az atorvasztatin hatása a normál vérnyomáscsökkentő férfiak és nők nyugalmi és Csúcsterhelésére
absztrakt
a sztatinok a legszélesebb körben előírt és hatékony gyógyszerek az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin csökkentésére. A sztatinok csökkenthetik a nyugalmi vérnyomást (BP) is; az eredmények azonban ellentmondásosak. Arra törekedtünk, hogy meghatározzuk, hogy az atorvasztatin maximális dózisa csökkenti-e a nyugalmi BP-t, valamint a szisztolés vérnyomás csúcsértékét (SBP), amelyet egy 419 egészséges férfi (48%) és nő (52%) közül egy Osztályozott testmozgási stresszteszttel (GEST) értek el. A vizsgálati alanyok (419 év) kettős vakságúak voltak, és randomizáltak 80 MGD−1 atorvasztatinra () vagy placebóra () 6 mo-ra. A teljes minta között nem volt különbség a nyugalmi BP (SBP,; diasztolés BP,; átlagos artériás nyomás (); vagy csúcs SBP egy GEST ()) felett 6 mo, függetlenül a kábítószer-kezelési csoport. Az atorvasztatinnal kezelt nők körében azonban a nyugalmi SBP/DBP ( Hgmm, Hgmm ) és a csúcs SBP ( Hgmm,) alacsonyabb volt, mint a férfiak. Atorvasztatin csökkentette nyugalmi BP 3-4 Hgmm és csúcs SBP egy GEST ~7 Hgmm több a nők körében, mint a férfiak több mint 6 mo kezelés. A sztatinok vérnyomáscsökkentő hatásaival kapcsolatos következetlen megállapítások részben azzal magyarázhatók, hogy nem számolják el a nemi hatásokat.
1. Bevezetés
a sztatinok a leggyakrabban felírt és hatásos gyógyszerek az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) koleszterinszint csökkentésére, következésképpen a szív-és érrendszeri betegségek (CVD) kockázatának csökkentésére . Érdekes, hogy a sztatinok más nemlipid, pleiotróp egészségügyi előnyöket is termelhetnek, amelyek emellett csökkenthetik a CVD kockázatát . Például csökkenthetik a nyugalmi vérnyomást( BP), ami jelentős közegészségügyi hatással járhat, mivel a magas vérnyomás világszerte minden harmadik amerikai felnőttet és egymilliárd embert érint, és a szívbetegség, a stroke, a pangásos szívelégtelenség és a vesebetegség egyik fő kockázati tényezője . Valójában egy nemrégiben végzett felülvizsgálat kimutatta, hogy a sztatinok a szisztolés vérnyomást (SBP) 8,0 Hgmm-ig csökkentik diszlipidémiában és normál BP-ben szenvedő betegeknél; 6,0 Hgmm diszlipidémiában és magas vérnyomásban szenvedő betegeknél; és 13,7 Hgmm diszlipidémiában és magas vérnyomásban szenvedő betegeknél . Más jelentések azonban arról számoltak be, hogy a sztatinoknak nincs hatása a nyugalmi BP-re, így az eredmények ellentmondásosak a sztatin terápia nyugalmi BP-re gyakorolt hatásával kapcsolatban .
Ezek az ellentmondások a sztatinok pihenő BP-re gyakorolt nagyon kis hatásának tulajdoníthatók, oly módon, hogy a sztatinok BP-re gyakorolt előnyei csak olyan körülmények között nyilvánvalóak lehetnek, amelyekben a BP fokozódik, például a testmozgás. Bár a testmozgásra adott hipertóniás válasz előrejelzi a jövőbeli hipertónia kialakulását és növeli a CVD kockázatát, legjobb tudásunk szerint soha nem vizsgálták a sztatinok hatását az SBP csúcsválaszra egy Osztályozott testmozgási tesztre (GEST).
ezért a jelenlegi elemzés célja az volt, hogy megvizsgálja a 80 mg atorvasztatinnak a nyugalmi BP-re gyakorolt hatását, valamint a csúcs SBP válaszát a 20 és 76 év közötti egészséges férfiak és nők körében 6 mo előtt és után.
2. Módszerek
a jelen tanulmány egy nagyobb klinikai vizsgálat része, “a sztatinok hatása a vázizom működésére és teljesítményére”, amelynek módszereit korábban részletesen közzétették (STOMP; NIH R01HL081893-01A2) . STOMP volt az első véletlenszerűen kijelölt, kettős-vak tanulmány célja, hogy megvizsgálja az előfordulási gyakorisága a sztatin által kiváltott izom panaszok, meghatározott izomfájdalom, a hatás a sztatinok a harántcsíkolt izom, erő, állóképesség, illetve cardiorespiratory fitness, többek között az egészséges felnőttek egész élettartama .
STOMP egészséges felnőtteknél a placebóhoz képest 80 mg atorvasztatin hatását vizsgálta 20-76 év között. A három teszthelyszín mindegyikén újsághirdetések, helyi szórólapok, plakátok és tantermi bejelentések szerepeltek. A tanulmányban való részvétel előtt az egyéneket telefonon átvizsgálták, és a részt vevő intézmények intézményi felülvizsgálati testületei által jóváhagyott írásbeli, tájékozott beleegyezést írtak alá. Az egészséges férfiakat és nőket akkor vonták be, ha korábban nem kaptak sztatint, normális pajzsmirigy-működésük volt, és az előző 5 év alatt nem volt kórtörténetében CVD, cukorbetegség vagy rák. Az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) koleszterin nem volt felvételi/kizárási kritérium a fő vizsgálatban, mivel sok CVD-ben vagy más kardiovaszkuláris kockázati tényezőben szenvedő beteg jelenleg sztatin terápiát kap, függetlenül a kiindulási LDL-értékektől.
testmagasság, testsúly, derékbőség és éhgyomri vér, amelyet a vér lipidjeinek-lipoproteinek-értékelésére vontak be. A magasságot és a súlyt mértük, majd a testtömeg-index (BMI) (kg/m2) kiszámításához használtuk. A nyugalmi BP-t és a pulzusszámot 5 perces ülő pihenőidő után, képzett kutató személyzet mérte. Az alanyok ezután elvégeztek egy GEST-et a módosított Balke protokoll segítségével, hogy meghatározzák a csúcs oxigénfogyasztást (). A résztvevők ezután kettős-vak, randomizált, hogy megkapja 80 mg atorvasztatin () vagy placebót (), majd utasította, hogy két kapszula este napi során a következő 6 mo. A kutatók minden második héten telefonon érdeklődtek a gyógyszerhasználat változásairól, a vizsgálati gyógyszerhez való ragaszkodásról és a myalgia bármely tünetéről. A vizsgálati gyógyszer-megfelelést 3 és 6 mo-ra számították a tabletta kapszulaszámon keresztül. Minden vizsgálati eljárást (pl. nyugalmi vérnyomás, éhgyomri vérvétel és GEST) megismételtek 6 hónapos gyógyszeres kezelés után. Ennek az alvizsgálatnak az elemzése nem tartalmazott olyan alanyokat, akik myalgiát jelentettek a fő vizsgálatban, mivel azok 6 hónapnál korábban poszttatódtak volna.
2.1. Vér lipidek
vérmintákat és lipideket mértek a korábban leírtak szerint . Röviden, a lipid-lipoprotein profil (azaz az összkoleszterin, az LDL-koleszterin, a nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin (HDL) és a trigliceridek) elemzéséhez 6 millió mo gyógyszeres kezelés előtt és után mintát vettünk az antekubitalis vénából. Az LDL-koleszterint a Friedewald-egyenlet segítségével számították ki .
2.2. A nyugalmi vérnyomást és a pulzusszámot
nyugalmi BP-t a legmagasabb GEST-csúcs előtti 5 perces ülő pihenőidő után mértük. Az alanyok mindkét lábukkal a padlón ültek, a lábak nem voltak keresztezve, a hátuk pedig támogatott. Egy képzett kutató munkatárs az SBP-t és a diasztolés BP-t (DBP) a jobb karon végzett auszkulációval mérte a szív szintjén, a BP értékelésére vonatkozó standard eljárások szerint . Pulzusmérő (Polar Vantage NV HR Monitor, Polar Electro Inc., Port Washington, NY, USA) mért nyugalmi pulzusszám. Az átlagos artériás nyomást (MAP) a következőképpen számították ki .
2.3. A csúcs kardiopulmonalis Osztályozott Edzésteszt
egy módosított Balke protokollú futópadon került meghatározásra . Az alanyok 5 percig ültek, hogy megállapítsák a gázegyensúlyozást, amikor a jobb karon auszkulációval egy pre-GEST nyugalmi BP-t mértek. A Parvomedics True One 2400 Anyagcserekocsi (ParvoMedics Corp, Sandy, UT) a lejárt oxigén és szén-dioxid lélegzet-elemzésére szolgál .
alanyok kezdődött a csúcs GEST séta egy 2 mph egy 0% lejtőn 2 percig. Ezt a bemelegítést követően a kutató személyzet olyan ütemben növelte a futópad sebességét, amelyet az alany fenntarthat a teszt befejezéséhez. A futópad lejtése percenként 1% – kal nőtt a vizsgálat befejezéséig. A pulzusszámot, a BP-t és az észlelt terhelés Borg-skáláját rögzítették . Az alany addig folytatta a testmozgást, amíg el nem éri az önkéntes fáradtságot, vagy ha a kutató személyzetnek bármilyen más okból meg kell állítania a tesztet, például abban az esetben, ha az alany úgy érezte, hogy nem folytathatja.
2.4. A szisztolés vérnyomás csúcsértéke
A GEST-en elért SBP csúcsérték a legmagasabb SBP volt, amelyet 1 perccel az edzés vége előtt rögzítettek. Ha az SBP csúcsérték nem érhető el edzés közben, akkor az SBP csúcsértéket a testmozgás abbahagyásától számított 30 másodpercen belül sikerült elérni. Ha az SBP-t 1 perccel a GEST előtt és közvetlenül azt követően mérték, akkor az utóbbit használták SBP csúcsértékként. Csak 49 alanynál végeztek a vizsgálat előtt és után mért SBP-csúcsértékeket a csúcsgyakorlaton végzett túlzott mozgás miatt. Ezek a vizsgálati alanyok alcsoportként szolgálnak, hogy megvizsgálják a sztatinok hatását a csúcs SBP válaszra egy GEST-re.
2, 5. Statisztikai analízis
a placebo-és az atorvasztatin-csoportok kiindulási jellemzőiben mutatkozó különbségeket a variancia (ANOVA) 1-irányú analízisével értékeltük szignifikancia-készletben . Az adatokat az átlag ± standard hibájaként jelentik (SEM). Független minták-teszteket alkalmaztak a férfiak és nők közötti kiindulási jellemzők atorvasztatin és placebo csoportonkénti összehasonlítására. Kétváltozós összefüggések voltak futni, kipróbálni a kapcsolatok jelentős változások között az LDL-koleszterin, valamint a változások pihen, csúcs SBP. Ismételt intézkedések elemzése covariance (ANCOVA) vizsgált csoportok közötti különbségek a változás a nyugalmi VÉRNYOMÁS, valamint csúcs SBP egy állt elő a 6 mo a kiindulási állapothoz képest a szex, a klimax állapota, valamint a VÉRNYOMÁS gyógyszert használja, mivel az állandó tényezők, valamint az életkor, a BMI-t, mint covariates. A kábítószer-szexuális interakciókat ANCOVA segítségével elemezték Bonferroni korrekcióval. Minden statisztikai elemzést a Social Sciences (SPSS) 14.0 Windows program (SPSS Inc, Chicago, IL) statisztikai csomagjával végeztünk.
3. Eredmények
A teljes mintában ez az elemzés () tartalmazza egészséges férfiak (), mind a nők () az átlagos, középkorú, valamint túlsúlyos volt optimális nyugalmi VÉRNYOMÁS, a fenti optimális LDL-koleszterin, kívánatos teljes koleszterin, valamint a normál triglicerid szint (Táblázatok 1, 2) . Cardiorespiratory fitness szint között mozgott szegény (nők) a tisztességes (férfiak) képest kor kiegyenlített normatív értékek (1 .táblázat). A férfiaknál nagyobb volt a BMI, a trigliceridszint és alacsonyabb volt a HDL koleszterinszint, mint a nőknél (all ) (1.táblázat). A férfiak körében is magasabb volt a pihenő SBP (), a DBP (), a MAP () és a csúcs SBP a GEST () értéken () a nőkhöz képest (2.és 3. táblázat). Az atorvasztatin csoportba rendelt nőknek magasabb volt a nyugalmi DBP (), mint a placebo csoportba rendelt nőknek (2.táblázat). A teljes minta közül 19 férfit (53%) és nőket (47%) írtak fel vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| BMI, body mass index; HDL, high density lipoprotein; LDL, low density lipoprotein; HR, heart rate; VO2peak, peak oxygen consumption. , , and †; men versus women. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Adjusted for age, baseline BMI, baseline VO2peak, and sex. Pre, baseline; , after 6 months; SBP, systolic blood pressure; DBP, diastolic blood pressure; MAP, mean arterial pressure. ; men versus women. ‡, atorvastatin versus placebo. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Korrigált életkor, kiindulási BMI, kiindulási VO2peak, és nem. pre, baseline;, 6 hónap után; SBP, szisztolés vérnyomás; GEST, Osztályozott testmozgás stressz teszt. ,†; férfiak és nők. ‡, atorvasztatin vs. placebo. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.1. Nyugalmi vérnyomás
a teljes minta között a nyugalmi SBP (), DBP () és MAP () változása nem különbözött a kiindulási értéktől a csoportok közötti 6 hónapos kezelés alatt (2.táblázat). Ugyanakkor a SBP () és a DBP () pihentetésére jelentős gyógyszer-szex interakciós hatások voltak. Az atorvasztatinnal kezelt nők a kiindulási értékhez képest 6 hónapnál hosszabb ideig csökkentették a nyugalmi SBP () és DBP () értéket (2.táblázat), míg a vérnyomás változása nem különbözött az atorvasztatint szedő férfiaknál (). Ezek a nemfüggő atorvasztatin BP hatások azonban nem különböztek a placebótól (SBP, ; DBP, ).
3.2. A szisztolés vérnyomás csúcsértéke
a teljes minta közül a GEST-re adott maximális SBP válasz nem különbözött a kezelés 6 mo-ánál, függetlenül a gyógyszercsoporttól () (3.táblázat). Voltak azonban jelentős kábítószer – szexuális interakciós hatások (). A nők között az atorvasztatin, csúcs SBP egy állt elő csökkent a kiinduláshoz képest több mint 6 mo a csoportok között (), de nem volt más nők körében a placebo () (3.Táblázat).
3.3. Lipid-Lipoprotein Profil Vérnyomás Összefüggéseket
Több mint 6 mo a gyógyszeres kezelés, az LDL-koleszterin (− mgdL−1), teljes koleszterin (− mgdL−1), valamint triglicerid-szint (-28.3 3.1 mgdL−1) között csökkent a teljes minta atorvastatin csoport (), de nem a placebo csoportban (). Több mint 6 millió gyógyszeres kezelés, nem volt szignifikáns korreláció a változások bármely összetevője a lipid-lipoprotein profil és pihenés vagy a változás SBP, DBP, MAP, és a csúcs SBP válasz a GEST között a teljes minta vagy gyógyszercsoport (összes ). A gyógyszeres kezelés több mint 6 hónapja alatt gyenge, de jelentős korreláció alakult ki a nyugalmi DBP és a trigliceridszint (, ) változása között az atorvasztatin-csoport között.
4. Vita
a jelen vizsgálat célja annak meghatározása volt, hogy a diszlipidémia kezelésére alkalmazott atorvasztatin maximális dózisa csökkenti-e a nyugalmi BP-t és a csúcs SBP-t, amelyet egy GEST-en értek el. A teljes minta között nem volt szignifikáns különbség a nyugalmi BP-ben, térkép, vagy csúcs SBP egy 6 mo feletti GEST-en, függetlenül a kábítószer-kezelési csoporttól. Azonban atorvasztatin csökkentette nyugalmi BP 3-4 Hgmm és csúcs SBP egy GEST ~7 Hgmm több a nők körében, mint a férfiak több mint 6 mo kezelés. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a sztatinok pleiotróp hatása szexfüggő lehet, és hogy a szakirodalomban a sztatinokkal és a BP-vel kapcsolatos korábbi következetlenségek részben ezeknek a nemi különbségeknek tulajdoníthatók.
azokról a mechanizmusokról számoltak be, amelyek révén a sztatinok csökkenthetik a BP-t, bevonják a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert (RAAS), az endothelialis nitrogén-monoxid (eNOS) útvonalat és a szimpatikus idegrendszert (SNS) . Például a hiperkoleszterinémia az AT1 receptor túlzott expressziójához kapcsolódik, növelve a BP-t . A sztatinok csökkenthetik a BP-t az AT1 receptor expressziójának szabályozásával, miközben növelik az AT2 receptor aktivitását. Hasonlóképpen, a sztatinok növelik az értágító nitrogén-monoxid biohasznosulását, csökkentik az érösszehúzó endotelin-1 (ET-1) expresszióját , és csökkentik a szimpatikus idegaktivitást, minden kedvező érrendszeri változást, amelyek a sztatin terápia után csökkenthetik a BP-t.
a sztatinok nem-specifikus hatása a BP-re az ösztrogén hatása lehet a fent említett útvonalakon, például a sztatinok hatása a RAAS-ban . Az ösztrogénről ismert, hogy csökkenti az angiotenzin-konvertáló enzimet és az AT1 receptort, csökkenti a BP-t . Az AT1 receptor downregulációja aktiválhatja az AT2 receptort is, amely elősegíti a felszabadulást, és javítja az endothel funkciót . Ezért, úgy tűnik, lehetséges, hogy az egymást erősítő intézkedések a sztatinok, illetve ösztrogén, hogy támogassák vazodilatáció keresztül a counterregulatory intézkedések rostás richárd AT1 valamint: 2 receptorok lehet magyarázni, az alsó BP megfigyelhető mind a pihenni, csúcsidőben gyakorlása körében a nők az atorvastatin de embert nem. Hasonlóképpen, az ösztrogén befolyásolja a BP szabályozását az autonóm idegrendszeren keresztül azáltal, hogy az adrenerg receptor pufferelés révén tompítja az SNS ingerekre adott vaszkuláris választ . A premenopauzás nőknél kevesebb α-adrenerg receptor szabályozza a nyugalmi BP-t és nagyobb β2-adrenerg receptor által közvetített értágulást, mint a férfiaknál . Ez megmagyarázhatja mind a pihenő, mind a csúcsgyakorlat BP-csökkentő hatásait, bár figyelmeztetjük, hogy a jelenlegi elemzésben a csúcs SBP-vel () rendelkező betegek kis száma indokolja ezen adatok óvatos értelmezését. Továbbá, menopauzális állapot idején beiratkozás nem volt jelentős tényező a jelen vizsgálatban.
az alvizsgálatnak számos korlátja van. Először is, a jelen tanulmány a nagyobb STOMP vizsgálat post hoc elemzéséből áll, így eredetileg nem volt képes megvizsgálni a nyugalmi BP-t vagy a GEST-re adott csúcs SBP válaszát, mint fő eredményeket. Azonban a 200 betegek atorvastatin egy hatalom 0.80, mi hajtott érzékelni a különbséget 0,3 hgmm pihen, vagy peak SBP egy állt elő egy alfa 0,05, ami arra utal, hogy a negatív eredmények a férfiak, mind a teljes minta nem volt esedékes a II-es típusú statisztikai hiba. A BP-válasz variabilitását is csökkentettük azáltal, hogy megvizsgáltuk az atorvasztatin egyszeri, maximális napi adagjának (80 mg) hatását 6 mo-ra a placebóhoz képest, nagyon szigorú BP-értékeléssel, amelyet laboratóriumi körülmények között végeztek mind nyugalomban, mind csúcsgyakorlatban . A korábbi vizsgálatok különböző dózisú és típusú sztatinokat, valamint a BP kevésbé szigorú értékelését alkalmazták,amelyek szintén hozzájárulhatnak a közzétett szakirodalomban a sztatinok BP-re gyakorolt hatásához. Másodszor, hiányzott a biomarkerek kulcsfontosságú mérései, amelyek esetleg megmagyarázhatják eredményeinket (azaz, angiotenzin II, aldoszteron, no, ET-1, ösztrogén); ezért a javasolt mechanizmusok tisztán spekulatívak. Harmadszor, az SBP csúcsértékének meghatározására használt rubrika a teljes minta 49 résztvevőjét eredményezte, így ezek a megállapítások előzetes, és további vizsgálatot indokolnak. Végül, bár nem észleltük a sztatinok koleszterinfüggő hatásait a BP-re, a korreláció hiánya nem elég erős ahhoz, hogy kizárjuk ezt a potenciális mechanizmust. Ez valószínűleg annak a ténynek köszönhető, hogy az LDL-koleszterin nem volt befogadási/kizárási kritérium a fő vizsgálatban. Tekintettel arra, hogy az alanyok egészségesek voltak, és valószínűleg nem kaptak sztatin-terápiát, ezek az eredmények nem feltétlenül reprezentatívak ebben a populációban. Azonban sok CVD-ben vagy más CVD-kockázati tényezőben szenvedő beteg jelenleg sztatin terápiát kap, függetlenül a BP-től és az LDL-szinttől.
a sztatinok a legszélesebb körben előírt gyógyszerek a világon, míg a magas vérnyomás világszerte egymilliárd embert érint . Tekintettel arra, hogy a hiperlipidémia és a magas vérnyomás gyakran együtt létezik, a sztatinok hatékonysága, mint egyetlen farmakológiai beavatkozás mind a koleszterin, mind a BP csökkentésére klinikailag érdekes. A sztatinok monoterápiában történő alkalmazása egyes populációk számára előnyös lehet A betegköltségek és a lehetséges mellékhatások csökkentésével, valamint a gyógyszerhez való ragaszkodás javításával . Eredményeink alátámasztják a sztatinok nemlipid, pleiotróp egészségügyi előnyeit a BP pihenésére, valamint a csúcs SBP válaszát a GEST – en, különösen a nők körében. Azonban további vizsgálatokra van szükség egy randomizált, kontrollált vizsgálatban, amelyet szándékosan úgy terveztek, hogy meghatározzák a sztatinok BP-re gyakorolt hatását a magas vérnyomásban szenvedő férfiak és nők körében, hogy megerősítsék a megfigyelt szexfüggő hatásokat.
összeférhetetlenség
Dr. Paul Thompson az AstraZenica International tanácsadója is, Merck & Company, Inc., A Schering-Plough Corporation, Roche, Esperion, Lupin Pharmaceuticals, Pfizer, és Genomas tagja a házelnök iroda Merck & Company, Inc., Pfizer, Inc., Abbott Labs, AstraZenica International és GlaxoSmithKline. Dr. Beth Taylor honoráriumot kapott az Amgen Pharmaceuticals-tól a statin biztonsági ellenőrző testület konzultációs szolgáltatásaiért. Az összes többi szerzőnek nincs más összeférhetetlensége.
elismerések
a szerzők hálásan elismerik a Hartford Kórház, a Connecticuti Egyetem és a massachusettsi Egyetem által nyújtott kutatási támogatást, valamint a NIH (STOMP; NIH R01HL081893-01A2 (P. Thompson) által nyújtott pénzügyi támogatást. Priscilla Clarkson elhunyt.
Leave a Reply