Sangjucta Barkataki1,2, Madhura Joglekar-Javadekar1,2, Patti Bradfield3, Thomas Murphy1, Diana Dickson-Witmer2,4 Kenneth L. van Golen1,2*

1. University of Delaware Tanszék, Biológiai Tudományok, Newark, DE, USA

2o Központ Transzlációs rákkutató, Newark, DE, USA

3. Gyulladásos Mellrák Alapítvány, Newark, DE, USA

4. Mell Center a Helen F. Graham Cancer Center, Christiana Care Health System, Newark, DE 19716-2500, USA

absztrakt

gyulladásos emlőrák (IBC) egy egyedülálló emlőrák, rendkívül virulens lefolyással és alacsony 5 és 10 éves túlélési arányokkal. Bár az IBC csak az emlőrákok 1-5% – át teszi ki, becslések szerint az Egyesült Államokban évente az emlőrákos halálesetek 10% – át teszi ki. Az egyedülálló rák diagnosztizálásának és osztályozásának pontossága az orvosi közösségen belül jelentős aggodalomra ad okot. A multimodális kezelés magában foglalja a preoperatív kemoterápiát, a mastectomiát, a sugárterápia pedig a terápiás támasza, és kimutatták, hogy javítja a prognózist. Az IBC esetében a pontatlan diagnózis és a téves besorolás lehetőségét számos tényező növeli. Ez magában foglalja az IBC félrevezető kezdeti tüneteit. Az IBC korai jelei olyan nőknél jelentkeznek, akiknek az érintett mell bőrének gyulladása, valamint a gyulladt terület vörös vagy lila színezése van. Molekuláris vizsgálatok kimutatták, egyedi aláírás gének, amelyek fémjelzi IBC. A jelenlegi cikk az elsődleges gyulladásos emlőrák több aspektusát vizsgálja.

Bevezetés

primer gyulladásos emlőrák (IBC) az epithelialis emlőrák szokatlan és rendkívül agresszív formája1-3. Ezt az emlőrákos altípust a gyors progresszió és a rossz prognózis jellemzi: a betegséget elsősorban IIIB-C vagy IV stádiumban diagnosztizálják, 5 és 10 éves betegségmentes túlélési arány 38% és 18%, respectively3-5. Bár IBC becslések szerint figyelembe 1-5% – a mellrák évente az Egyesült Államokban, úgy gondolják, hogy figyelembe közel 10% – a mellrák halálok6, 7. Az IBC-s betegek teljes túlélése szignifikánsan kisebb, mint a nem IBC-s betegeknél, ha távoli metasztázist diagnosztizálnak8. Az IBC9 különösen érinti a fiatalabb nőket az összes etnikumon belül, átlagos életkoruk körülbelül 55 év. A “gyulladásos” kifejezés a betegség klinikai megjelenésének köszönhető. IBC betegek jelen számos bőrelváltozások, mint például erythema, ödéma és peau d ‘ Orange, amelyek hasonlítanak egy fertőzés, és először alkotta meg 1924-ben Lee és Tannenbaum10. A prezentáció és a prognózis abból a tényből ered, hogy az IBC-betegek nem rendelkeznek szilárd tumorral. Ehelyett intralimfatikus tumor emboliákkal vannak jelen, amelyek lapokat és zsinórokat képeznek a mell dermális nyirokcsomóiban4, 5. Azok a betegek, akik nem gyulladásos emlőrákban, jellemzően műtéten estek át, másodlagos gyulladásos emlőrákkal is visszatérhetnek11. Az elsődleges és másodlagos IBC-t jellemzően a fent említett bőrelváltozások rövid története és hirtelen megjelenése különbözteti meg a hosszú múltra visszatekintő, nem gyulladásos emlőkarcinóma után bekövetkező bőrváltozásoktól.

jelenlegi klinikai kihívások

az IBC kihívást jelentő jellemzője az orvosoknak a kollektív tumor tömegének hiánya. Szilárd tömeg helyett a daganat lapként vagy zsinórként jelenik meg az egész mellben, így a mammográfia általában nem hasznos a diagnosztikában5. Az IBC diagnózisának megerősítésének legjobb módja az érintett mell bőrbiopsziája12. Az IBC másik jellemzője, hogy a tumorsejtek hogyan támadják meg a mell dermális nyirokszövetét. Ez tumoros emboliák kialakulásához vezet, amelyek képesek az egész testre terjedni4, 5. Az IBC tumorokat T4d daganatokként diagnosztizálják, de az esetek körülbelül 1/3-a megtalálható, miután a daganat távoli metasztázisokat képezett4, 13.

az IBC pontos diagnózisának szükségessége egyre fontosabbá válik, amikor figyelembe vesszük, hogy a rák a kezdeti tünetek diagnosztizálásától számított 6 hónapon belül metasztatikus lehet14. Az IBC téves diagnózisának kockázata szokatlanul magas, és számos tényező növeli. Az egyik tényező, hogy a klinikai és patológiai tünetek nem léteznek egységesen az IBC12 minden esetben. Néhány IBC-ben szenvedő beteg jelen van mind a mellgyulladásban,mind a dermális nyirokrendszeri invázióban, míg más IBC-betegeknél csak ezek a tünetek lehetnek. Egy másik bonyolult tényező az, hogy az IBC – t nem diagnosztizálják a kórszövettani jellemzők elemzésével, hanem a klinikai tünetek korábban említett kombinációjának felfedezésén alapul12.

a jelenlegi konszenzus a területen az, hogy az IBC nemcsak fenotípusosan különbözik, hanem molekulárisan különbözik a mellrák más formáitól IS1, 2, 15. A nemzetközi gyulladásos mellrák konzorcium több kutatócsoportja között végzett tanulmány 75 gén aláírási profilt talált, amely szorosan kapcsolódik az IBC2-hez. Ezért mind az orvosoknak, mind a patológusoknak az IBC-ről külön kell gondolniuk az emlőrák más formáitól.

az 1990-es évek végéig az IBC-vel diagnosztizált betegeket a lokálisan előrehaladott emlőrákos (LABC) betegekhez hasonlóan kezelték. Világossá vált, hogy a műtét és a sugárkezelés kevés hatással volt az IBC16 progressziójára. Az a felfedezés, hogy a nyirokrendszeri invázió és a különböző metasztázisok a kezdeti megjelenítés során jelentkeznek, az IBC-t szisztémás betegségnek, nem pedig lokálisan előrehaladott ráknak tekintette.

A közösségi Rákközpont sebész perspektívája

A nagyobb egészségügyi központokon kívüli orvosokat és sebészeket az IBC kihívja. Az IBC klinikai tünetei fájdalmas, duzzadt vörös mell, peau d ‘ Orange – val. Az ilyen tünetekkel rendelkező nők többsége azonban melltályog vagy nem gyulladásos lokálisan előrehaladott emlőrákban (LABC) szenved, így a betegség megfelelő diagnosztizálása nehéz. A kezelési stratégiák is megváltoztak.

az elmúlt 50 évben a kezelés önmagában a műtéttől ment, egyáltalán nem végzett műtétet IBC-re, majd 1974 körül, az indukciós kemoterápiát követő műtét17. Az 1960-as és 1970-es években az iránymutatás megtiltotta az IBC műtétét az átlagos 4% – os ötéves túlélési arány és a 22 hónapos átlagos túlélés és 50% – os helyi kiújulási Arány miatt18. Valójában az 1970-es években a legtöbb IBC-beteg teljesen nem reszekábilis betegséggel rendelkezik. Az IBC-ben szenvedő betegek csaknem fele csomópontokkal vagy supraclavicularis csomópontokkal rendelkezik19, 20. Az 1970-es évek közepén, amikor a kemoterápiát emlőbetegségekre kezdték alkalmazni, sok beteg reszektálhatóvá vált, és az indukciós kemoterápiát követő reszekcióban szenvedő betegek legfeljebb 33%-ánál nem volt maradék rák a mellben vagy az axilla21-23-ban. Az” indukciós ” kemoterápia alkalmazása drámai változást eredményezett az IBC kezelési mintáiban. A 70-es években az MD Anderson Cancer Centerben az IBC-betegek mindössze 15% – a kapott műtétet. A 80-as években 99% – uk kapott műtétet, és ez a minta kitartott17. Mivel a betegek egyharmada nem rendelkezik rákos sejtekkel műtéti mintákban az indukciós kemoterápia után, egyesek megkérdőjelezték, hogy műtétre van szükség a kemoterápiára adott teljes klinikai válasz után. Li et al áttekintette a 4 vizsgálat eredményeit, és egyértelműen jobbnak találta az 5 éves betegségmentes túlélést és az 5 éves teljes túlélést a műtéten átesett betegeknél, mint azoknál a betegeknél, akik nem kaptak műtétet24.

Mind a Nemzeti rákkutató Hálózat, valamint a Konszenzus Nyilatkozat a 2008-as Nemzetközi Szakértői Testület javasoljuk, módosított radikális mastectomia az IBC (ha nincs klinikai válasz indukciós chemotherapy12, 25. A mellmegőrző terápiának nincs szerepe az IBC-ben, a dokumentált 61% – os helyi hatástalansági Arány miatt26. A reszekciónak tisztának kell lennie, és minden másodlagos bőrelváltozást el kell távolítani. A műtét utáni sugárzás fontos, de nem tudja kompenzálni az egyértelmű margók elérésének elmulasztását. A Sentinel nyirokcsomó-biopszia nem ajánlott IBC-ben szenvedő betegek számára, a Stearns27 által egy kis (8 beteg) sorozatban 40% – os hamis negatív arány alapján.

az IBC-ben a műtét után ajánlott nagyon nagy sugárdózis miatt (66GY, gyakran BID frakciókban adva) az IBC-betegeket is elriasztják az azonnali rekonstrukciótól3, 12. A Cristofanilli kimutatta, hogy a biológiailag különálló entitás, az IBC, 5 éves helyi ismétlődési aránya 15, 1%, szemben a nem IBC LABC28, 29 6, 6%-os arányával. Nagyon keveset lehet tenni, ha helyi kiújulás történik az IBC-ben, és ez érzelmileg pusztító a beteg, a család és gyakran a kezelő csapat számára.

incidencia és kockázati tényezők

bár az IBC előfordulása ritka, az összes emlőrákos eset 1-5% – ára becsülve, a diagnózis száma 1975 és 1977 és 1990, valamint 199216 és 30 között megduplázódott. Az emlőrákos esetek száma 1975 óta folyamatosan emelkedett, de az IBC-esetek száma 50% – kal nőtt, míg a nem IBC-esetek száma csak 25% – kal nőtt 30, 31. Az Országos Rákkutató Intézet 1992-2009-es megfigyelési, Epidemiológiai és Végeredményadatainak (SEER) felmérésében azonban az IBC előfordulási gyakorisága továbbra is stable9 maradt. Ezenkívül az IBC fiatalabb nőknél fordul elő, összehasonlítva az emlőrák más formáival (átlagos életkor 62 év), a diagnózis átlagos életkora 57 év16, 30-33 év. Az IBC-t olyan fiatal lányoknál diagnosztizálták34. Az afroamerikai nőket IBC-vel diagnosztizálják, szignifikánsan magasabb arányban, mint a spanyol és nem spanyol eredetű fehér nők32. A SEER program szerint mind a kaukázusi, mind az afro-amerikai nők körében az IBC-betegek fiatalabbak voltak a diagnózisnál, mint a nem IBC-betegek, valamint az IBC-vel rendelkezők körében, az afro-amerikai nők általában fiatalabbak voltak, mint az 52 éves átlagéletkorúak9, 16, 31. Ez a tendencia folytatódik, ha összehasonlítjuk a magasabb diagnózis aránya és alacsonyabb átlagéletkora spanyol nők, mint a nem spanyol fehér nők. A legújabb tanulmányok azt találták, hogy a spanyol nők a legalacsonyabb átlagos életkora diagnózis 53 év32. Arab-amerikaiak megállapították, hogy a diagnózis IBC 1.Az összes emlőrákos eset 7% – A, és ez magasabb, mint a kaukázusi nők emlőrákos eseteinek 1,3% – os diagnózisa35. Az IBC legalacsonyabb előfordulásával rendelkező populáció ázsiaiak, az emlőrákos esetek 1,2% – ával35.

számos diszkrét kockázati tényezőt állapítottak meg az IBC36, 37 esetében. Az IBC38 esetében nagyon gyakoriak a reproduktív kockázati tényezők. Megállapították, hogy azok a nők, akiknek korábbi menarche-koruk van, és az első gyermek korábbi születése nagyobb kockázatot jelent az IBC38, 39 diagnosztizálására. Ezenkívül egy vizsgálatban felfedezték, hogy a 24 hónapos időtartamot meghaladó szoptatás növeli az IBC diagnosis kockázatát40. Ez rejtélyesen ellentétes a nem gyulladásos mellrák eseteivel36, 41. A menopauzális állapot befolyásolhatja az IBC risk42-t is. Az egyik példa az, hogy az elhízást csak a menopauza előtti nőknél fedezték fel az IBC kockázati tényezője42, 43.

A fentiek szerint az Egyesült Államokban évente diagnosztizált IBC-esetek becsült száma az összes emlőrákos eset 1-5% – A44. Az IBC esetek aránya jelentősen magasabb Észak-Afrika45, 46. Tunéziában azt jelentették, hogy az IBC becslések szerint az ország összes emlőrákjának 5-7% – A47, 48. Egy populáción alapuló vizsgálatban Egyiptom arról számolt be, hogy az IBC az összes emlőrák 11% – át képviseli48. Az országok közötti előfordulási arányok zavaró eltérését különböző diagnosztikai eszközök, a diagnózis meghatározása és az egyes régiók különböző kockázati tényezői okozhatják.

téves diagnózis

az IBC-vel kapcsolatos információk és adatok országok közötti cseréjét bonyolítja az IBC egyedi és szokatlan bemutatása. Az elmúlt néhány évtizedben többször változtak azok a szabványok, amelyeknek a diagnózisnak meg kell felelnie ahhoz, hogy az adatbázisokban IBC-ként regisztráljanak16, 30, 31. Az onkológiai betegségek nemzetközi osztályozása 2007-ben megállapította, hogy a diagnózist csak akkor kell IBC-ként regisztrálni, ha dermális nyirokrendszeri invázió történt, és a patológus jelentés kifejezetten megerősítette a gyulladásos karcinoma19 jelenlétét. 2004 – ben az amerikai közös rák Bizottság (AJCC) jellemezte a diagnózis IBC a peau d ‘ Orange, bőr erythema, ödéma. Az AJCC-nek nem volt szüksége a mell nagy részének alapjául szolgáló tömeg felfedezésére, hogy a diagnózist IBC19-ként regisztrálják. 2008 decemberében az első nemzetközi IBC konzorcium ülésén konszenzus nyilatkozat jött létre a diagnózisról. Ez a világ minden tájáról származó szakértő orvosok között volt12. Az IBC diagnózisának egységes meghatározásának hiánya megbízhatatlan statisztikákat eredményez az IBC esetek számáról szerte a világon. Az IBC klinikai kritériumainak felhasználásával egy tanulmány megállapította, hogy az emlőrákos esetek 8, 1% – A egy detroiti, Michigan49 átfogó gondozási központban van. Ezt a számot a dermális nyirokrendszeri invázió szükségessége nélkül érték el. Ez a szám azt állapítja meg, hogy az IBC-t alábecsülik az Egyesült Államokban, de ha más meghatározásokat használnak az IBC-re, ez a szám nagymértékben változhat.

az IBC diagnózisának és osztályozásának pontosságának növelésének kulcsa az orvosi közösségen belüli folyamatos orvosi oktatás (CME) lehet. Az IBC-betegek legnagyobb akadálya az, hogy az általános és nőgyógyászati orvosok mennyire ismeretlenek az IBC kezdeti tüneteivel. Megállapítást nyert, hogy egy általános orvos tévesen diagnosztizálja az IBC-ben szenvedő nők több mint 90% – át kezdeti értékelésük során6. Amint azt az első nemzetközi IBC konzorciumi ülésen megvitatták, sok orvos és mellszakértő nem ismeri az IBC-t, elsősorban a mellrák ritka formájává való besorolása12 miatt. Az IBC aluljelentése akkor következik be, amikor a kis rákközpontok és a közösségi kórházak általában az IBC eseteit sorolják fel, mint “mellrák” a patológiára, a betegek nyilvántartására és a halotti bizonyítványokra. Ennek egy része abból a tényből eredhet, hogy jelenleg nincs IBC biztosítási kódja. A generikus ICD10 kódot IBC-re és az emlőrák minden más formájára használják. Az IBC téves besorolása hozzájárul az IBC aluljelentéséhez, ami az orvosi közösség elismerésének hiányához vezet. Így egyértelműen szükség van az IBC tüneteinek folytatására az orvosok számára. Az IBC téves diagnózisa vagy téves besorolása által elvesztett idő akadályozza a túlélés esélyeit a nagyon agresszív rák elleni küzdelemben.

az IBC-vel kapcsolatos jobb írástudás jelentősen javíthatja a betegség kezelésének módját. Az elmúlt néhány évtizedben az érdekképviseleti csoport által vezetett oktatási programok hatékonynak bizonyultak az alapellátás és a nőgyógyászati orvosok oktatásában50, 51. Az orvosok számára kötelező CME-program, amely egységes információkat tartalmaz az IBC-ről, nagymértékben csökkentheti a téves diagnózis arányát, hasonlóan ahhoz, ahogyan a CME a mammográfia szűrésével csökkentette az emlőrák halálozását51-53. A kötelező CME program létrehozása segíthet megszüntetni az orvosi közösségen belüli kultúrát, amely az IBC-t ritka rákként jelöli, amelyet nem fognak látni. Széles körben egyetértünk abban, hogy a CME elengedhetetlen a magas szintű betegellátás fenntartásához a gyorsan fejlődő orvostudományban50, 54-56.

a gyógyszer – és élettudományi vállalatok a CME tanfolyamok nagy részét írják alá, azonban ezt a támogatást minden évben csökkentik57. Ezek a megszorítások a legnagyobb hatással lehetnek a szegény és vidéki közösségekre. Ez jelentős visszaesést okozna az IBC oktatásában, mivel ezek a régiók vannak a legnagyobb veszélyben, ha az orvosok nem ismerik az IBC-t. Az IBC közösség, különösen az IBC érdekképviseleti csoportjai, szorgalmazta a CME oktatását. Jelentős jegyzés nélkül azonban szinte lehetetlen lesz elérni a háziorvosok és mellszakértők célközönségét.

kutatás és Haladás

azonosítása és besorolása óta az IBC a kutatási fókusz szempontjából továbbra is félreértett és alulreprezentált emlőrák. A különbségtétel, mint egy különálló egység már érvelt a jobb része egy fél évszázad. Az 1924-től kezdődő 80 éves időtartamú szakirodalom részletes áttekintése azt sugallja, hogy az IBC ritka előfordulása téves diagnózissal párosulva, mivel a “mastitis” lehet az IBC fő hozzájáruló tényezője, hogy ilyen hosszú ideig alulértékelt entitás10, 58-61. A legtöbb korai vizsgálatban egyéni vagy kis számú IBC-mintát vettek figyelembe, a hagyományos emlőrákkal együtt. Ezeket a vizsgálatokat megpróbálta vonatkoznak, IBC, hogy a hagyományos emlőrák, de a legtöbb molekuláris vizsgálatok középpontjában kifejezés a gének, illetve a fehérjék kapcsolódó mellrák. Kevés vizsgálónak volt betekintése arra, hogy az IBC-re különálló entitásként összpontosítson, azonban néhány ilyen típusú vizsgálatot végeztek.

példák, kezdeti vizsgálatok által végzett Paradiso et. al. azt mutatta, hogy az ER+ és PR+ esetek aránya alacsonyabb volt az IBC-ben, mint a stage matched LABC-ben (ER+, 44% versus 64%; PR+, 30% versus 51%, sorrendben), mind a premenopauzás, mind a posztmenopauzás nőkre vonatkozóan62. Egy hasonló, fer-2/neu, ER és PR elleni antitesteket alkalmazó, IBC-minták fagyasztott szakaszain végzett immunocitokémiai analízissel végzett vizsgálat kimutatta, hogy minden daganat erősen pHER-2/neu pozitív, és kevesebb, mint 40% – a volt enyhén ER, PR immunoreactive63. A kifejezés az ER PR gének, a c-myb, her-2 (kód-2/neu), a c-myc, a c-fos, az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) gén, valamint pS2 (egy kis termelődő fehérje izolált MCF7 sejtek után indukciós által 17β-ösztradiol) elemeztük a tanulmányban. Az IBC-példányok pozitívnak bizonyultak az EGFR gén (58%) és a HER-2 (60%) esetében. Kiderült, hogy a C-myb expressziója fordítottan korrelál a c-erb2 expresszióval, és magasabb volt a nem IBC mintákban (63% versus 38%). Végül, Moll et. al. 27 IBC esetet szűrtünk p53 fehérje jelenlétére. A 27 eset közül három csoportot észleltek. 8 esetben magasabb volt a p53 szint a magban, 9 esetben teljesen hiányzott a festés, 10 esetben citoplazmatikus festést mutattak, egyáltalán nem nukleáris festéssel. Továbbá, a szekvenálási elemzés kimutatta, hogy a nukleáris festéshez mutált p53 expresszió és a vad típusú p53 általános gyenge jel társul, amint azt 9 esetben mutatják. A példányok utolsó harminchét százaléka p53-at halmozott fel a citoplazmában, és szinte minden esetben vad típusú p53 szekvenciákat tárt fel. Ezért a vizsgálat arra a megállapításra jutott, hogy az IBC-esetek két különböző mechanizmust mutatnak a p53 funkcióra; a p53 protein vad típusú protein közvetlen mutációja és citoplazmatikus megkötése64.

laboratóriumunk volt az első, amely egyedi entitásként közvetlenül az IBC-re összpontosított. Egy módosított differenciálmű-megjelenítési technikát alkalmazva megállapítottuk, hogy a RhoC GTPase és a WISP3 egyedülállóan felfelé és lefelé szabályozott az IBC-ben, szemben a nem IBC tumorokkal65. Mivel az első tanulmány, kutatás IBC fejlődött jelentősen az elmúlt 20 év azonosította számos egyedi molekuláris jellemzők IBC mint kifejezés az E-cadherin, caveolin-1, -2, AIK, valamint számos others7, 15.

A legújabb kutatások az IBC eredetére összpontosítottak. Ebben az irányban jelentős lépés volt a bizonyíték megtalálása, amely támogatja a rákos őssejteket, amelyek szerepet játszanak az IBC66, 67 robusztusságában. A humán IBC SUM149 és MARY-X modelljeiből izolált tumorsejtekről megállapították, hogy mind az embrionális markereket (nestin, Rexl és Stellar), mind a klasszikus emlőrákos aláírást (CD44+/CD24-/CD133+/aldehid dehidrogenáz-1 (ALDH1)+68. Ezenkívül az emberi IBC minták 74% – a tartalmaz olyan genetikai aláírást, amely kompatibilis a magas rákos őssejt-összetétel magas összetételével. Ez lényegesen magasabb, mint a nem IBC sejtek 44%-A, amelyek hasonló eredményt adtak66.

A kutatók megpróbálták létrehozni egy sor végleges diagnosztikai kritériumot, amely lehetővé tenné az IBC pontosabb diagnózisát. A jelenlegi diagnosztikai folyamat a tünetek klinikai megfigyelése. Van Laere et.al. bemutatták a nemzetközi IBC konzorciumon keresztül összegyűjtött három Affymetrix expressziós adatkészlet integrációját, amely lehetővé teszi számukra az IBC molekuláris profiljának lekérdezését a valaha bejelentett legnagyobb IBC minták sorozatával2. Egy IBC-egyedi 75-gén aláírást azonosítottak. A tanulmány azt sugallja, hogy az IBC transcriptionally heterogén, illetve a molekuláris profil IBC ellátott molekuláris tulajdonságok az agresszív mell daganatot, biológia, azt mutatja, amelyeket a transzformáló növekedési faktor béta (Converter) jelzés.

A Tgfbeta szerepe az IBC-ben

bár szignifikánsan eltérő betegségek, az IBC és a melanoma számos hasonlóságot mutat mind a prezentációban, mind a progresszióban. Mindkét rák a dermális limfatikákon keresztül terjed, intralimfatikus emboliát képez, és hajlamos bőrmetasztázisok kialakulására5, 69, 70. A Melanoma “gyulladásos melanomaként” is megjelenhet, amely fenotípusos módon hasonlít az IBC-re71. Így a bőrmetasztázis tanulmányozásához új vezetőket lehet összegyűjteni a melanoma irodalmából. A tanulmányok kimutatták a tgfßin szerepét a melanoma bőrmetasztázis etiológiájában72, 73. A tgfß elősegíti a tumorsejtek invázióját és kifejeződését a strómában sugárkezeléssel lehet kiváltani74-79. A legújabb tanulmányok a TGFß alacsony expresszióját írják le IBC-betegekben, amelyek elősegíthetik az IBC-sejtek kohéziós invázióját2, 80. Az IBC sejtek tgfß-szel történő stimulálása megváltozott tumorsejtek viselkedését okozza, mint például az egysejtes invasion80 stimulálása. Vizsgálatban kimutatták, hogy a sejtek a embólia képesek behatolni a klaszterek keresztül RhoC gtp-áz-függő amoeboid mozgalom, valamint az invázió által klaszterek IBC sejtek megszakad expozíció TGFß80.

az IBC preklinikai modelljeiben az EMT-hez társuló gének transzkripciós elemzése több gén elvesztését mutatja a TGFß jelátviteli úton81. A tanulmány kimutatta, hogy az E-cadherin kifejezés volt kapcsolódó mindkét elvesztése ZEB1, valamint csökkent kifejeződése több gének belül a Converter jelátvitelben, a visszatartás a kifejezés a transzkripciós faktorok, valamint a felszíni markerek összhangban karbantartás, a rákos őssejtek fenotípus, mint beszámoltak arról, hogy egy jellemző IBC daganatok. A tgfß jelzés az emlőrákos sejtek aktivitását a kohéziótól az egysejtes motilitásig kapcsolja, hasonlóan ahhoz, amit a Sahai csoport nem gyulladásos emlőrákra mutatott77. A kollektív invázióra korlátozódó sejtek képesek voltak nyirokrendszeri invázióra, de nem vér által terjesztett metasztázisok77. Az IBC-ben 4 óra TGFßtreatment után túlexpresszált gének elemzése a MYC, a TP53, az ESR1 és a GSK3b fehérje-fehérje interakciós hálózatát tárja fel, mint a legfontosabb komponenseket2. Az IBC-t az emelkedett nukleáris SMAD2-expresszió és az attenuált nukleáris SMAD3-expresszió jellemzi. A SMAD festési minta még hangsúlyosabb a tumor emboliban. Ezenkívül a tgfß sejtmotilitását indukáló hatás kifejezetten csökken az IBC sejtekben. A nem gyulladásos emlőrákos sejtekben a TGF β jelátvitelt SMAD3-függő útvonalakon is szaporítják. Az IBC sejtek tgfß-val történő kezelése a MYC aktiválását eredményezi, amely az SMAD-jelzés ismert antagonistája.

Summarium

az IBC egy egyedülálló betegség, amely külön progresszióval jár. Bár az IBC-nek viszonylag alacsony előfordulási aránya van, az Egyesült Államokban évente aránytalanul sok emlőrákos halálesetet jelent. Annak ellenére, hogy a szörnyű prognózis, a tudatosság IBC a nyilvánosság, sőt heath szolgáltatók továbbra is alacsony. Azonban mind a kezelés, mind a betegség molekuláris alapjainak megértése előrehaladt az elmúlt két évtizedben. A gyulladásos emlőrák nemzetközi konzorcium létrehozásával (ibcic.org), az IBC tudatossága, az új kezelések és terápiák kutatásában és fejlesztésében elért haladás drámaian megnő.

összeférhetetlenség

a szerzőknek nincs összeférhetetlenségük.

1. Radunsky GS, van Golen KL. A gyulladásos emlőrák metasztázisának molekuláris determinánsainak jelenlegi megértése. Clin Exp Metasztázis. 2005; 22 (8): 615-20. o.
2. Van Laere SJ. A gyulladásos emlőrák biológiájának molekuláris titkainak feltárása: három különálló Affymetrix génexpressziós adatkészlet integrált elemzése. Klinikai Rákkutatás. 2013.
3. Woodward WA. Gyulladásos mellrák: egyedi biológiai és terápiás megfontolások. A Lancet Onkológia. 2015; 16(15): p. e568-e576.
4. Kleer CG, van Golen KL, Merajver SD. Az emlőrák metasztázisának molekuláris biológiája. Gyulladásos emlőrák: klinikai szindróma és molekuláris determinánsok. Mellrák res. 2000; 2 (6): p. 423-429.
5. Dawo S, Valero V. a gyulladásos emlőrák klinikai vonatkozásai: diagnózis, kritériumok, ellentmondás, Inlfammatory mellrák: an Update, N. T. Ueno and M. Cristofanilli, szerkesztők. 2012, Springer: New York, 11-20.
6. van Golen KL, Cristofanilli M. A Harmadik Nemzetközi Gyulladásos Mellrák Találkozó. Mellrák res. 2013; 15: p. 318-321.
7. Woodward wa, Cristofanilli M, Merajver SD, et al. Tudományos összefoglaló a Morgan Welch MD Anderson Cancer Center gyulladásos emlőrák (IBC) Program 10(th) évforduló konferencia. Journal of Cancer. 2017; 8 (17): 3607-3614. o.
8. Fouad TM, Kogawa T, Liu DD, et al. Teljes túlélési különbségek gyulladásos és nem gyulladásos emlőrákos betegek között, akiknél a diagnózis során távoli metasztázis alakul ki. Mellrák kutatás és kezelés. 2015; 152(2): 407-416. o.
9. Goldner B, Behrendt CE, Schoellhammer HF, et al. A gyulladásos emlőrák előfordulása nőknél, 1992-2009, Egyesült Államok. A sebészeti onkológia évkönyvei. 2014; 21(4): p. 1267-1270.
10. Lee BTN. A mell gyulladásos karcinóma: huszonnyolc eset jelentése a Memorial Hospital mellklinikájáról. Szurgutnyeftyegaz. 1924; 39: p. 580-595.
11. van Uden DJ, van Laarhoven HW, Westenberg AH, et al. Gyulladásos mellrák: áttekintés. Crit Rev Oncol Hematol. 2015; 93(2): 116-26. o.
12. Dawood S, Merajver SD, Viens P, et al. Nemzetközi szakértői testület a gyulladásos mellrák: konszenzus nyilatkozat standardizált diagnózis és kezelés. Ann Oncol. 2011; 22(3): 515-23. o.
13. Fouad TM, Barrera AMG, Reuben JM, et al. Gyulladásos mellrák: javasolt fogalmi váltás az UICC-AJCC TNM átmeneti rendszerben. A Lancet Onkológia. 2017; 18(4): p. e228-e232.
14. Woodwar, WA, Cristofanilli M. Semin Radiatonkol. 2009; 19(4): p. 256-65.
15. Joglekar M, van Golen KL. A gyulladásos emlőrák invázióját és metasztázisát kiváltó molekulák a gyulladásos emlőrákban: frissítés, N. T. C. Ueno, M., szerkesztő. 2012, Springer: New York, NY USA. p. 161-184.
16. Chang S, Parker SL, Pham T, et al. Gyulladásos emlőkarcinóma előfordulása és túlélése: az Országos Rákkutató Intézet felügyeleti, epidemiológiai és végeredményprogramja, 1975-1992. Rák. 1998; 82(12): p. 2366-72.
17. Gonzalez-Angulo AM, Hennessy BT, Broglio K, et al. A gyulladásos emlőrák tendenciái: a túlélés javul. Onkológus. 2007; 12 (8): 904-12. o.
18. Kell MR, Morrow M. a gyulladásos emlőrák sebészeti szempontjai. Mell Dis. 2005; 22: 67-73. o.
19. Yamauchi H, Woodward WA, Valero V, et al. Gyulladásos mellrák: amit tudunk, és amit meg kell tanulnunk. Az Onkológus. 2012; 17 (7): 891-899. o.
20. Wecsler JS, Tereffe W, Pedersen RC, et al. Nyirokcsomó állapot gyulladásos mellrákban. Mellrák kutatás és kezelés. 2015; 151(1): 113-120. o.
21. Jaiyesimi IA, Buzdar AU, Hortobágyi G. gyulladásos emlőrák: a felülvizsgálat. J-Klin-Onkol. 1992; 10(6): p. 1014-1024.
22. Cristofanilli M, Buzdar AU, Hortobágyi GN. A gyulladásos emlőrák kezelésének frissítése. Onkológus. 2003; 8 (2): p. 141-148.
23. Giordano SH, Hortobágyi GN. Gyulladásos emlőrák: a klinikai fejlődés, valamint a fő probléma, hogy foglalkozni kell. Mellrák res. 2003; 5 (6): p. 284-288.
24. Li BD, Sicard MA, Ampil F, et al. Trimodális terápia gyulladásos mellrák esetén: a sebész perspektívája. Onkológia. 2010; 79 (1-2): 3-12.
25. Singletary SE. Gyulladásos mellrák sebészeti kezelése. Szemináriumok az onkológiában. 2008; 35(1): 72-77. o.
26. Chevallier B, Asselain B, Kunlin A, et al. Gyulladásos mellrák. A prognosztikai tényezők meghatározása univariate és multivariate analízissel. Rák. 1987; 60(4): 897-902. o.
27. Stearns V, Ewing CA, Slack R, et al. Sentinel lymphadenectomia után neoadjuváns kemoterápia mellrák megbízhatóan képviseli a hónalj, kivéve a gyulladásos emlőrák. Ann Surg Oncol. 2002; 9 (3): 235-42. o.
28. Cristofanilli M, Broglio KR, Guarneri V, et al. Keringő tumorsejtek metasztatikus emlőrákban: biológiai stádium a tumor terhelésén túl. Clin Mellrák. 2007; 7(6): 471-9. p.
29. Fidler IJ. Kritikus tényezők a biológia az emberi rák metasztázis: huszonnyolcadik G. H. A. Clowes memorial Award előadás. Rák res. 1990; 50 (19): p. 6130-6138.
30. Levine PH, Steinhorn SC, Ries LG, et al. Gyulladásos emlőrák: a megfigyelési, epidemiológiai és end results (SEER) program tapasztalatai. J Natl Rák Inst. 1985; 74(2): p. 291-297.
31. Hance KW, Anderson WF, Devesa SS, et al. A gyulladásos emlőkarcinóma előfordulási gyakoriságának és túlélésének alakulása: az Országos Rákkutató Intézet megfigyelési, epidemiológiai és végeredményprogramja. J Natl Rák Inst. 2005; 97(13): 966-75. o.
32. Il ‘ yasova D, Siamakpour-Reihani S, Akushevich I, et al. Mit tanulhatunk a gyulladásos emlőkarcinóma kor – és faj – /etnikai-specifikus arányából? Mellrák kutatás és kezelés. 2011; 130(2): 691-697. o.
33. Tabbane F, El May a, Hachiche M, et al. Mellrák 30 év alatti nőknél. Mellrák Res Kezelésére. 1985; 6 (2): p. 137-144.
34. Nichini FM, Goldman L, Lapayowker MS, et al. A mell gyulladásos karcinóma egy 12 éves lánynál. Arch Surg. 1972; 105(3): p. 505-508.
35. Hirko KA, Soliman AS, Banerjee M, et al. A Kaliforniai, a detroiti és a New Jersey-i megfigyelőközpontban (1988-2008) működő Arab amerikaiak körében a gyulladásos mellrákot jellemezték. Springerplus. 2013; 2(1): 3. o.
36. Lê MG, Arriagada R, Bahi J, et al. A mellrák kockázati tényezői hasonlóak a gyulladásos emlőrákban szenvedő nőknél és a nem gyulladásos emlőrákban szenvedőknél. Mell. 2005.
37. Mohamed MM, Al-Raawi D, Sabet SF, et al. Gyulladásos mellrák: új tényezők hozzájárulnak a betegség etiológiájához: áttekintés. Journal of Advanced Research. 2014; 5 (5): 525-536. o.
38. Atkinson RL, El-Zein R, Valero V, et al. A gyulladásos emlőrák Altípusaival kapcsolatos epidemiológiai kockázati tényezők. Rák okoz & kontroll : CCC. 2016; 27(3): 359-366. o.
39. Schairer C, Li Y, Frawley P, et al. A gyulladásos emlőrák és más invazív emlőrákok kockázati tényezői. JNCI Journal Az Országos Rákkutató Intézet. 2013; 105(18): 1373-1384. o.
40. Stecklein SR, Reddy JP, Wolfe AR, et al. A gyulladásos mellrákban szenvedő Parous nőknél a szoptatás története hiánya rossz betegségmentes túlélést jelez. Journal of Cancer. 2017; 8 (10): p. 1726-1732.
41. Sun YS, Zhao Z, Yang ZN, et al. Kockázati tényezők és a mellrák megelőzése. International Journal of Biological Sciences. 2017; 13(11): p. 1387-1397.
42. Chang S, Alderfer JR, Asmar L, et al. Gyulladásos emlőrák túlélése: az elhízás és a menopauzális állapot szerepe a diagnózisban. Mellrák Res. Treat., 2000. 64(2): 157-163. p.
43. Chang S, Buzdar AU, Hursting SD. Gyulladásos mellrák és testtömeg-index. J-Klin-Onkol. 1998; 16(12): p. 3731-3735.
44. Anderson WF, Schairer C, Chen BE, et al. A gyulladásos emlőrák epidemiológiája (IBC). Mell Dis. 2005; 22: 9-23. p.
45. Soliman AS, Kleer CG, Mrad K, et al. Gyulladásos emlőrák Észak-Afrikában: az egyiptomi, Tunéziai és marokkói betegek klinikai és molekuláris epidemiológiai jellemzőinek összehasonlítása. Mell betegség. 2011; 33(4): p. 159-169.
46. Ismaili N, Elyaakoubi H, Bensouda Y, et al. Marokkóban a nemmetasztatikus gyulladásos emlőrák demográfiai, klinikai, kóros, molekuláris, kezelési jellemzői és eredményei: 2007 és 2008. Kísérleti Hematológia & onkológia. 2014; 3: p. 1-1.
47. Boussen H, Bouzaiene H, Ben Hassouna J, et al. Gyulladásos mellrák Tunéziában: epidemiológiai és klinikai trendek. Rák. 2010; 116(11 Suppl): p. 2730-5.
48. Schairer C, Soliman AS, Omar S, et al. A gyulladásos emlőrákos esetek diagnózisának értékelése két egyiptomi és Tunéziai rákközpontban. Rákgyógyászat. 2013; 2 (2): p. 178-184.
49. Hirko KA, Soliman AS, Banerjee M, et al. A gyulladásos emlőrákos esetek azonosítására szolgáló kritériumok összehasonlítása az orvosi nyilvántartásokból, valamint a 2007-2009-es felügyeleti, Epidemiológiai és Végeredményadatbázis. A mell napló. 2014; 20(2): p. 185-191.
50. Stross JK, Harlan WR. Kötelező folyamatos orvosi oktatás újra. Möbius: a Journal for Continuing Education Professionals in Health Sciences. 1987; 7 (1): p. 22-27.
51. Verbeek AL, Hendriks JH, Holland R, et al. A MELLRÁK MORTALITÁSÁNAK CSÖKKENTÉSE A MODERN MAMMOGRÁFIÁVAL VÉGZETT TÖMEGES SZŰRÉS RÉVÉN: A Nijmegen projekt első eredményei, 1975 – 1981. A Lancet. 1984; 323(8388): p. 1222-1224.
52. Olsen O, Gøtzsche PC. Cochrane áttekintés az emlőrák mammográfiával történő szűréséről. A Lancet. 2001; 358(9290): 1340-1342. o.
53. Kerlikowske K. A mammográfia szűrésének hatékonysága. JAMA: The Journal of the American Medical Association. 1995; 273(2): p. 149-154.
54. Lexchin J. az orvosok és a gyógyszeripar közötti kölcsönhatások: mit mond a szakirodalom. Can Med Assoc J. 1993; 149(10): p. 1401-1407.
55. Schofferman J. Az orvosi-ipari komplexum, szakmai orvosi egyesületek, valamint a folyamatos orvosi oktatás. Fájdalomcsillapító. 2011; 12(12): p. 1713-1719.
56. Curran VR, Fleet LJ, Kirby F. A comparative evaluation of the effect of internet-based CME delivery format on satisfaction, knowledge and confidence. BMC med Educ. 2010; 10(10).
57. Steinman MA, Landefeld CS, báró RB. A CME ipari támogatása – a fordulópontnál vagyunk? New England Journal of Medicine. 2012; 366(12): 1069-1071. o.
58. Osborne BM. A hisztoplazma által okozott granulomatosus mastitis és a gyulladásos emlőkarcinóma utánzása. Hum Pathol. 1989; 20(1): 47-52. o.
59. Dahlbeck SW, Donnelly JF, Theriault RL. Theriault, amely megkülönbözteti a gyulladásos emlőrákot az akut mastitistől. Am Fam Orvos. 1995; 52(3): p. 929-34.
60. Chambler AF. Gyulladásos mellrák. Surg Oncol. 1995; 4(5): p. 245-54.
61. Dvoretsky PM, Woodard E, Bonfiglio TA, et al. Az emlőrák patológiája az akut szülés utáni mastitisben besugárzott nőknél. Rák. 1980; 46(10): p. 2257-62.
62. Paradiso A, Tommasi S, Brandi M, et al. Sejt kinetika és hormonális receptor állapot gyulladásos emlőrákban. Összehasonlítás a helyileg előrehaladott betegséggel. Rák. 1989; 109: 1922-1927.
63. Charpin C, Bonnier P, Khouzami A, et al. Gyulladásos emlőkarcinóma: immunhisztokémiai vizsgálat monoklonális anti-pHER-2/neu, pS2, cathepsin, ER és PR alkalmazásával. Rákellenes res. 1992; 12(3): p. 591-7.
64. Moll UM, Riou G, Levine aj. Két különböző mechanizmus változtatja meg a p53-at emlőrákban: mutáció és nukleáris kirekesztés. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992; 89(15): 7262-6. o.
65. van Golen KL, Davies S, Wu ZF, et al. Egy új, alacsony affinitású inzulinszerű növekedési faktor-kötő fehérje, a LIBC (gyulladásos emlőrákban elveszett) és a RhoC GTPase korrelál a gyulladásos emlőrák fenotípusával. Clin Cancer res. 1999; 5 (9): p. 2511-9.
66. van Golen CM, van Golen KL. Gyulladásos emlőrákos őssejtek: agresszivitáshoz, áttétes terjedéshez és nyugalmi állapothoz járul hozzá. Molekuláris biomarkerek és diagnózis. 2012; S-8: p. 1-4.
67. Gong Y, Wang J, Huo L, et al. Aldehid-dehidrogenáz 1 expresszió gyulladásos emlőrákban immunhisztokémiai festéssel mérve. Klinikai Mellrák. 2014; 14(3): p. e81-e88.
68. Charafe-Jauffret E. ALDH1-pozitív rákos őssejtek közvetítenek metasztázist és gyenge klinikai eredményt gyulladásos emlőrákban. Klinikai rákkutatás: az American Association for Cancer Research hivatalos lapja. 2010; 16(1): 45-55. o.
69. Leiter U. a bőr melanoma természetes folyamata. Journal of Surgical Oncology. 2004; 86(4): p. 172-178.
70. Rose ae, Christos PJ, Lackaye D. az elsődleges melanoma limfovaszkuláris inváziójának kimutatásának klinikai jelentősége D2-40 és CD34 endothel markerekkel. Az American Journal of Surgical Pathology. 2011; 35(10): 1441-1448. o.
71. Haupt HM, Hood Af, Cohen MH. Gyulladásos melanoma. J Am Acad Dermatol. 1984; 10(1): 52-5. o.
72. Perrot CY, Javelaud D, Mauviel A. Insights into the transforming growth factor beta signaling pathway in cutan melanoma. Ann Dermatol. 2013; 25(2): p. 135-144.
73. Schmid P, Itin P, Rufli T. in situ analysis of transforming growth factor-ßs (TGF-β1, TGF-β2, TGF-ß3and TGF-3 type II receptor expression in malignus melanoma. Karcinogenezis. 1995; 16 (7): p. 1499-1503.
74. Barcellos-Hoff MH. Sugárzás által indukált transzformáló növekedési faktor β És ezt követő extracelluláris mátrix reorganizáció a Murin emlőmirigyben. Rák res. 1993; 53 (17): p. 3880-3886.
75. Cichon MA, Radisky ES, Radisky DC. A Stroma azonosítása a sugárzás által kiváltott emlődaganat kialakulásának kritikus szereplőjeként. Rákos Sejt. 2011; 19(5): 571-572. o.
76. Ehrhart EJ, Segarini P, Tsang ML, et al. Látens transzformáló növekedési faktor béta1 aktiválás in situ: kvantitatív és funkcionális bizonyítékok alacsony dózisú gamma-besugárzás után. FASEB. 1997; 11: 991-1002. o.
77. Giampieri S, Manning C, Hooper S, et al. A lokalizált és reverzibilis TGFbeta jelátvitel a mellrákos sejteket a kohéziótól az egysejtű motilitásig kapcsolja. Nat Cell Biol. 2009; 11(11): 1287-96. o.
78. Gotzmann J, Mikula M, Eger A, et al. Az epiteliális sejt plaszticitásának molekuláris vonatkozásai: a helyi tumor invázióra és metasztázisra gyakorolt hatások. Mutat res. 2004; 566(1): p. 9-20.
79. Mukai M, Endo H, Iwasaki T, et al. A RhoC elengedhetetlen a patkány ascites hepatoma sejtek TGF-béta1 által indukált invazív kapacitásához. Biochem Biophys Res Commun. 2006; 346(1): 74-82. o.
80. Lehman HL, Dashner EJ, Lucey M, et al. A gyulladásos emlőrákos emboliák modellezése és jellemzése in vitro. Int J Cancer, 2012.
81. Robertson FM. A gyulladásos emlőrák preklinikai modelljeinek genomikai profilozása azonosítja az epitheliális plaszticitás jeleit és a tgfbeta jelátvitel elnyomását. J Clin Exp Pathol. 2012.