egyik leggyakrabban GY

Rendellenességek, az alvadási rendszer a betegek GY eredménye az összeg vektorok hypercoagulation, valamint hyperfibrinolysis (1.Ábra). Amikor a hiperfibrinolízis vektora figyelemre méltó és domináns, a vérzés az elsődleges tünet; ezt a típust vérzéses típusnak vagy hiperfibrinolízisnek nevezik. Ez a forma DIC gyakran látható leukémiás betegeknél, mint például az akut promyelocytic leukémia (APL), szülészeti betegségek, vagy aorta aneurizma . Másrészt, amikor a hiperkoaguláció vektorja figyelemre méltó és domináns, a szervi elégtelenség a fő tünet; ezt a DIC-típust szervi elégtelenség típusnak, hiperkoaguláció túlsúlyának vagy hipofibrinolízis típusú DIC-nek nevezik. A DIC ezen formáját gyakran megfigyelik fertőzésben szenvedő betegeknél, különösen szepszisben. A vérben a citokinek és lipopoliszacharid (LPS) szintjének jelentős emelkedése által kiváltott plazminogén aktivátor-inhibitor I (PAI-I) szintjének emelkedéséről számoltak be hypofibrinolízis okaként. Ezen túlmenően a szepszisben szenvedő betegeknél neutrofil extracelluláris csapdák (hálók) vannak jelen , amelyek a DNS-t hisztonnal, neutrofil elasztázzal és katepszin G-vel szabadítják fel a kórokozók csapdába ejtése és elpusztítása érdekében. A hisztonok elősegítik a vaszkuláris endothel sejtek apoptózisát és a vérlemezke-aggregációt, míg a neutrofil elasztáz és a katepszin g lebontja a szöveti faktor útvonal inhibitort (tfpi) a trombusképződés elősegítése érdekében . Ezenkívül a gyulladásos reakció fokozására a sérült és elhalt sejtekből nagy mozgékonyságú 1-es doboz (HMGB-1) kerül kibocsátásra.

vérzés, szervi elégtelenség, masszív vérzés és a DIC nem tüneti típusai.

Ha mindkét vektorok hypercoagulation, valamint hyperfibrinolysis méltó, erős, súlyos vérzés fordul elő, ezt követi a halál, ha elegendő mennyiségű vér nem átömlesztett; ez a fajta GY hívják a masszív vérzés vagy tüdőbaja típusú GY. A DIC ezen formáját olyan betegeknél figyelték meg, akik súlyos vérzést mutatnak nagyobb műtét után vagy szülészeti betegségekben szenvedőknél.

ha mindkét vektor gyenge, szinte nincsenek klinikai tünetek, bár a klinikai laboratóriumi vizsgálatok során rendellenességeket figyeltek meg; az ilyen típusú DIC-t a DIC vagy a pre-DIC nem tüneti típusának nevezik . Egy retrospektív vizsgálatban a pre-DIC-kezelés hatásosnak bizonyult. A diagnózis és a kezelés a négy típusú DIC különböznek . Továbbá a DIC diagnózisát és kezelését bonyolítja az a tény, hogy a DIC típusai eltolódhatnak vagy megváltozhatnak. A szepszis (szervi elégtelenség típusa), a hematológiai malignitás vagy a szülészet (vérzéses típus) által okozott DIC-ben szenvedő betegek sikeresen kezelhetők DIC-vel, míg a szilárd rákokkal kapcsolatos DIC nem reagálhat a szokásos kezelésekre . Mivel a szilárd rákokkal kapcsolatos DIC különbözik a fenti négy DIC típustól, azt külön kell elemezni.

DIC diagnózisa

pontozási rendszer

különböző mögöttes klinikai állapotok befolyásolhatják a DIC diagnosztizálására általában kapott laboratóriumi paramétereket, mint például a globális koagulációs vizsgálatok, a vérlemezkeszám, a protrombin idő (PT), valamint a fibrinogén, a fibrinogén és a fibrin bomlástermékek (FDPs). Annak érdekében, hogy megkönnyítse a diagnosztikai eljárás kimutatására DIC, a használata a pontozási rendszer által ajánlott mind a négy különböző irányelveket . Az ISTH/SSC , a japán egészségügyi, munkaügyi és Jóléti Minisztérium (JMHLW) és a japán akut Medicina Szövetség (JAAM) három különböző , hasonló globális koagulációs tesztet tartalmazó diagnosztikai kritériumot állapított meg . A JMHLW pontszám jól korrelál a DIC súlyosságával, és felhasználható a betegség kimenetelének előrejelzésére . Az ISTH overt DIC pontszám hasznos és specifikus a DIC diagnosztizálására a fertőző és nem fertőző etiológiák miatt . A Jaam pontszám érzékeny a szeptikus DIC kimutatására, és korrelál az ISTH és a JMHLW pontszámokkal és a betegség kimenetelével . Egy Japánban végzett prospektív tanulmány nem mutatott szignifikáns különbséget a DIC-eredmények előrejelzésének esélyarányában e három diagnosztikai kritérium között, ami arra utal, hogy a pontozási rendszerek alkalmazása mellett a molekuláris hemosztatikus markerek és a globális koagulációs tesztek változásai is szükségesek. A feltételezett DIC-ben szenvedő betegeknél az idő múlásával megismételt tesztek kombinációjának alkalmazása a legtöbb esetben ésszerű bizonyossággal alkalmazható a rendellenesség diagnosztizálására . Javasoltak egy sablont egy nem ártott DIC pontozási rendszerhez, beleértve a globális koagulációs teszteket, a globális koagulációs tesztek változásait, valamint a hemosztatikus molekuláris markereket .

a DIC vérzési típusa könnyen diagnosztizálható az ISTH ártott-DIC és JMHLW kritériumok alapján, míg a DIC szervi elégtelenség típusát a JAAM diagnosztikai kritériumok alapján diagnosztizálják . A DIC masszív vérzéses (consumptive) típusa a három diagnosztikai kritérium bármelyikével diagnosztizálható ; azonban ezeknek a kritériumoknak a felhasználásával nehéz diagnosztizálni a nem tüneti DIC-típust. A hemosztatikus molekuláris markerek használata szükséges a DIC nem tüneti típusának diagnosztizálásához.

laboratóriumi vizsgálatok

a globális véralvadási vizsgálatok fontos bizonyítékot szolgáltatnak a véralvadási faktor aktiválásának és fogyasztásának mértékére vonatkozóan. Bár a PT a DIC-ben szenvedő betegek körülbelül 50% – ánál hosszabb ideig tart a klinikai tanfolyam során , májbetegségben vagy K-vitamin-hiányban szenvedő betegeknél gyakran rendellenességeket figyeltek meg. A vérlemezkeszám csökkenése vagy a későbbi mérések egyértelmű csökkenő tendenciája a DIC érzékeny jele, bár ezt a mintát csontvelő-rendellenességekben szenvedő betegeknél is megfigyelték. A csökkent fibrinogén szint értékes mutató a leukémia vagy szülészeti betegségek okozta DIC diagnózisára vonatkozóan; azonban a legtöbb szeptikus DIC-betegnél nem figyelhető meg . A fibrinhez kapcsolódó emelkedett markerek (FRMs), mint például az FDP , a D-dimer vagy az oldható fibrin (SF), tükrözik a fibrinképződést. Az SF-vizsgálatok elméleti előnyökkel járnak a DIC kimutatásában, jobban tükrözve a trombin fibrinogénre gyakorolt hatását, bár a felezési idő rövid. Fontos figyelembe venni, hogy számos feltétel, például trauma, közelmúltbeli műtét, vérzés vagy vénás thromboembolia (VTE), emelkedett FRMs-hez kapcsolódik. A DIC-ben szenvedő betegeknél gyakori a természetes antikoagulánsok, például az antitrombin (AT) és a protein C szintjének csökkenése. Bár az AT aktivitás mérése hasznos a heparin teljes hatékonyságának eléréséhez, ezt a paramétert nem lehet gyorsan és könnyen mérni minden kórházban. Ezek a tevékenységek korrelálnak az albumin májfunkciójával és / vagy koncentrációjával. A DIC-ben szenvedő betegeknél gyakran megfigyelhető a csökkent ADAMTS13 (13-as típusú trombospondin típusú diszintegrin-és metalloproteináz) aktivitás, valamint az emelkedett oldható trombomodulin (TM), PAI-I és Von Willebrand faktor propeptidszint, és kimutatták, hogy prognosztikai jelentőséggel bírnak . Kimutatták, hogy az aktivált parciális thromboplastin idő (APTT) kétfázisú hullámformája összefügg a DIC-vel, és úgy tűnik, hogy pozitív prediktív értéke van a betegségre . Bár sok vonzó markerek DIC számoltak be, egyetlen marker nem használható diagnosztizálni DIC egyedül (2.táblázat). Ezért a fenti négy iránymutatás azt javasolja, hogy a DIC-t egyetlen marker szintje szerint ne lehessen diagnosztizálni, hanem inkább a laboratóriumi markerek kombinációján alapuljon. A DIC négy típusa közül a PT, a fibrinogén és a vérlemezkék fontos paraméterek a DIC masszív vérzéses típusának diagnosztizálásához, míg a fibrinogén, az FDP és a plazmin-plazmin inhibitor komplex (PPIC) fontosak a DIC vérzéses típusának kimutatásához. Eközben, a vérlemezkék, PT, valamint A fontosak, diagnosztizálás, a szervi elégtelenség típusú DICand alvadási molekuláris markerek, mint a SF a trombin-A komplex, fontosak, diagnosztizálás, a nem tüneti típusú GY.

Kezelés GY

az alapbetegség Kezelése

A sarokköve GY kezelés biztosítja a kezelés a kiváltó betegségek, például az antibiotikumok, vagy sebészeti vízelvezető betegek, fertőző betegségek, illetve daganatellenes gyógyszerek vagy műtét a betegek rosszindulatú betegségek. Mind a négy iránymutatás egyetért ebben a kérdésben, bár nincs kiváló minőségű bizonyíték a DIC-betegek alapbetegségének kezelésére. A DIC spontán megszűnik sok esetben, amikor az alapbetegséget megfelelően kezelik és javítják. Egyes esetekben azonban további támogató kezelésre van szükség, amely kifejezetten a véralvadási rendszer rendellenességeire irányul. Az all-transz-retinsav (ATRA) hagyományos kemoterápiával összehasonlítva végzett randomizált, kontrollos vizsgálat (RCT) azt mutatta, hogy a mortalitás szignifikánsan alacsonyabb volt az ATRA-csoportban . Az ATRA differenciált hatást fejt ki az APL progressziójára, valamint antikoaguláns és antifibrinolitikus hatásokra . Hasonlóképpen, a szepszis és a DIC kezelésének számos RCT-je párhuzamos javulást mutatott a koagulációs derangementációban és a DIC-ben, bár az adatok nem mindig voltak összehangoltak. Az alapbetegség kezelésére először vérzéses, szervi elégtelenségben szenvedő és nem tüneti típusú DIC-ben szenvedő betegeknél van szükség, míg vérátömlesztésre van szükség a DIC masszív vérzéses típusában szenvedő betegeknél (3.táblázat).

vérátömlesztés

a vérlemezkék és a véralvadási faktorok, különösen a fibrinogénszintek jelentősen alacsony szintje növelheti a vérzés kockázatát. A fenti négy iránymutatás a thrombocyta koncentrátum (PC) és a friss fagyasztott plazma (FFP) alkalmazását javasolta aktív vérzésben szenvedő DIC-ben szenvedő vagy invazív beavatkozást igénylő vérzés nagy kockázatának kitett betegeknél, kiváló minőségű bizonyítékok nélkül. A vérlemezkék transzfúziójának küszöbértéke a DIC beteg klinikai állapotától függ. Általában a PC-t DIC-ben szenvedő, aktív vérzéssel és ≦50 × 109/l vérlemezkeszámmal rendelkező betegeknél alkalmazzák. a kemoterápiát követően DIC-t mutató, nem vérző betegeknél sokkal alacsonyabb, 10-20 × 109/l küszöbértéket alkalmaznak. A PC – t magasabb szinten lehet alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél más klinikai vagy laboratóriumi jellemzők alapján magas a vérzés kockázata . A PC vagy FFP transzfúzióját általában a DIC masszív vérzéses vagy vérzéses típusaiban szenvedő betegeknél végzik. Nagy mennyiségű plazmát kell alkalmazni az elhúzódó APTT vagy PT (a normál érték 1,5-szerese) vagy a csökkent fibrinogén szint (kevesebb, mint 1,5 g/dl) okozta koagulációs hibák kijavításához. Klinikailag 15 ml/ttkg FFP kezdő adag alkalmazása javasolt, és általában alkalmazható. Mivel a volumen túlterhelés következményeit ebben az összefüggésben figyelembe kell venni, a protrombin komplex koncentrátum kisebb mennyisége hasznos lehet ebben a beállításban. Mivel a DIC masszív vérzéses típusához kapcsolódó fibrinogén specifikus hiányosságai korrigálhatók tisztított fibrinogén koncentrátumok vagy krioprecipitátum alkalmazásával, az iránymutatások közül három ezeket a kezeléseket ajánlotta (3.táblázat). A vérkomponens terápiára adott választ mind klinikailag, mind pedig a vérlemezkeszám és a véralvadási paraméterek ismételt értékelésével ellenőrizni kell ezen összetevők alkalmazását követően. A rekombináns VIIa faktor hatásossága és biztonságossága életveszélyes vérzésben szenvedő DIC-betegeknél nem ismert, és ezt a kezelést óvatosan vagy egy klinikai vizsgálat részeként kell alkalmazni.

Heparin

Bár az adminisztráció antikoaguláns kezelés, a racionális megközelítés alapján a gondolat, hogy GY jellemzi kiterjedt aktiválása véralvadási, számos eltérés az ajánlásokat a heparin a GY betegek között a négy iránymutatás (1 .Táblázat). A heparin terápiás dózisait figyelembe kell venni olyan DIC esetekben, amikor a trombózis túlsúlyban van. Egy kis RCT azt mutatta , hogy az alacsony molekulatömegű heparin (LMWH) jobb, mint a nem frakcionált heparin (UFH) a DIC kezelésére, ami arra utal, hogy ezekben az esetekben az LMWH alkalmazása előnyös az UFH-nál. Az LMWH-val elért gátlás szintje magasabb az aktivált XA (Xa) véralvadási faktor esetében, mint a trombin esetében. Betegek GY nagy a kockázata a VTE események, valamint az adminisztráció VTE profilaxis alkalmazásával UFH, LMWH, és/vagy mechanikai módszerek vált a standard ellátás a betegek GY . Bár a kísérleti vizsgálatok kimutatták, hogy a heparin legalább részben gátolja az aktiváló véralvadási a beállítás GY , nincs RCTs, amelyek igazolják, hogy a heparin a betegek GY eredmények javulása klinikailag szignifikáns kimenetele. A súlyos szepszisben szenvedő betegek közelmúltbeli nagy vizsgálata nem mutatott szignifikáns előnyt az alacsony dózisú heparinnal szemben a 28 napos mortalitásban, és hangsúlyozta annak fontosságát, hogy a heparin-kezelést ne szüntessék meg DIC-ben és abnormális koagulációs paraméterekben szenvedő betegeknél . Eközben a 28 napos mortalitás alacsonyabb a heparinnal kezelt placebo-csoportokban, mint a heparin nélküli placebo-csoportokban a súlyos szepszis RCT Alosztályának elemzése szerint . Bár nem könnyű gyorsan mérni az AT szintet minden kórházban annak eldöntése érdekében, hogy sürgős heparin kezelést kell-e alkalmazni, ennek a paraméternek a mérése hasznos a heparin teljes hatékonyságának eléréséhez. A heparin alkalmazása nem javasolt vérzéses vagy masszív vérzési típusú DIC-ben szenvedő betegeknél a fokozott vérzési kockázat miatt, bár a mélyvénás trombózis (DVT) kialakulásának megelőzése érdekében a nem tüneti típusú DIC-ben szenvedő betegeknél ajánlott (3.táblázat).

anti-Xa szerek

mind a Fondaparinux®, mind a Danaparoid nátrium® aktiválják az AT-T kifejezetten a Xa gátlására. A fondaparinux® kezelés ajánlott a DVT megelőzésére ortopédiai műtét után; azonban kevés bizonyíték áll rendelkezésre annak alátámasztására, hogy kritikusan beteg betegeknél, valamint más típusú DIC-ben szenvedő betegeknél alkalmazzák. A Danaparoid nátrium® – ot Japánban a DIC kezelésére alkalmazzák, bár egyetlen RCT sem mutatta a halálozás csökkenését vagy a DIC felbontásának sebességét. Jelentős bizonyíték van ezeknek a gyógyszereknek a DVT profilaxisaként történő alkalmazására ; azonban kevés bizonyíték áll rendelkezésre ezeknek a szereknek a DIC-ben szenvedő betegeknél történő alkalmazására, és nem ajánlott azoknál, akiknél a DIC vérzéses vagy masszív vérzéses típusa van (3.táblázat). Ezek a gyógyszerek szintén nem ajánlottak veseelégtelenségben szenvedő betegeknél.

Szintetikus proteáz-gátlók

Szintetikus proteáz gátlók, mint a Gabexate mesilate® nafamostat®, kiállítás több-funkciók, beleértve antagonista hatások a kinin/kallikrein rendszer, fibrinolízis, komplement rendszer, valamint véralvadási rendszer. Gabexate mesilate® nafamostat® már gyakran használt értékelése Japánban ; azonban nincsenek RCTs mutatja bármilyen csökkentése halálozási vagy javulást az arány a felbontás GY. Mivel ezeknek a gyógyszereknek enyhe antikoaguláns és antifibrinolitikus hatásuk van, gyakran alkalmazzák vérzéses, masszív vérzéses és nem tüneti típusú DIC-ben szenvedő betegeknél (3.táblázat).

természetes proteáz inhibitor

DIC-ben szenvedő betegeknél a diszfunkcionális antikoaguláns útvonalak helyreállítására képes szerek alkalmazását széles körben tanulmányozták. Bár sok klinikai beteg RCT-je van, szinte minden RCT-t végeztek szepszisben szenvedő betegeknél, kevés DIC-ben szenvedő beteg esetében, ami arra utal, hogy a BCSH és a SISET a DIC-kezelésre vonatkozó ajánlásaikat a szepszis, nem pedig a DIC vizsgálatai alapján határozták meg.

AT és a heparin / heparinoid komplex elsősorban a Xa-t és a trombint gátolja, míg az APC/TM rendszer a trombint, az FVa-t és az FVIIIa-T (2.ábra). A négy iránymutatás mindegyike különböző ajánlásokat tartalmaz az antikoaguláns faktor koncentrátumok alkalmazására vonatkozóan (1.táblázat). A súlyos szepszisben szenvedő betegeknél az AT koncentrátum mortalitásra gyakorolt hatását közvetlenül értékelő nagyszabású multicentrikus RCT nem mutatott szignifikáns csökkenést az AT koncentrátummal kezelt betegeknél . Érdekes módon a DIC-ben szenvedő betegek alcsoportja, akik nem kaptak heparint, figyelemre méltó túlélési előnyt mutatott; azonban ez a megállapítás prospektív validációt igényel. Egy prospektív multicentrikus felmérésben az AT hatékonysága magasabb volt a 3000 egység/nap csoportban, mint az 1500 egység/nap csoportban .

a véralvadási rendszer szabályozása.

a rekombináns humán aktivált protein C (rhAPC) klinikai hatékonyságát súlyos szepszisben szenvedő betegeknél nagy RCT-ben igazolták , bár a viszonylag alacsony betegség súlyosságú szeptikus betegek prospektív vizsgálata nem mutatott ki rhapc-terápia előnyeit . A rhapc szepszisből történő kivonását javasolták, miután a szeptikus sokk RCT-je nem mutatott semmilyen előnyt . Eközben a plazmából származó APC-kezelés javította az eredményeket egy kis RCT-ben Japánban; azonban a gyógyszer nem engedélyezett a DIC kezelésére. A protein C koncentrátum szepszis vagy DIC kezelésére nem alkalmazható.

egy RCT az RHTM-mel és az UFH-val összehasonlítva azt mutatta, hogy az rhTM-kezelés jelentősen növelte a DIC felbontási arányát, bár a mortalitás nem csökkent szignifikánsan. Egy másik DIC-vizsgálatban az rhTM-kezelés viszonylag csökkentette a mortalitást, és jelentősen csökkentette a szervi elégtelenség súlyosságát a placebóhoz képest . A súlyos szepszis egy másik RCT-je azt mutatta, hogy az rhTM alkalmazása javította a mortalitást .

AT, rhTM vagy APC alkalmazása DIC-ben szenvedő betegeknél megfontolandó. További prospektív bizonyíték RCTs megerősítő előny van szükség . Az AT és rhTM kezelés javasolt DIC típusú szervi elégtelenség esetén (3.táblázat).

antifibrinolitikus kezelés

az antifibrinolitikus szerek hatékonyak a vérzés kezelésében, bár ezeknek a gyógyszereknek a használata szervi elégtelenségben vagy nem tüneti típusú DIC-ben szenvedő betegeknél általában nem ajánlott . Kivételt lehet tenni azoknál, akiknél a DIC vérzése vagy súlyos vérzéses típusa van. A négy iránymutatás bizonyos eltéréseket mutat ezekben az ajánlásokban (1.táblázat). Az APL egyik vizsgálata kimutatta az antifibrinolitikus szerek jótékony hatását ebben a helyzetben ; az ATRA és a tranexaminsav együttes alkalmazása miatt súlyos trombózissal járó eseteket azonban dokumentálták . Egy nemrégiben végzett RCT azt mutatta, hogy a tranexaminsav-kezelés jelentősen csökkenti a traumás betegek mortalitását. Az antifibrinolitikus szerek alkalmazása ezekben az esetekben a kezelés korai szakaszában történik, mielőtt a PAI-1 és más endogén antifibrinolitikumok szintje emelkedne.