1.31.3.1 rákellenes szerek

a rákellenes szerek évek óta a kábítószer-fejlesztés középpontjában állnak. A ciszplatin, a PT(NH3)2cl2 sikere után, amely a három leggyakrabban felírt rákellenes gyógyszer egyike, számos más fémvegyületet teszteltek, köztük sok organometallikát. A mai napig azonban ezen vegyületek egyike sem sikerült klinikai vizsgálatokat végezni.

a Köpf és a Köpf-Maier metallocénekre anti-proliferatív hatást mutatott. Még az egyszerű ferrocenium sókról is kimutatták, hogy anti-proliferatív hatással vannak bizonyos típusú rákos sejtekre. A hatásmechanizmus még nem tisztázott, és számos célt javasoltak, köztük a nukleáris DNS-t, a sejtfalat és a topoizomeráz enzimet. Osella et al. kimutatták, hogy a ferrocenium sók hidroxil gyököket termelhetnek fiziológiai oldatokban.73,74 nem világos, hogy ezek a gyökök károsítják-e a DNS-t vagy más célokat, például a sejtfalat. Ezenkívül ellentmondásos jelentések vannak arról, hogy a vasatomok redox állapota döntő fontosságú-e a citotoxicitás szempontjából. A Neuse és munkatársai szignifikánsan fokozott citotoxicitást találtak, amikor a ferrocéneket polimer tartókhoz kötötték.75-77

a hajlított metallocén-dihalidok esetében a halogenidekre és a Cp–gyűrűk helyettesítésére szerkezeti-aktivitási összefüggéseket állapítottak meg.78-81 a hidrolízis reakcióit is részletesen tanulmányozták a vizes stabilitás szempontjából. Az aminosavakkal, nukleinsavakkal, fehérjékkel és vérplazmával végzett modellvizsgálatok több betekintést nyújtottak a hatásmechanizmusba.82 Titánvegyület volt a legaktívabb, és a titanocén-diklorid klinikai vizsgálatokba kezdett.83 bár állatmodellekben nagyon ígéretes volt, a klinikai válasz nem volt elég bátorító ahhoz, hogy igazolja a folyamatos vizsgálatokat, amelyeket a közelmúltban hagytak el a titanocén-diklorid esetében. A bomlás és a vízben való alacsony oldhatóság miatt problémák merültek fel a gyógyszer megfogalmazásával is. Főleg azért, mert a titanocén-diklorid felületesen hasonlít a ciszplatinhoz, két halogenid ligandummal cisz-helyzetben, egy kapcsolódó hatásmódot feltételeztek, azaz a DNS-hez kötődve, végül a rákos sejt apoptózisát.84-86 a sok erőfeszítés ellenére semmi esetre sem volt egyértelmű bizonyíték egy ilyen cselekvési módra. Ehelyett a hidrolízist követően a transzferrinhez kötődő Ti-t javasolták, 87, sőt a vizes Ti-Fajok stimuláló hatását a hormonfüggő emlőrákos sejtekre is megfigyelték.88 e problémák egy részének megkerülése érdekében a közelmúltban módosításokat javasoltak. Az amino csoportokkal rendelkező titanoceneket szintetizálták a vizes oldhatóság növelése érdekében, az ansa-titanocenes pedig sokkal nagyobb hidrolitikus stabilitást mutat.89-91 a vegyületek mindkét csoportja ígéretes biológiai aktivitást mutat.

a kutatás a molibdocén származékokra is összpontosított. Számos Röntgenszerkezetet kaptunk a cp2mo fragmentummal, amelyek a nukleobázisokhoz koordináltak.92-94 ezenkívül kiterjedt spektroszkópiai vizsgálatokat végeztek, főként 1H és 31P NMR-rel, oldatban.93,95-97 bár a cp2mocl2 eredetileg kevésbé volt aktív, mint a cp2ticl2, hosszú távon sikeresebb ólomszerkezet lehet.97 Harding és munkatársai röntgenfluoreszcenciával vizsgálták a különböző hajlított metallocén-dihalidok sejtfelvételét és intracelluláris lokalizációját.98,99 csak alacsony Ti-és V-szintet észleltek a sejtekben, és csak MO-t mutattak ki jelentős mennyiségben a sejtmagokban (2.ábra). Ezek az eredmények jól egyetértenek azzal a gondolattal, hogy minden metallocén eltérő biológiai profillal rendelkezik. Érdekes módon a molibdocén-dikloridról is kimutatták, hogy hidrogénezi a foszfát-észtereket,így ritka eset egy organometallikus nukleáz.100,101

2.ábra. A fémvegyületek eloszlása egyetlen sejten belül, röntgen fluoreszcenciával vizsgálva: a) A cp2ticl2 alig található meg a sejt belsejében, b) a Cp2MoCl2 jól felszívódik, részben felhalmozódik a magban, c) k pedig referenciaként szolgál.

ruténium arén egy másik érdekes osztály organometallics bizonyított rákellenes aktivitást.102 a legaktívabb + 1 komplex ( 11. rendszer) a Karboplatinhoz hasonló aktivitást mutatott egy humán petefészekrák sejtvonalával szemben.103,104 ennek a vegyületnek a különböző biomolekulákkal való kölcsönhatását tanulmányozták, és ismét a DNS-t javasolták elsődleges célként.105,106 jelenleg azonban nem világos, hogy a gyógyszer kezdeti kötődését követő események milyen sejthalálhoz vezetnek. Sadler és munkatársai megoldották a lizozim együttes kristályszerkezetét annak érdekében, hogy jobban megvilágítsák a szerves Fémek ezen osztályának a fehérjékkel való lehetséges kölcsönhatásait.107 Amint látható, a Program 12, a fémvegyület foglal el zsebében a fehérje, de mind-klorid ionok maradnak összehangolt Ru feltételek a kristályosodás egy imidazol gyűrű a hisztidin kötődik a Vt atom.

Scheme 11.

Scheme 12.

More recently, another approach to organometallic anticancer agents was proposed. Organometallic fragments were mainly seen as large lipophilic groups that can replace phenyl rings in drugs. This approach has led to a ferrocene derivative (“ferrocifen,” 2) of tamoxifen 3 (Scheme 13).108,109 a Tamoxifen, egy úgynevezett szelektív ösztrogén receptor modulátor (SERM), az első vonalbeli gyógyszer hormonfüggő emlőrákban szenvedő betegek számára. Az ösztrogénreceptorhoz (ERa) való versenyképes kötődéssel működik, ezáltal elnyomja az ösztradiol-mediált DNS-transzkripciót a tumorszövetben.110 bár a tamoxifen nagyon aktív gyógyszer, nem működik hormonfüggetlen rákokon, amelyek az összes beteg körülbelül egyharmadát teszik ki. Ezenkívül a korszak kifejeződése a tamoxifen-kezelés alatt leszabályozódhat, a gyógyszer hatástalanná válik.

13.

a Ferrocifen egy tamoxifen-származék, amelyben a fenilgyűrűk egyikét ferrocenil-csoport váltotta fel (13.rendszer). Ugyanolyan aktív, mint a tamoxifen hormonfüggő rákos sejtvonalakon. Meglepő módon a hormonfüggetlen rákos sejtvonalak ellen is aktív.A ferrocenil csoport helyett további 109 organometallikus fragmentumot is teszteltek, de a későbbi vizsgálat során inaktívnak bizonyultak.88,109,111 ez két különböző cselekvési módot javasol a ferrocifen számára. Amellett, hogy a tamoxifen-szerű kötés az ERa receptorhoz, amelyet önállóan mutattak be, 109 egy második útnak kell léteznie, amely kritikusan függ a fémtől. Egy elegáns tanulmányban a redox aktiválását javasolták második hatásmechanizmusként.112 az aktív metabolit hidroxi-ferrocifen könnyen oxidálódik, így egy Chinon-metid közbülső, amely aktiválódik nukleofil támadás nukleofilek. Kiterjedt szerkezet–aktivitási tanulmányok korrelált elektrokémiai tulajdonságok támogatja ezt a feltevést. Különösen figyelemre méltó, és nagyon biztató az organometallikus kémikus számára, hogy a metallocén redox aktivitása kulcsfontosságú a további biológiai aktivitáshoz, amely meghaladja a tisztán szerves analógét. Ezt az elképzelést, amely a reaktív oxigénfajokkal (ROS) kapcsolatos “oxidatív stressz” fogalmához kapcsolódik, valójában korábban javasolták113, és az utóbbi időben új népszerűségnek örvend.72

Co2(CO) 6 (alkyne) komplexek a rákos sejtekben anti-proliferatív tulajdonságokkal rendelkező molekulák egy másik osztályát képviselik. A ciklooxigenáz (COX) enzimek jól ismert inhibitorainak származékai különösen aktívak voltak.114-117 számos fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő gyógyszer a COX-gátlók közé tartozik. Ezt az osztályt általában nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszereknek (NSAID) nevezik. Felhívták a figyelmet a gyulladás és a rák közötti kapcsolatra118, valamint a szerves irreverzibilis COX-2 inhibitorok publikálására.119 a legaktívabb fémszármazék ma az acetilszalicilát (2-propin-1-Il)dicobalt hexakarbonil komplexe (Co-ASS, 4; séma 13). amely az acetilszalicilsav (Aspirin®) gyógyszerből származik.120 ez a vegyület a COX erős inhibitora. Anti-proliferatív hatása nagyobb, mint a Ciszplatiné, a Co-komplexek általában aktívabbak voltak, mint a fémmentes származékok. Egyéb sejtcélokat is kiértékeltek, és a Co sejtfelvételét atomabszorpciós spektroszkópiával (AAS) számszerűsítették.117,120 ami a ferrocifent illeti, úgy tűnik, hogy egy további, fémspecifikus hatásmechanizmus is érintett. Ebben az összefüggésben, de látszólag független módon, a Co2(CO)6-ból(alkinok) származó reaktív intermediereket számításilag vizsgálták.121

végül egy másik, anti-neoplasztikus tulajdonságokkal rendelkező fém karbonilcsoportot fedeztek fel a közelmúltban Schmalz és munkatársai.122 nukleozidok vas-karbonilszármazékait, például 5-öt (13.séma) tesztelték. Ehhez a vegyületsorozathoz egyértelmű szerkezet-aktivitási kapcsolat alakul ki.123 a legaktívabb származékok IC90 értékei az alacsony µM tartományban vannak a BJAB sejtvonalakkal szemben. Ezenkívül a vegyületek ezen osztályának kiválasztott származékai Jó in vitro aktivitást mutattak a leukémiás sejtek ellen a gyakori rákellenes gyógyszerekkel szemben szerzett rezisztenciával rendelkező betegeknél. A sejthalál mechanizmusát is megvizsgálták. Bár a BJAB sejtek végül apoptotikusak voltak, úgy tűnik, hogy az apoptózist nem a rendszeres jelátviteli kaszkádok kezdeményezték.122,123 további vizsgálat folyamatban van, 124 és minden bizonnyal érdekes megjegyezni, hogy a szerves fémvegyületek új hatásmechanizmusra hivatkozhatnak.