2019 decemberében ismeretlen okú súlyos tüdőgyulladásos eseteket jelentettek Wuhanban, Hubei tartományban, Kínában. A kezdeti klaszter epidemiológiailag egy wuhani tengeri nagykereskedelmi piachoz kapcsolódott, bár a kezdeti 41 eset közül sokról később azt jelentették, hogy nincs ismert kitettsége a piacnak (1). A koronavírus új törzsét, amely ugyanabba a víruscsaládba tartozik, amely súlyos akut légzőszervi szindrómát (SARS) és közel-keleti légzőszervi szindrómát (MERS), valamint a közönséges hideghez kapcsolódó 4 humán koronavírust, 2020.január 7-én 4 eset alsó légúti mintáiból izolálták (2). A vírussal való fertőzés, súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2 (SARS-CoV-2) tünetmentes lehet, vagy enyhe vagy súlyos tüneti betegséget okozhat (koronavírus betegség 2019) (3). 2020.január 30-án az Egészségügyi Világszervezet kijelentette, hogy a SARS-CoV-2 járvány nemzetközi aggodalomra okot adó Közegészségügyi vészhelyzetnek minősül, és 2020. február 28-tól világszerte több mint 80 000 megerősített esetet jelentettek (4, 5). 2020.január 31-én az Egyesült Államok Járványvédelmi és Megelőzési Központjai bejelentették, hogy a Hubei tartományból (Kína) hazatérő valamennyi polgárt 14 napig kötelező karantén alá helyezik (6).

a COVID-19 inkubációs időszakának jelenlegi megértése korlátozott. A Wuhanon kívüli kínai tartományokban 88 megerősített eseten alapuló korai elemzés, amely az expozíciós intervallum becslésére wuhanba és onnan történő ismert utazásra vonatkozó adatokat használta, 6,4 napos átlagos inkubációs időszakot (95% CI, 5,6-7,7 nap) jelzett, 2,1-11,1 napos tartományt (7). Egy másik, Wuhanon kívüli 158 megerősített eseten alapuló elemzés 5,0 napos (CI, 4,4-5,6 nap) átlagos inkubációs időszakot becsült, 2-14 napos (8) tartományban. Ezek a becslések általában összhangban vannak a Kínában 10 megerősített eset becslésével (átlagos inkubációs időszak, 5.2 nap) és a COVID-19 családi klaszterének klinikai jelentéséből, amelyben a tünetek megjelenése 3-6 nappal a feltételezett Wuhan-expozíció után történt (1). A SARS-CoV-2 inkubációs periódusának ezen becslései összhangban vannak más ismert humán koronavírusok becsléseivel is, beleértve a SARS-t (átlagosan 5 nap; tartomány, 2-14 nap), a MERS-t (átlagosan 5-7 nap; tartomány, 2-14 nap), valamint a nem SARS humán koronavírust (átlag, 3 nap; tartomány, 2-5 nap ).

az inkubációs időszak több fontos közegészségügyi tevékenységet is tájékoztathat a fertőző betegségekről, beleértve az aktív megfigyelést, megfigyelést, kontrollt és modellezést. Az aktív ellenőrzés megköveteli, hogy a potenciálisan kitett személyek kapcsolatba lépjenek a helyi egészségügyi hatóságokkal, hogy minden nap jelentsék egészségi állapotukat. A SARS-CoV-2-fertőzések kockázatának korlátozásához szükséges aktív ellenőrzés időtartamának megértése szükséges ahhoz, hogy az egészségügyi osztályok hatékonyan használhassák a korlátozott erőforrásokat. Ebben a cikkben becsléseket adunk a COVID-19 inkubációs időszakáról, valamint a különböző aktív megfigyelési forgatókönyvek által elmulasztott tüneti fertőzések számáról.

módszerek

adatgyűjtés

kerestük a megerősített COVID-19 esetekről szóló híreket és közegészségügyi jelentéseket olyan területeken, ahol nincs ismert közösségi átvitel, beleértve a Hubei-n kívüli tartományokat, régiókat és országokat is. Mind angol, mind Kínai jelentéseket kerestünk, és absztraháltuk a COVID-19 inkubációs idejének becsléséhez szükséges adatokat. Két szerző önállóan áttekintette az egyes esetjelentések teljes szövegét. Az ellentmondásokat vita és konszenzus oldotta meg.

minden esetben rögzítettük a SARS-CoV-2 lehetséges expozíciójának idejét, a tünetek megjelenését, a láz kialakulását és az eset felismerését. Az események pontos idejét akkor használtuk fel, amikor csak lehetett; ellenkező esetben az egyes események lehetséges intervallumára konzervatív felső és alsó határokat határoztunk meg. A legtöbb esetben a SARS-CoV-2 expozíció lehetséges időtartamát úgy határozták meg, mint a Wuhanból való lehető legkorábbi érkezés és a lehető legújabb távozás közötti időt. Olyan esetekben, anélkül, történelem, utazás Wuhan, de feltételeztem, expozíció, hogy egy fertőző személy, az intervallum lehetséges SARS koronavírus-2 az expozíció meghatározása, a lehetséges maximális időköz van kitéve a fertőző személy, beleértve az időt, mielőtt a fertőző személy volt tüneti. Engedélyeztük a folyamatos expozíció lehetőségét az ismert klasztereken belül (például együtt utazó családok), amikor az átvitel megrendelése nem volt egyértelmű. Feltételeztük, hogy az expozíció mindig megelőzte a tünetek kialakulását. Ha nem tudtuk meghatározni a legfrissebb expozíciós időt a rendelkezésre álló esetjelentésből, akkor az expozíciós intervallum felső határát úgy határoztuk meg, hogy az a tünet kialakulásának legújabb lehetséges ideje legyen. Amikor a lehető legkorábbi expozíciós időt nem lehetett meghatározni, 2019.December 1-jeként határoztuk meg, a tünetek megjelenésének dátumát az első ismert esetben (1); érzékenységi elemzést végeztünk ennek az univerzális alsó kötésnek a kiválasztására. Amikor a tünetek legkorábbi előfordulását nem lehetett meghatározni, feltételeztük, hogy ez a lehető legkorábbi idő. Amikor a lehetséges tünetek megjelenésének legutóbbi időpontját nem lehetett meghatározni, feltételeztük, hogy ez a lehetséges eset észlelésének legújabb időpontja. Az életkorra, a nemre, a lakóhely szerinti országra és a lehetséges expozíciós útvonalra vonatkozó adatokat is gyűjtötték.

statisztikai elemzés

az esetek akkor kerültek bele az elemzésbe, ha a SARS-CoV-2 expozíciós intervallumra és a tünetek kialakulására vonatkozó információink voltak. Az inkubációs időt egy korábban leírt parametrikus gyorsított meghibásodási idő modell (13) segítségével becsültük meg. Elsődleges elemzésünkhöz azt feltételeztük, hogy az inkubációs idő a log-normál eloszlást követi, amint azt más akut légúti vírusfertőzések is mutatják (12). Mi illik a modell, hogy az összes megfigyelések, valamint, hogy csak az esetekben, amikor a beteg láza csak az észlelt belső vagy külső szárazföldi Kína egysége, elemzések. Végül, mi is illik 3 más általánosan használt inkubációs periódus eloszlások (gamma, Weibull, Erlang). A medián inkubációs időt és a fontos kvantiliseket (2,5 th, 25th, 75th, and 97,5 TH percentilis) becsültük meg, valamint a bootstrapped CIs-t minden modellhez.

az inkubációs periódus becslései alapján számszerűsítettük a nem észlelt tüneti esetek várható számát egy aktív monitoring programban, adaptálva a Reich és kollégái által részletezett módszert (14). Az aktív monitoring program különböző időtartamait (1-28 nap) és a tüneti fertőzés egyéni kockázatát (alacsony kockázat: 1-10 000 fertőzés esélye; közepes kockázat: 1-1000 esély; nagy kockázat: 1-100 esély; fertőzött: 1-1 esély) számoltuk el. A log-normal modellből származó paraméterbecslések minden egyes bootstrapped készletére kiszámítottuk a tüneti fertőzés valószínűségét egy adott hosszúságú aktív megfigyelési program után egy adott kockázati szintre. Ez a modell konzervatív módon feltételezi, hogy a személyek közvetlenül az aktív megfigyelési program előtt SARS-CoV-2-nek vannak kitéve, és feltételezi az aktív megfigyelés alatt kialakuló tüneti esetek tökéletes megállapítását. Minden aktív megfigyelési forgatókönyv esetében a nem észlelt tüneti esetek várható számának átlagát és 99% – át jelentjük.

minden becslés olyan személyeken alapul, akiknél tünetek jelentkeztek, és ez a munka nem von le következtetéseket a SARS-CoV-2 tünetmentes fertőzésével kapcsolatban. Az elemzéseket a coarseDataTools és activemonitr csomagok felhasználásával végezték az R statisztikai programozási nyelv 3.6.2-es verziójában (r alap a statisztikai számítástechnikához). Minden kód és adat a https://github.com/HopkinsIDD/ncov_incubation címen érhető el (a benyújtás időpontjában a https://zenodo.org/record/3692048) (15).

A forrás szerepe

a kézirat megállapításai és következtetései a szerzők megállapításai, és nem feltétlenül tükrözik az amerikai Betegségvédelmi és Megelőzési Központok, az Országos allergiás és Fertőző Betegségek Intézete, az Országos Általános Orvostudományi Intézet és az Alexander von Humboldt Alapítvány véleményét. A finanszírozóknak nem volt szerepük a tanulmánytervezésben, az adatgyűjtésben és az elemzésben, a kézirat elkészítésében, vagy a kézirat közzétételére vonatkozó döntésben.

eredmények

181 esetben gyűjtöttünk adatokat a Hubei tartományon kívül 2020.február 24. előtt észlelt megerősített SARS-CoV-2 fertőzésről (1. táblázat). Ezek közül 69 (38%) nő, 108 férfi (60%), 4 (2%) ismeretlen nemű volt. A medián életkor 44,5 év volt (interkvartilis tartomány, 34,0-55,5 év). Az eseteket Kína szárazföldjén kívül 24 országból és régióból (n = 108) és Kína szárazföldjén belül 25 tartományból (n = 73) gyűjtötték össze. A legtöbb esetben (n = 161) volt egy ismert közelmúltbeli utazási vagy tartózkodási Wuhan; mások bizonyítékokkal rendelkeztek a Hubei utazókkal vagy az ismert fertőzéssel rendelkező személyekkel való kapcsolatról. Azok között, akiknél a közösségben tünetek jelentkeztek, a tünet kezdetétől a kórházi kezelésig eltelt medián idő 1,2 nap volt (tartomány: 0,2-29,9 nap) (1.ábra).

1. táblázat. Az ebben az elemzésben szereplő megerősített COVID-19-ben szenvedő betegek jellemzői (n = 181)*

a log-normal modell minden esethez igazítva a COVID-19 medián inkubációs idejét 5,1 napra becsültük (CI, 4,5-5,8 nap) (2.ábra). Úgy becsültük, hogy kevesebb, mint 2.A fertőzött személyek 5% – a az expozíciót követő 2,2 napon (CI, 1,8-2,9 nap) belül tüneteket mutat, és a tünetek 11,5 napon belül jelentkeznek (CI, 8,2-15,6 nap) a fertőzött személyek 97,5% – ánál. A diszperziós paraméter becslése 1,52 volt (CI, 1,32-1,72), a becsült átlagos inkubációs időszak 5,5 nap volt.

, Hogy ellenőrizzék az esetleges elfogultság a tünetek, a köhögés vagy torokfájás, ami okozhatta más leggyakoribb kórokozók előadta ugyanazt a vizsgálatot a részhalmaza esetben ismert az idő a láz kialakulását (n = 99) segítségével az idő a kitettség fellépő láz, mint a lappangási idő. A lappangási idő középértéke a láz megjelenéséig 5,7 nap (CI, 4,9-6,8 nap) volt, a lázas betegek 2,5% – a 2,6 napon belül (CI, 2,1-3,7 nap) és 97,5% – a lázas volt az expozíciót követő 12,5 napon belül (CI, 8,2-17,7 nap).

mivel a helyi átvitel előfordulására vonatkozó feltételezések, ezért a lehetséges expozíció időtartama kevésbé szilárd lehet Kína szárazföldi részén, csak a Kínán kívüli eseteket is elemeztük (n = 108). Ezekben az esetekben a medián inkubációs idő 5,5 nap volt (CI, 4,4-7,0 nap), a 95% – os tartomány 2,1 (CI, 1,5-3,2) – 14,7 (CI, 7,4-22,6) napig terjedt. Alternatív megoldásként, a személyek, akik elhagyták Kínában is képviselhet, egy részhalmaza személyek hosszabb lappangási ideje a személyek, akik képesek voltak külföldi utazás előtt tünet kialakulását belül Kína, vagy személyek, akik lehet, hogy úgy döntöttek, hogy késedelem beszámolási tünetek, amíg hagyták Kína. A szárazföldi Kínában (n = 73) észlelt esetek alapján a medián inkubációs idő 4,8 nap (CI, 4,2-5,6 nap), 95% – os tartománya 2,5 (CI, 1,9-3,5) – 9,2 (CI, 6,4-12,5) nap. Ezen érzékenységi elemzések teljes eredményeit az 1. függelék táblázata tartalmazza.

1. függelék táblázat. Százalékosztályok a SARS koronavírus-2 Lappangási idő A megadott Érzékenységi Elemzések*

Mi illik más, általánosan használt parametrizációk a lappangási idő (gamma, Weibull, valamint Erlang disztribúció). Ezeknek az alternatív paramétereknek az inkubációs periódus-becslései hasonlóak voltak a log-normal modellhez (2.függelék táblázat).

2. függelék táblázat. Paraméter Becslések Különböző Számszerű eloszlása a Lappangási Időszak a SARS koronavírus-2 a 181 Megerősített Esetek*

Mivel ezek a becslések szerint a lappangási időszak, megjósolta a száma fertőzések tüneti elvárjuk, hogy miss során aktív monitoring program. A személyeket nagy kockázatnak minősítettük, ha 1-in-100 esélyük van tüneti fertőzés kialakulására az expozíció után. Egy 7 napig tartó aktív monitorozási program esetében a megfigyelt 10 000 magas kockázatú személy esetében a kihagyott tüneti fertőzések várható száma 21,2 (99. percentil, 36,5) (2.táblázat és 3. ábra). 14 nap elteltével nagyon valószínűtlen, hogy a magas kockázatú személyek körében további tüneti fertőzések nem észlelhetők (átlagosan 1, 0 nem észlelt fertőzés 10 000 személyenként ). Ugyanakkor továbbra is jelentős a bizonytalanság a” magas”,” közepes “vagy” alacsony ” tünetekkel járó kockázat besorolásában, és ez a módszer nem veszi figyelembe a tünetmentes fertőzés szerepét. Létrehoztunk egy alkalmazást, amely megbecsüli a nem fogadott COVID-19 esetek arányát az aktív megfigyelési időtartamon belül, legfeljebb 100 napig, valamint a lakosság különböző kockázati szintjein (16).

2. táblázat. Várható Száma Tüneti SARS koronavírus-2 Fertőzések Lenne Észrevétlenül Során Aktív figyelemmel kísérése, Adott Változó Felügyeleti Időtartamok, illetve Kockázatokat Tünetekkel járó Fertőzés Után Expozíciós*

Vita

bemutatjuk az új koronavírus-betegség (COVID-19) inkubációs időszakának becsléseit, amelyek Wuhanban, Hubei tartományban, Kínában alakultak ki 2019-ben. Becslések szerint a COVID-19 medián inkubációs ideje 5,1 nap, és arra számítunk, hogy szinte minden fertőzött személy, akinek tünetei vannak, ezt a fertőzést követő 12 napon belül megteszi. Megállapítottuk, hogy az Egyesült Államok Járványvédelmi és Megelőzési Központjai (14 nap) által ajánlott aktív monitorozás jelenlegi időszakát jól alátámasztják a bizonyítékok (6). A tüneti betegség gyakran kapcsolódik a kórokozó transzmisszibilitásához. Mivel azonban a legfrissebb bizonyítékok a SARS koronavírus-2 átviteli által enyhe tünetekkel járó, illetve tünetmentes személy (17, 18) megjegyezzük, hogy az idő a kitettség kezdete infectiousness (látens időszak) lehet rövidebb, mint a lappangási idő becsült itt, fontos következményei vannak az átviteli dynamics.

eredményeink nagyjából összhangban vannak az inkubációs időszak egyéb becsléseivel (1, 7-9). Az 181 megerősített COVID-19 eseteken alapuló elemzésünk konzervatívabb feltételezéseket tett a tünetek kialakulásának lehetséges ablakáról, valamint a wuhanon kívüli átviteli klasztereken keresztüli folyamatos expozíció lehetőségéről. Megjegyzendő, hogy a 4 előzetes elemzés 3-ban alkalmazott, a tünetek kialakulásának rögzített időpontjainak alkalmazása lerövidíti az inkubációs periódus eloszlását a lehető legnagyobb inkubációs periódus csökkentésével (ha a tünet kezdetének lehető legkorábbi idejét használják), vagy a lehető legkisebb inkubációs időszak növelésével (ha a tünet kezdetének középpontját vagy a legújabb lehetséges idejét használják). Ezért a tünetek megjelenési ablakának pontosabb használata a lehetséges inkubációs időszakok teljes eloszlását jelenti.

bár eredményeink alátámasztják a karantén időtartamára vagy a SARS-CoV-2-nek potenciálisan kitett személyek aktív megfigyelésére vonatkozó jelenlegi javaslatokat, a hosszabb megfigyelési időszakok szélsőséges esetekben igazolhatók. Azok közül, akik fertőzöttek és tüneteket okoznak, 10 000-ből 101-et (99. percentilis, 482) várunk a 14 napos megfigyelési időszak vége után (2. táblázat és 3. ábra), és elemzéseink nem zárják ki, hogy ez a becslés magasabb legyen. Bár elengedhetetlen az aktív megfigyelés vagy karantén kiterjesztésének költségeinek mérlegelése a tüneti eset azonosításának elmulasztása lehetséges vagy észlelt költségeivel szemben ,lehetnek magas kockázatú forgatókönyvek (például egy olyan egészségügyi dolgozó, aki a COVID-19 beteget gondozta, miközben nem viselt személyi védőfelszerelést), ahol körültekintő lehet az aktív monitorozás időtartamának meghosszabbítása.

Ez az elemzés számos fontos korlátozással rendelkezik. Adataink közé tartoznak a korai esettanulmányok, az expozíció és a tünetek megjelenési idejének bizonytalanságával együtt. Az általunk használt konzervatív határokat a lehetséges expozíció, illetve tünet kialakulását, ahol a pontos időpont nem ismert, de előfordulhat, hogy további pontatlanság, ezek az adatok még nem tekinthető. Kizárólag a COVID-19 jelentett, megerősített eseteit vettük figyelembe, amelyek felülreprezentálhatják a súlyos tünetekkel rendelkező kórházi személyeket és másokat, bár megjegyezzük, hogy az észlelt enyhe esetek aránya nőtt, mivel a megfigyelési és megfigyelési rendszereket megerősítették. E súlyos esetek lappangási ideje eltérhet a kevésbé súlyos vagy szubklinikai fertőzésekétől, és jellemzően nem alkalmazható intézkedés a tünetmentes fertőzésekben szenvedőkre.

modellünk a SARS-CoV-2 fertőzés állandó kockázatát feltételezi Wuhanban 2019.December 1-jétől 2020. január 30-ig, az első ismert eset tüneteinek megjelenése és az utolsó ismert lehetséges expozíció wuhanon belül az adatkészletünkben. Ez a fertőzés kockázatának egyszerűsítése, tekintettel arra, hogy a kitörés a tenger gyümölcseinek piacával kapcsolatos valószínűleg közös forrású kitörésről az emberről emberre történő átvitelre változott. Ezenkívül a 38 SARS-CoV-2 Genom filogenetikai elemzése azt sugallja, hogy a vírus 2019 decembere előtt keringhetett (19). Ahhoz, hogy teszteljük becsléseink érzékenységét erre a feltételezésre, elvégeztünk egy elemzést, amelyben az expozíció ismeretlen alsó határaival rendelkező eseteket 2018. December 1-re állítottuk, egy teljes évvel korábban, mint az elsődleges elemzésünkben. Ennek a feltételezésnek a megváltoztatása kevés hatással volt az inkubációs időszak medián értékére (0,2 nappal hosszabb, mint a teljes becslés esetében) és 97,5 TH kvantumára (0,1 nappal hosszabb). Az olyan adatkészletekben, mint a miénk, ahol megfelelő megfigyeléseink vannak, sok esetben jól meghatározott minimális és maximális lehetséges inkubációs időszakokkal, az univerzális alsó határ meghosszabbítása kevés hatással van az Általános becslésekre.

Ez a munka további bizonyítékot szolgáltat a COVID-19 medián inkubációs időszakára, körülbelül 5 napra, hasonlóan a SARS-hez. Feltételezve, hogy a fertőzés a monitorozás megkezdésekor következik be, becsléseink szerint minden 10 000 esetből 101 tünet alakul ki 14 napos aktív megfigyelés vagy karantén után. Az, hogy ez az arány elfogadható-e, attól függ, hogy a vizsgált populációban várható-e a fertőzés kockázata, és megítélik-e a hiányzó esetek költségeit (14). Ezeknek az ítéleteknek az itt bemutatott becslésekkel való kombinálása segíthet a közegészségügyi tisztviselőknek racionális és bizonyítékokon alapuló COVID-19 ellenőrzési politikák kialakításában.