CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism of Action

Fexofenadine hydrochloride, the major active metabolite of terfenadine, is an antihistamine with selective peripheral H1-receptor antagonist activity. Fexofenadine hydrochloride inhibited antigen-induced bronchospasm in sensitized guinea pigs and histamine release from peritoneal mast cells in rats. Laboratóriumi állatokban nem figyeltek meg antikolinerg vagy alfa1-adrenerg-receptor blokkoló hatást. Ezenkívül nem figyeltek meg nyugtató vagy egyéb központi idegrendszeri hatásokat. Patkányokon végzett radioaktív izotóppal jelölt szöveti eloszlási vizsgálatok azt mutatták, hogy a fexofenadin nem lép át a vér-agy gáton.

a pszeudoefedrin-hidroklorid orálisan aktív szimpatomimetikus amin, amely dekongesztáns hatást fejt ki az orrnyálkahártyára. A pszeudoefedrin-hidrokloridot hatékony szerként ismerik fel az allergiás rhinitis okozta orrdugulás enyhítésére. A pszeudoefedrin az efedrinhez hasonló perifériás hatásokat és az amfetaminokhoz hasonló, de annál kevésbé intenzív központi hatásokat eredményez. Ez a potenciális izgató mellékhatások.

farmakokinetika

a fexofenadin-hidroklorid farmakokinetikája szezonális allergiás rhinitisben szenvedő betegeknél hasonló volt az egészséges önkéntesekéhez.

Absorption

Fexofenadine hydrochloride and pseudoephedrine hydrochloride administered as ALLEGRA-D 24 HOUR (fexofenadine hcl 180 and pseudoephendrine hcl 240) tablets are absorbed at a similar rate and are equally available under single-dose and steady-state conditions as the separate administration of the components. Coadministration of fexofenadine and pseudoephedrine does not significantly affect the bioavailability of either component. The administration of ALLEGRA-D 24 HOUR (fexofenadine hcl 180 and pseudoephendrine hcl 240) tablets 30 minutes or 1.A magas zsírtartalmú étkezés után 5 órával a fexofenadin biohasznosulása körülbelül 50%-kal csökkent (AUC 42% és Cmax 54%). A pszeudoefedrin farmakokinetikája nem változott, ha magas zsírtartalmú étellel együtt alkalmazták. Ezért az ALLEGRA-D 24 órát üres gyomorra, vízzel kell bevenni (lásd az adagot és az alkalmazást).

egy farmakokinetikai vizsgálat, amely 66 egészséges önkéntesnél az ALLEGRA-D 24 órás (fexofenadin hcl 180 és pseudoefendrin hcl 240) egyszeri és többszöri orális adagolását követően 66 egészséges önkéntesnél kimutatta , hogy a fexofenadin, az Allegra-D 24 órás (fexofenadin hcl 180 és pseudoefendrin hcl 240) azonnali hatóanyagleadású komponense gyorsan felszívódott, az átlagos maximális plazmakoncentráció 634 ng/mL és 674 ng/mL volt egyszeri és többszörös adagok. A fexofenadin maximális koncentrációjáig eltelt medián idő az adagolás után 1, 8-2, 0 óra volt. Ugyanebben a vizsgálatban a pszeudoefedrin átlagos maximális plazmakoncentrációja, az Allegra-D 24 órás (fexofenadin hcl 180 és pseudoefendrin hcl 240) kiterjesztett hatóanyagleadású komponense 394 ng/mL , illetve 495 ng/mL volt egyszeri és többszöri adagok után, a medián idő a maximális koncentrációig 12 órával az adagolás után. A pszeudoefedrin koncentrációja az adagolási intervallum végén (átlag: 172 ng/mL) egyensúlyi állapotban megegyezett a 240 mg-os összehasonlító pseudoefedrin-hidroklorid tablettából megfigyeltekkel.

Eloszlás

a fexofenadin-hidroklorid 60-70% – ban kötődik plazmafehérjékhez, elsősorban albuminhoz és α1 savas glikoproteinhez. A pszeudoefedrin fehérje kötődése emberben nem ismert. A pszeudoefedrin-hidroklorid széles körben eloszlik extravaszkuláris helyeken (látszólagos megoszlási térfogat 2, 6 és 3, 5 L/kg között).

metabolizmus

a fexofenadin-hidroklorid teljes dózisának körülbelül 5% – A és a pszeudoefedrin-hidroklorid teljes orális adagjának kevesebb mint 1% – a ürült ki a máj metabolizmusából.

Megszüntetése

A terminális eliminációs felezési ideje fexofenadin volt 14.6 órát követően az ALLEGRA-D 24 ÓRA (fexofenadin hcl 180, valamint pseudoephendrine hcl 240) tabletta az egészséges önkéntesek, ami összhangban van észrevételei külön adminisztráció. A humán tömegegyensúly vizsgálatok a székletben, illetve a vizeletben a fexofenadin-hidroklorid adag körülbelül 80% – ának, illetve 11% – ának visszanyerését igazolták. Mivel a fexofenadin-hidroklorid abszolút biohasznosulását nem állapították meg, nem ismert, hogy a székletkomponens elsősorban nem felszívódott gyógyszer vagy az epeürítés eredménye. A pszeudoefedrin átlagos terminális felezési ideje 7 óra volt az ALLEGRA-D 24 órás (fexofenadin hcl 180 és pseudoefendrine hcl 240) tabletta egyszeri adagolását követően.

a pszeudoefedrin átlagos eliminációs felezési ideje 4-6 óra, ami a vizelet pH-értékétől függ. Az eliminációs felezési idő a vizelet pH-értéke 6-nál alacsonyabb, és a vizelet pH-értéke 8-nál magasabb lehet.

Speciális Populációk

Farmakokinetika különleges betegcsoportok (vese -, májkárosodás, a korban), után kapott egy adag 80 mg fexofenadin-hidroklorid, összehasonlították egy egészséges önkéntesek egy külön tanulmány hasonló design.

az életkor hatása. Idősebb ( ≥ 65 éves) betegeknél a fexofenadin plazma csúcskoncentrációja 99% – kal nagyobb volt, mint a fiatalabb betegeknél (<65 éves). A fexofenadin átlagos eliminációs felezési ideje hasonló volt a fiatalabb betegeknél megfigyeltekhez.

Enyhe (kreatinin-clearance 41-80 mL/perc) – súlyos (kreatinin-clearance 11-40 mL/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél a fexofenadin plazma csúcsszintje sorrendben 87%-kal, az átlagos eliminációs felezési idő pedig 59% – kal, illetve 72% – kal hosszabb volt, mint egészséges önkénteseknél. Dialíziskezelésben részesülő betegeknél a plazma csúcsértékek (kreatinin-clearance < 10 mL/perc) 82% – kal, a felezési idő pedig 31% – kal voltak hosszabbak, mint egészséges önkénteseknél. Nem állnak rendelkezésre adatok a pszeudoefedrin farmakokinetikájáról veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. A pszeudoefedrin-hidroklorid orális adagjának nagy része (43 96%) változatlan formában ürül a vizelettel. A vesefunkció csökkenése ezért valószínűleg jelentősen csökkenti a pszeudoefedrin clearance-ét, ezáltal meghosszabbítja a felezési időt és felhalmozódást eredményez. (Lásd óvintézkedések, adagolás és alkalmazás.)

A fexofenadin-hidroklorid farmakokinetikája májbetegségben szenvedő betegeknél nem különbözött lényegesen az egészséges önkénteseknél megfigyeltektől. A pszeudoefedrin farmakokinetikájára gyakorolt hatás nem ismert.

A Nem hatása. Több vizsgálatban nem figyeltek meg klinikailag jelentős, nemekkel összefüggő különbségeket a fexofenadin-hidroklorid farmakokinetikájában.

farmakodinamika

Wheal és Flare. Humán hisztamin bőr wheal és flare vizsgálatokat követően egyszeri és kétszeri napi adag 20 mg és 40 mg fexofenadin-hidroklorid kimutatták, hogy a gyógyszer mutat antihisztamin hatása 1 óra, eléri a maximális hatás 2-3 óra, és egy hatás még mindig látható 12 óra. 28 napos adagolás után nem volt kimutatható tolerancia ezekkel a hatásokkal szemben. Ezen megfigyelések klinikai jelentősége nem ismert.

hatások a QTc-re. A kutyák (30 mg/kg szájon át naponta kétszer 5 napon át), majd a nyulak (10 mg/kg intravénásan 1 óra), fexofenadin-hidroklorid nem hosszabbította meg QTc a plazmakoncentráció, hogy legalább 7-én, illetve 15-ször, illetve a terápiás plazma koncentráció ember (alapuló 180 mg fexofenadin-hidroklorid dózist, mint ALLEGRA-D 24 ÓRA). Semmi hatása nem volt megfigyelhető a kalcium-csatorna aktuális, késleltetett K+ csatorna aktuális, illetve cselekvési lehetséges időtartama a tengerimalac myocytes, Na+ aktuális patkány újszülött myocytes, vagy a késleltetett egyenirányító K+ csatorna klónozott emberi szív koncentrációban akár 1 x 10-5 M eredményezheti. Ez a koncentráció legalább 8-szorosa volt a humán terápiás plazmakoncentrációnak (napi egyszeri 180 mg fexofenadin-hidroklorid adag alapján).

Nincs statisztikailag jelentős növekedése azt jelenti, QTc placebóhoz képest a 714 tantárgyak a szezonális allergiás rhinitis adott fexofenadin-hidroklorid kapszula az adag 60 mg 240 mg naponta kétszer 2 hét, vagy 40 egészséges önkéntesek adott fexofenadin-hidroklorid, mint egy belsőleges oldat adag 400 mg naponta kétszer 6 nap.

1 éves tanulmány célja, hogy értékelje biztonsági tolerálhatóságát 240 mg fexofenadin-hidroklorid (n=240), mint a placebo (n=237) az egészséges önkéntesek, nem tárt fel egy statisztikailag jelentős növekedése a QTc a fexofenadin-hidroklorid kezelt csoportja, ha értékelt előkezelés után 1, 2, 3, 6, 9, 12 hónapos kezelés.

Administration of the 60 mg fexofenadine hydrochloride/120 mg pseudoephedrine hydrochloride combination tablet for approximately 2 weeks to 213 subjects with seasonal allergic rhinitis demonstrated no statistically significant increase in the mean QTc interval compared to fexofenadine hydrochloride administered alone (60 mg twice daily, n=215), or compared to pseudoephedrine hydrochloride (120 mg twice daily, n=215) administered alone.

klinikai vizsgálatok

klinikai hatásossági és biztonságossági vizsgálatokat nem végeztek ALLEGRA-D 24 órás (Fexofenadine hcl 180 és pseudoefendrine hcl 240) kiterjesztett hatóanyagleadású tablettákkal. Az Allegra-D 24 órás (Fexofenadine hcl 180 és pseudoefendrine hcl 240) hatásossága a szezonális allergiás rhinitis kezelésére a 180 mg ALLEGRA bizonyított hatékonyságának és a pszeudoefedrin-hidroklorid orrdekongesztáns tulajdonságainak extrapolációján alapul.

egy 2 hetes, multicentrikus, randomizált, kettős-vak klinikai vizsgálat esetében 12 65 év a szezonális allergiás rhinitis (n=863), fexofenadin-hidroklorid 180 mg naponta egyszer, jelentősen csökkentette a teljes tüneti pontszámok (az összeg az egyes pontszámok a tüsszögés, orrfolyás, viszkető orr/szájpadlás/torkát, viszkető/vizes/vörös szemek) a placebóhoz képest. Bár egyes alcsoportokban az alanyok száma kicsi volt, a fexofenadin-hidroklorid hatása nem volt szignifikáns különbség a nem, életkor és faj szerint meghatározott alcsoportokban.