mélyvénás trombózisban (DVT) szenvedő betegek azonosítható kockázati tényezők hiányában bizonyítatlan vagy idiopátiás DVT-t mutatnak. Az ismétlődő események sokkal gyakoribbak ezeknél a betegeknél (10% versus ≤ 3% at 1 év), mint a reverzibilis kockázati tényező által kiváltott DVT-ben szenvedő betegeknél, és ezek az események jelentős egészségügyi problémát jelentenek.1 három hónapos antikoaguláns elegendő a kezdeti DVT-vel kapcsolatos visszatérő trombózis kockázatának csökkentéséhez. A terápia abbahagyása után azonban a kiújulás kockázata drámaian megnő. Azt javasolták, hogy a betegek 30-50% – a 10 év alatt megismétlődik.A kiújulás nagyobb valószínűségével összefüggő 2,3 tényező a férfi nem, az emelkedett D-dimer, a DVT hiányos felbontása, a ≥30 testtömeg-index és a poszt-trombotikus szindróma.4 valójában számos eszközt fejlesztettek ki a DVT utáni megismétlődés kockázatának meghatározására.

cikk lásd p 1062

a jelenlegi kezelési paradigmában a nem provokált DVT-ben szenvedő betegeket a 3-6 hónapos antikoaguláns kezelés után hosszú távú antikoagulációra értékelik. A hosszan tartó kezelés során jelentkező súlyos vérzés kockázatát rendszeresen mérlegelik a magas kockázatú betegeknél a folyamatos antikoaguláns kezelés előnyeivel szemben. Ezt a megközelítést alátámasztó adatok 4 vizsgálatból származnak, amelyek a visszatérő vénás thromboembolia (VTE) 90% – kal történő csökkenését mutatták a kiterjesztett hagyományos dózisú K-vitamin antagonisták (VKA) terápiával.5 súlyos vérzés 1000 betegből 20-nál fordul elő, és még nem létezik validált előrejelző eszköz a kiterjesztett terápia kockázat–haszon arányának előrejelzésére.6 Tényezők, a fokozott a vérzés tartalmazza előrehaladott kora >75 év, történelem, gyomor-bélrendszeri vérzés, noncardioembolic stroke, a vese vagy máj betegség egyidejű gátló használata, szegény ellenőrzése antikoaguláns.5 a vérzési kockázat csökkentése érdekében, miközben védelmet nyújt a visszatérő vénás thromboembolia ellen, számos megközelítést alkalmaztak: szubterápiás antikoaguláns VKA-val, új orális antikoaguláns szerekkel és aszpirinnel.7

két vizsgálatban randomizált betegek befejezése után teljesen VKA antikoaguláns (3-6 hónap) vagy placebo vagy szubterápiás VKA terápia (cél nemzetközi normalizált aránya 1,5–1,9). A határozatlan idejű szubterápiás antikoaguláns kezelésben részesülő betegeknél az ismétlődő VTE relatív kockázatcsökkenése 62-64% – kal csökkent.7,8 bár az alacsony intenzitású VKA hatékonyabb volt, mint a placebo, kevésbé volt hatékony, mint a teljes dózisú VKA. Az alacsonyabb nemzetközi normalizált aránycél alkalmazása nem csökkentette a klinikailag fontos vérzéses események számát, tompítva ezzel a megközelítéssel kapcsolatos általános lelkesedést.8

olyan új orális antikoagulánsok (NOAC-k), amelyek nem igényelnek monitorozást vagy dózismódosítást, a visszatérő VTE hosszú távú megelőzésének kényelmes alternatívájaként jelentek meg. Eddig 3 vizsgálatban értékelték a NOAC-t placebóval szemben a kezdeti antikoaguláción túl további 12 hónapig (Táblázat) 9–11. Az adatok összesített metaanalízisében a NOAC-OK 84% – kal csökkentették a visszatérő VTE vagy VTE-vel összefüggő halálozás kockázatát, a placebóhoz képest 17-es számmal.12 a vérzés azonban továbbra is jelentős morbiditási forrás maradt, nagyobb a súlyos vagy klinikailag releváns vérzés kockázata (4,6% versus 2,0%; odds ratio, 2,69; 95% konfidencia intervallum, 1,25–5,77) a NOAC-csoportban, és egy 39,12-es károsodáshoz szükséges szám értékelte a warfarinnal összehasonlítva a VTE kiterjesztett kezelését. Ebben a vizsgálatban a betegeket napi kétszer 150 mg dabigatránra vagy warfarinra randomizálták (a cél nemzetközi normalizált aránya 2,0–3,0) 12 hónappal az akut antikoaguláns befejezése után. A tüneti DVT elsődleges végpontja, a halálos tüdőembólia és a teljes halálozás hasonló volt a 2 csoport között. Kisebb a kockázata a súlyos vérzés (5,6% – kal szemben 10.2%, P<0.001) ellensúlyozta a megnövekedett az akut koszorúér szindróma előfordulása a dabigatrán csoport (0.9% versus 0.2%, P=0.02).9 az általánosan rendelkezésre álló fordított ágensek költsége és hiánya a NOAC-k használatának hátrányait jelenti.

az egyetemes rendelkezésre állás, az olcsó költségek és a jól megalapozott gyógyszerbiztonsági profil ellenére az aszpirin alkalmazását korábban nem vizsgálták széles körben az ortopédiai sebészeti populáción kívül a VTE kezelésére vagy megelőzésére. Gyakorlatilag az aszpirin kényelmes közbenső terápiát jelenthet a kezelés nélkül és a határozatlan antikoaguláns kezelés között, kiegyensúlyozva a vérzés kockázatát azzal az előnnyel, hogy mérsékelt kockázatú populációban megelőzzük a visszatérő trombózist. A közelmúltban két vizsgálat zárult le e kérdés megválaszolására: a Warfarin és az aszpirin (WARFASA) vizsgálat13 és az aszpirin a visszatérő vénás thromboembolia (ASPIRE) megelőzésére.14 mindkét vizsgálatban az aszpirint placebóval hasonlították össze legalább 6 hetes antikoaguláns kezelés befejezése után, provokálatlan VTE-ben szenvedő betegeknél. A betegeket 100 mg aszpirinnel vagy placebóval kezelték 2-4 évig. Mindkét vizsgálatban a visszatérő VTE csökkenését igazolták a súlyos vérzés alacsony kockázatával. Azonban egyik vizsgálat sem volt hatékony a betegek különböző alcsoportjai közötti mérsékelt kezelési hatások kimutatására.

a visszatérő vénás thromboembolia vizsgálat (INSPIRE)megelőzésére szolgáló aszpirint 15 úgy tervezték, hogy pontosabban meghatározza a WARFASA kezelési hatásait, és az ASPIRE vizsgálatokat előre meghatározott alcsoportokban az eredmények kombinálásával beteg szinten a 2 kar feloldása előtt. A vizsgálat kezdetben 80% – os bizalommal észlelte a visszatérő VTE 30% – os csökkenését,bár a lassú beiratkozás eredményeként végül a visszatérő VTE 35% – os csökkenését észlelték. VTE történt 18.4% – a, míg a placebóval kezelt betegek, valamint a 13.1% – a betegek rendelt aszpirin (kockázati arány, 0.68; 95% – os konfidencia-intervallum, 0.51–0.90; P=0.008) megfelelő számot kellett kezelni a 42 megakadályozására 1 szimptómás VTE előfordulása. Az elemzésből gyűjtött további adatok a legértékesebbek voltak a leginkább előnyös populációk (férfiak és 65 év felettiek) azonosításában és a kezelés hatásának időbeli értékelésében. Az ismétlődő események abszolút csökkenése szignifikánsan nagyobb volt az első évben, amikor a kiújulás kockázata a legmagasabb volt.

Ez meglepő, tekintve, hogy a vérlemezkék ismert, hogy a központi trombózis, hogy a gátló kezelés nem tekinthető hamarabb, mint egy szigorú, randomizált, ellenőrző próba a mélyvénás trombózis megelőzés. Általában azonban hiányoznak a vérlemezke DVT-ben betöltött szerepét közvetlenül alátámasztó kísérleti adatok. Egy kísérleti rágcsálómodellről szóló korai jelentés szerint a vérlemezkék közvetlenül hozzájárultak az akut vénás trombózishoz,16, de az elmúlt 2 évtizedben a legtöbb kísérleti vénás trombózis kutatás a leukocita és a vénafal szerepére összpontosított.17,18 ez azért van, mert a klasszikus dogma, hogy a fibrin gazdag vörös vérrög képződését vénás trombózis elsősorban hajtja a véralvadási út, míg artériás trombózis gondolják, hogy több vérlemezke hajtott. A murine modelleket alkalmazó legújabb kísérleti adatok azonban azt sugallják, hogy a vérlemezke a korai DVT kritikus összetevője. Először is, a koagulációs kaszkád összeszerelése és kolokalizációja a vérlemezke felületén az endotheliumhoz való illesztés során történik.19 másodperc, a von Willebrand faktor felszabadulása hidat biztosít a vérlemezke és az endothelium között. A von Willebrand faktor génnel törölt egerekkel végzett vizsgálatok igazolták, hogy az exogén VIII-as faktorral nem fordított trombusméret csökkent, egy Flow-limited vénás trombózis modellben.20 Az adatok emberre történő extrapolálása némileg korlátozott az emberi betegség bármely állatmodellrendszerével, beleértve a részleges vagy teljes stasis DVT modelleket is.21 a jelenlegi INSPIRE-vizsgálat szempontjából különösen fontos, hogy nincsenek visszatérő DVT állatmodellek (még).

az ismétlődő, nem provokált DVT kórélettana eltérhet az elsődleges DVT-től. Hogyan? Valószínű, hogy a vénafal sérült a kezdeti trombus sértéssel, még azokban is, akik teljesen lyse a DVT-t. Bár a közvetlen szövet szövettani példák ritka, post-DVT véna fal változások példázta fiziológiailag által szelep reflux, s megvastagodott, illetve nem megfelelő véna falak, amelyek együtt csúcspontja a poszt-trombotikus szindróma. Így a trombus kiürülése után regenerált endothelium nagyobb valószínűséggel trombózhat. Érdekes módon a jelenlegi klinikai adatok arra utalnak, hogy a vérlemezke központi szerepet játszhat a visszatérő DVT-ben, mint az elsődleges DVT.

hogyan lehet ezeket az információkat felhasználni és aktuális ajánlásokat tenni? Javasoljuk, hogy azoknál a betegeknél, akik indokolatlanul (idiopathiás) VTE pedig nagy a kockázata megismétlődik, s általában hosszú távú, vagy élethosszig tartó véralvadásgátló, maradnak, vagy szóbeli VKA vagy 1 NOACs nem mennek aszpirin kezelés (Ábra). Másrészt azoknál a betegeknél, akiknél nem provokált VTE és mérsékelt a kiújulás kockázata, napi 1 aszpirin alkalmazása nem javasolt. Azoknál a betegeknél, akiknél a VTE nem igazolt, és a kiújulás kockázata alacsony, további kezelés nem javasolt. A provokált VTE-ben szenvedő betegek esetében összesen 3 hónapos antikoaguláns alkalmazása javasolt. Az aktuális adatokból sok kérdés maradt fenn, és nem válaszoltak, többek között a következők:

1. van-e az aszpirin-terápia optimális időtartama olyan betegeknél, akiknél nem provokált VTE-t mutattak ki, és mérsékelt a kiújulás kockázata?

2. az aszpirint olyan betegeknél kell alkalmazni, akiknél nem provokált VTE és alacsony a kiújulás kockázata?

3. A betegek váltott ki VTE, akik általában nem kell hosszú távú antikoaguláns (beteg, az első epizód a VTE egy ok, amely fordított, mint a VTE kapcsolódó műtét vagy az orális fogamzásgátlók), vesz 1 aszpirin / nap végén a teljes tanfolyam antikoaguláns előnyös?

4. más gyógyszerek, például a sztatinok kölcsönhatásba lépnek az aszpirinnel a visszatérő VTE előfordulásának csökkentése érdekében?

5. a hatásosabb thrombocyta-gátló teinopiridinek többé-kevésbé hatékonyak, mint az aszpirin?

6. mivel a rákos betegek csak kis részét képviselték, és a koszorúér-betegségben szenvedő betegeket kizárták, mik az ajánlások ezekben a betegcsoportokban?

7. végül, a jelenlegi adatok csak egy kicsit >1200 beteg napi klinikai alkalmazása?

mint minden jó tanulmány esetében, további kérdésekre kell válaszolni, amelyek a jövőbeli tanulmányok magjai.

lábjegyzetek