kezdete és kora a diagnosztikai vizsgálatoknál
a betegség kezdetének medián életkora 7 hónap volt, 80, 8% – kal, 2 éves korig (1.ábra). Nem figyeltek meg különbséget a nemek között a kialakulási kor tekintetében (p = 0, 775). A perinatális betegség kialakulását 17 betegnél jelentették (13.1%), míg három betegnél intrauterin kialakulásról számoltak be. Az egyik ilyen betegnél cardiomegalia és megnagyobbodott kamrák és germinolitikus ciszták voltak a prenatális ultrahangon, valamint születéskor hypotonia és tejsavas acidózis; a beteg genetikai etiológiája még nem ismert. A második, intrauterin eredetű, születéskor kontraktúrával kezelt beteg Apgar-értéke 2-5-8 volt, és az intubációt igénylő légzési szövődmények. Ez a beteg sucla2 mutációval rendelkezik. A harmadik betegnél Mt-ND3-as Leigh-szindróma és ismeretlen perinatális anamnézis alakult ki.
a betegség kialakulásának medián életkora.
azok a betegek, akiknek a legutolsó életkoruk-az összes beteg kezdeti életkor szerinti megoszlásának 90.percentilje felett-13, 4, 9 év feletti beteg volt. Klinikai előadásaikat és betegségtanfolyamukat az 1. táblázat foglalja össze.
a betegek 2, 3 éves medián korban (interquartilis tartomány Q25-Q75: 0,8-6,3 év). A betegség kezdetétől a diagnosztikai vizsgálatokig eltelt medián idő 0,9 év volt (interkvartilis tartomány Q25-Q75: 0,2-3,1 év).
klinikai jellemzők Az elején
A Leigh-szindróma kezdetben a betegek túlnyomó többségében (82, 8%) rendellenes motoros eredményeket mutatott. Egyéb közös jellemzők a rendellenes szemészeti eredmények (25,0%), az etetési/szopási nehézségek (14,1%), az epilepsziás rohamok (13,3%) és a boldogulás elmaradása (10,2%) voltak. A kezdeti életkorhoz viszonyított klinikai jellemzőket a 2. ábra mutatja.
a klinikai jellemzők áttekintése kezdetekor.
klinikai jellemzők a betegség során
a betegek klinikai jellemzőinek áttekintése a 2.táblázatban látható. A leggyakoribb klinikai jellemzők a rendellenes motoros eredmények (99,2%) voltak, amelyeket rendellenes szemészeti eredmények követtek (60,8%) (2.táblázat). A betegek több mint felének legalább három érintett szervrendszere volt a betegség folyamán. A három leggyakrabban használt rendszer a motoros, vizuális és gasztrointesztinális rendszer volt (2.táblázat).
rendellenes motoros eredmények
Hypotonia volt a leggyakoribb motoros lelet (74,6%), amelyet kóros ínreflexek (47,7%) és dystonia (44,6%) (3. táblázat). A leggyakoribb motoros jellemzők az 59,2% – os hypotonia, az abnormális ínreflexek (14,6%) és az ataxia (12,3%) (2.Kiegészítő fájl: S2 táblázat) voltak. A motoros leleteknek a Leigh-szindróma kialakulásakor fellépő és az életkor közötti összefüggését a 3. ábra mutatja. Dystonia, spasticity, hypertonia and choreoathetosis were less frequent at onset but developed later in the disease course (Additional file 2: Table S2).
Abnormal motor findings at onset in relation to age of onset.
Kóros szemészeti megállapítások
Kóros szemészeti megállapítások jelen voltak 79 betegek (60.8%), a leggyakoribb, hogy nystagmus (23.8%), ezt követi kancsalság (19.2%), látássérült (16.2%), látóideg-sorvadás (14.6%), ptosis (13.1%), valamint ophthalmoplegia (12.3%).
Epilepsziás rohamok
Epilepsziás rohamok számoltak be az 51-es betegeknél (39.2%), valamint sorolták szerint ILAE a következőképpen: generalizált rohamok (22.3%), fokális rohamok (14.6%), valamint az epilepsziás görcsöket (6.1%). A generalizált görcsrohamokban szenvedő betegek alcsoportjában nyolc betegnél myoclonusos görcsrohamokról, három betegnél pedig epilepszia hiányáról számoltak be. Antiepileptikus kezeléssel szembeni rezisztenciáról 16 betegnél számoltak be.
Légzési zavar
Légzési zavar volt jelen, 37,7% – át a hiperventilláció és/vagy rendellenes légzés hogy a legelterjedtebb típus (20.0%), ezt követi apnoe (16.1%), akadályozó vagy korlátozó légzőszervi betegség (13.8%), valamint a központi hypoventilation (10.0%).
cardialis dysfunctio
cardialis dysfunctio 23 betegnél volt jelen (17.7%), több mint fele hipertrófiás kardiomiopátiával rendelkezik (9,2%). Öt betegnél arrhythmiát/ingerületvezetési rendellenességeket jelentettek, két betegnél pedig dilatált cardiomyopathiát.
Egyéb klinikai jellemzők
59 betegek nyilvánul meg a etetési nehézségek (45.4%) elegendő ahhoz, hogy szükségessé cső etetés (20.0%), és/vagy gastrostomia (33.0%). Mentális retardációt találtak 48 betegnél (36,9%). A mentális retardáció súlyosságát 11 betegnél enyhének, 17-ben Közepesen súlyosnak, 15-ben súlyosnak, három betegnél mélynek, két betegnél pedig meghatározatlannak minősítették. 25 betegnél állapítottak meg halláskárosodást, 22 betegnél szenzorineural, kettőnél vezetőképes és egy betegnél vegyes volt. Májműködési zavar 16 betegnél (12,3%) fordult elő, 12 betegnél emelkedett máj transzaminázszinttel; ultrahang vagy biopszia által meghatározott szerkezeti rendellenességek, beleértve a máj steatosisát és/vagy fibrosist négyben; két betegnél súlyos májelégtelenség, két betegnél hepatomegalia. A mikrocefália 15 betegnél volt jelen (11,5%).
egyéb jelentett eredmények csökkenő gyakorisági sorrendben: gyomor-bélrendszeri zavar – beleértve a székrekedés, hasmenés, dysphagia, hányás, gyomorhurut, megacolon, bél paralízis (11.5%); dysarthria (11.5%); fokozott verejtékezés/a túlzott izzadás (9.2%); motor késleltetés (9.2%); a perifériás neuropátia (6.9%); gerincferdülés (6.9%); beszéd késleltetés (6.1%); veseműködési zavar (5.4%); alvászavarok (2.3%); hypothermia/hipertermia (2.3%); pszichotikus zavarok (1.5%) pedig a hematológiai zavarok két betegek, akiknek egyike volt a b-thalassaemia kisebb, a másik fejlett vérszegénység, thrombocytopenia később, a betegség során.
biokémiai, szövettani és genetikai megállapítások
a fő biokémiai, szövettani és genetikai megállapításokat a 4. táblázat foglalja össze. A rendelkezésre álló laktátértékkel rendelkező betegek 25% – ánál volt a maximális Laktát a vérben és/vagy a cerebrospinális folyadékban (CSF) 2, 4 mmol/l alatt vagy azzal egyenlő, ami normálisnak tekinthető. Azon betegek közül, akiknél a betegség során normál laktátszint volt, 10 betegnél genetikailag igazolt betegség volt (4.táblázat). Emelkedett Laktát a CSF-ben (>2.4 mmol/l) volt kapcsolódó korai kialakulását Leigh szindróma 6 hónapos kor előtt (p = 0.013), jelenléte hypotonia (p = 0.002), akut exacerbáció és/vagy visszaesés (p = 0.014), agytörzsi lézió a neuroimaging (p = 0.002), illetve hiánya dystonia (p = 0.011). Nem találtak összefüggést a CSF laktátszintje és a kórelőzményben szereplő görcsrohamok, a hypotonián kívüli kóros klinikai eredmények, a specifikus neuroimaging eredmények vagy a túlélési eredmény között.
Kóros légzési lánc enzim aktivitást találtak 70% – át vizsgálta a betegeket, a legelterjedtebb, hogy komplex én hiány. 57 betegből 24-nél, akiknél kóros szövettani eredmények voltak az izomban, az alábbiak közül legalább egyet találtak: citokróm C-oxidáz-hiány, szukcinát-dehidrogenáz-hiány, rongyos vörös rostok és rendellenes mitokondriális proliferáció jelei. Genetikai eredetű megerősített a 77-es betegeknél (59.2% – a), amely a nukleáris DNS mutációkat is sokkal gyakoribb, mint a mitokondriális DNS-mutációk (37,7% – át pedig 21,5% – kal) (4.Táblázat).
akut exacerbációk
a vizsgálati populációt a betegség kezdetétől számított 9, 6 éves medián időtartamon keresztül követték. Összesen a betegek 56,9% – ánál fordult elő legalább egy akut exacerbáció, amely kórházi kezelést igényelt a betegség lefolyása során, 43.8% az előző évben. Ezek közül a negyedének legalább három exacerbációja volt az előző évben. A kórházi betegek 39,2% – ában intenzív ellátásra volt szükség. Az akut exacerbáció fő oka a fertőzés volt (60,8%); más okok közé tartozott a légzőszervi szövődmények (13,5%), a stroke-szerű epizódok (4,0%), valamint a rossz táplálkozás vagy kiszáradás (4,0%).
Túlélési állapota
53 betegek voltak élve az adatok elemzése (40,8% – át), 51 halott (39.2%) 26 (20.0%), elvesztek a nyomon követése. A halálozás medián életkora 2,4 év volt (tartomány: 1 hónap – 21 év). A betegség kezdetétől a halálig eltelt medián idő 1,8 év volt. A halál fő okai a légzőszervi szövődmények (51,0%), a Leigh-szindróma progressziója (17,6%) vagy a fertőzés (17,6%) voltak. A vizsgálati populáció túlélési elemzését a 4. ábra mutatja.
Kaplan-Meier túlélési görbe.
összefüggő Tényezők akut exacerbáció és/vagy visszaesés
A következő tényezőket elemezni egy univariate elemzés: nemek, kor szempontjából alatt, szemben a 6 hónapot meghaladó, kóros jelek születéskor, komplex IV hiány, genetikailag igazolt betegség, a mitokondriális DNS-mutációk, nukleáris mutációk jelenléte bizonyos genetikai rendellenességek (azaz SUCLA2; SLC19A3; SURF1; MT-ATP6; mitokondriális NADH dehidrogenáz alegységek 1-6), izompatológia, agytörzsi diszfunkció neuroimaging, bazális ganglion diszfunkció önmagában neuroimaging és jelenléte az alábbi klinikai jellemzők-dystonia, ataxia, epilepsziás rohamok, szívműködési zavar, nem boldogulni, májműködési zavar. Ezek közül a kóros tünetek jelenléte a születéskor és az anamnézisben epilepsziás rohamok szignifikáns összefüggést mutattak az akut exacerbációk és/vagy relapszusok magasabb előfordulásával. A bazális ganglion diszfunkció önmagában neuroimaging esetén szignifikánsan összefüggésbe hozható az akut exacerbációk és/vagy relapszusok alacsonyabb előfordulásával.
ezeket a tényezőket több logisztikai regressziós elemzéssel teszteltük. Ez megerősítette, hogy a kóros tünetek jelenléte a születéskor és az anamnézisben epilepsziás rohamok a két tényező, amelyek jelentősen társulnak az akut exacerbációk és/vagy relapszusok magasabb előfordulásához (p = 0, 0081 és p = 0, 0005).
a túléléshez kapcsolódó tényezők
ugyanazokat a tényezőket elemezték a betegek túlélésével való összefüggésük, valamint az akut exacerbációk / relapszusok előfordulása és az intenzív ellátás szükségessége szempontjából. A univariate elemzés azt mutatta, hogy az alábbi kapcsolódó szegényebb túlélési: életkorban alakul alatt vagy egyenlő, mint 6 hónap, történelem, epilepsziás rohamok, elégtelensége, kórházi intenzív osztályon, genetikailag igazolt betegség, SLC19A3 mutációk, mt.8993 t > g mutáció, SURF1 mutáció és agytörzsi elváltozások neuroimaging-en. A többváltozós elemzés megerősítette, hogy a 6 hónap előtti életkor, a virágzási kudarc, a neuroimaging agytörzsi elváltozásai és az intenzív ellátás követelményei a szegényebb túlélés előrejelzői (5., 6., 7. és 8. ábra, további 3. Fájl: S1 ábra).
Kaplan-Meier túlélési görbe a betegség kezdete előtt, szemben a 6 hónapos kor után.
Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without history of failure to thrive.
Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without history of treatment in intensive care unit (ICU).
Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without brainstem lesions on neuroimaging.
Leave a Reply