két nemrégiben végzett tanulmány egy ritka genetikai rendellenességről, amely a csontfelesleg kialakulását okozza, nagyban hozzájárult ahhoz, hogy megértsük a betegség előrehaladását, és ígéretes kezelési lehetőségeket azonosítottak. Az Országos ízületi gyulladás-és mozgásszervi és bőrbetegségek Intézete (NIAMS) által finanszírozott vizsgálatokat egereken végezték, és a Journal of Bone and Mineral Research folyóiratban tették közzé.

A Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) egy gyengítő rendellenesség, amely heterotopikus csontosodáshoz (HO) vezet, egy rendellenes folyamat, amelyben extra csont alakul ki a csontvázon kívül lágy szövetekben, például izmokban, inakban és szalagokban. A betegséget az ACVR1 gén mutációja okozza, amely egy I. típusú csont morfogenetikus fehérje (BMP) receptorhoz kódol, amely elősegíti a porc és a csont képződését. A mutált gén abnormálisan aktiválja a BMP utat, ami HO epizódokhoz vezet, más néven fellángolások. A HO-elváltozások végül összeolvadt ízületeket és a mobilitás elvesztését eredményezik. A betegség előrehaladtával légzési és nyelési nehézséget, végül halált okozhat.

a felesleges csont spontán alakulhat ki, de sérülést vagy traumát is okoz. Egy olyan enyhe esemény, mint a vakcinázás, sérülést okozhat. Műtét eltávolítani elváltozások lehetetlen, mert az eljárás csak kiváltja több felesleges csontképződés és a növekedés. A kortikoszteroidokat néha arra használják, hogy megpróbálják elcsendesíteni a HO flare-t, de ezek a gyógyszerek nem tudják megakadályozni. Nincs más kezelés.

“A FOP Nagyon ritka, de pusztító betegség” – mondta Frederick Kaplan, a Pennsylvaniai Egyetem Perelman Orvostudományi Iskolájának FOP szakértője. “A FOP-val rendelkező emberek lényegében egy második csontvázzal járnak, amely teljesen immobilizálja őket.”

az egyik legutóbbi vizsgálatban Dr. Kaplan, Robert Pignolo, M. D., Ph. D., és mások a Pennsylvaniai Egyetemen szorosan megfigyelték a HO folyamatot a FOP-betegek szövetmintáiban, megjegyezve, hogy a HO-léziók sejtjei mélységesen hiányoztak az oxigénben vagy hipoxiában. Ez a hipoxiás állapot felerősíti az ACVR1 fehérje túlzott aktivitását. A laboratóriumi vizsgálatok során a kutatók megfigyelték, hogy egy másik, HIF-1α nevű fehérje gátlásával—amely kritikus a sejt hipoxiára adott válaszának szabályozásában—gátolhatják az önfejű ACVR1 fehérje válaszát.

A kutatók akkor úgy nézett ki, több ügynökök ismert, hogy gátolják HIF-1α—egy vegyület úgynevezett apigenin, amely megtalálható a petrezselyem; a rák gyógyszer imatinib; valamint egy kísérleti ügynök néven PX-478. Amikor ezeket az anyagokat olyan egereknek adták be, amelyeket FOP-ra terveztek, azt találták, hogy mindhárom vegyület visszatartotta a trauma okozta HO-t, és megvédte az egereket az ízületi immobilizáció ellen.

“A HO kritikus oxigénszabályozásának ismerete segít tájékoztatni az erőfeszítéseket a fop és a kapcsolódó állapotok hatékonyabb kezeléseinek fejlesztésére, különösen akkor, ha a HIF-1α-t terápiás célnak tekintjük” – mondta Dr. Pignolo.

a második vizsgálatot a Pennsylvaniai Egyetem Eileen Shore, Ph. D. által vezetett kutatócsoport végezte Dr. Kaplan, valamint Masahiro Iwamoto, D. D. S., Ph. D., valamint Maurizio Pacifici, Ph. D., mind a Philadelphiai Gyermekkórházban. A csapat egy palovarotén nevű vizsgálati gyógyszert tesztelt olyan egereken, amelyeket az emberi FOP ACVR1 mutáció hordozására terveztek. A palovaroténről korábban kimutatták, hogy gátolja a porcképződést, ami szükséges lépés a HO kialakulásában. Miután az egereket palovaroténnel 14 napig etették, megállapították, hogy a gyógyszer sérülés után jelentősen gátolta a HO képződését, és megakadályozta az ízületi fúziót is.

“Ha meg tudjuk akadályozni a sérülés által kiváltott csontképződést, akkor biztonságosan eltávolíthatjuk a meglévő elváltozásokat, ami nagyban javíthatja az életminőséget az ezzel a betegséggel élő emberek számára” – mondta Dr. Shore.

továbbá, amikor a kutatók szoptató nőstény egereknek táplálták a gyógyszert, az ACVR1 mutációt hordozó utódok kevésbé valószínű, hogy spontán HO képződést tapasztaltak. A fiatal egerek a normális végtagmozgást és a normális csontnövekedést is megtartották. Ha a gyógyszer hatása emberre fordul, ez a megállapítás azt sugallja, hogy a FOP-val diagnosztizált emberi csecsemőket bármilyen elváltozás kialakulása előtt kezelni lehet.

” bár jobban meg kell értenünk azokat a mechanizmusokat, amelyeken keresztül a palovarotene működik, ezek az eredmények ígéretes lépést jelentenek a fop-ban szenvedő emberek hatékony kezelési stratégiájának kialakításában, valószínűleg még gyermekkorban is ” – fejezte be Dr. Kaplan.

A Clementia Pharmaceuticals által gyártott Palovarotént jelenleg FOP-ban szenvedő betegeknél tesztelik annak biztonságosságának és hatékonyságának meghatározása érdekében.

ezt a munkát a NIH NIAMS (R01-AR056837 és R01-AR041916) támogatta. További támogatók közé tartozik a Nemzetközi Fibrodysplasia Ossificans Progressiva Egyesület, a Központ, a Kutatás, a FOP-ot, valamint a Kapcsolódó Betegségek, a Perelman School of Medicine, a University of Pennsylvania, a Ian Cali Alapítvány a FOP Kutatás, a Whitney Weldon Alapítvány a FOP Kutatás, az Isaac Rose Nassau Professzori Ortopédiai Molekuláris Orvostudomány, a Cali-Weldon Kutató Professzori a FOP Kutatás, a Brinkman, a Család, az Ashley Martucci FOP Kutatási Alap, a McGuire FOP Kutatási Alap, a Penn Központ, Mozgásszervi Betegségek, valamint a USA-ban Hadsereg orvosi kutatás beszerzési tevékenység (W81XWH-07-1-0212).

a sejtes hipoxia elősegíti a heterotóp csontosodást a BMP jelátvitel erősítésével. Wang H, Lindborg C, Lounev V, Kim JH, McCarrick-Walmsley R, Xu M, Mangiavini L, Groppe JC, Shore EM, Schipani E, Kaplan FS, Pignolo RJ. Bone Miner Res.2016 Elront 30. Doi:10.1002 / jbmr.2848. PMID: 27027798.

a Palovarotén a humán Acvr1r206hfibrodysplasia ossificans Progressiva (FOP) mutációval rendelkező egerekben gátolja a heterotóp csontosodást és fenntartja a végtagok mobilitását és növekedését. Chakkalakal SA, Uchibe K, Convente Úr, Zhang D, Economides AN, Kaplan FS, Pacifici M, Iwamoto M, Shore EM. J Bone Miner Res.2016 Február 20. Doi:10.1002 / jbmr.2820. PMID: 26896819.