mere end 700 000 slagtilfælde forekommer hvert år i USA.1 demens er et hyppigt resultat efter slagtilfælde2–10 og øger sandsynligheden for langvarig handicap og dødelighed.11-14 ældre voksne (alder over 65 år), der har størst risiko for slagtilfælde, har også en høj risiko for demens i fravær af slagtilfælde.15 Det er uklart, om de samme faktorer, der bidrager til demensrisiko hos mennesker uden et tidligere slagtilfælde, også fungerer for at øge risikoen for kognitiv svækkelse hos mennesker med et slagtilfælde.forekomsten og determinanterne for vaskulær demens (VaD) er blevet undersøgt i en populationsbaseret kohorte.6,16 de fleste tidligere undersøgelser, der direkte sammenlignede forsøgspersoner med og uden slagtilfælde, brugte hospitalsbaserede kohorter.4,5,8,10,17-19 to væsentlige ulemper ved disse undersøgelser er potentialet for henvisningsbias og manglende evne til pålideligt at udelukke allerede eksisterende demens. Den befolkningsbaserede Framingham-kohorte har gennemgået løbende overvågning for hændelsesslag siden 1950 og for hændelsesdemens siden 1975. Næsten alle forsøgspersoner med hændelsesslag har gennemgået en tidlig og periodisk neurologisk og neuropsykologisk evaluering. Desuden er kardiovaskulære risikofaktordata, indsamlet to gange, tilgængelige for alle forsøgspersoner. Derfor er Framingham-kohorten velegnet til prospektivt at undersøge hyppigheden, mønsteret og determinanterne for demens efter slagtilfælde og sammenligne dette med risikofaktorer for demens i fravær af slagtilfælde.

emner og metoder

Vi brugte et indlejret case-control – studiedesign til systematisk at undersøge deltagere fra Framingham Study Original cohort, der blev dokumenteret at være slagtilfælde-og demensfri i januar 1982 til udvikling af demens efter deres første eller efterfølgende slagtilfælde. Vi sammenlignede deres risiko for demens med risikoen for aldersmatchede og kønsmatchede demensfrie og slagtilfælde, der blev valgt som kontroller. Dette undersøgelsesdesign muliggjorde direkte sammenligning af risikofaktorerne for demens mellem forsøgspersoner, der havde haft et tidligere slagtilfælde, og dem, der ikke havde haft det.

emner

den oprindelige kohorte af Framingham-undersøgelsen bestod af 5209 voksne (2336 mænd) indskrevet i 1948. Dokumentation af kognitiv status blev indledt i 1975 (undersøgelsescyklus 14) ved hjælp af et batteri af neuropsykologiske tests og en demensfri startkohorte blev defineret.15 I alt 3082 deltagere var i live den 1.januar 1982, og af dem blev 2262 indskrevet i demensfri kohorte og var også kendt for at være slagtilfælde. Både tilfælde og kontrol blev trukket fra denne befolkning.

mellem 1. januar 1982 og 31.December 2001 (en 20-årig studieperiode) havde 321 forsøgspersoner mindst 1 slagtilfælde. Vi identificerede som” tilfælde ” 217 forsøgspersoner, der opfyldte følgende adgangskriterier: de opretholdt deres første slagtilfælde inden 95 år, var demensfri på det tidspunkt, overlevede slagtilfælde og var tilgængelige til evaluering 6 måneder efter indeksslaget. Vi udelukkede i alt 104 forsøgspersoner: 9 var blevet diagnosticeret med demens før deres slagtilfælde, 61 døde i den første måned efter slagtilfælde, 28 havde ikke en opfølgende kognitiv undersøgelse efter 6 måneder, og 6 var mindst 95 år gamle på tidspunktet for deres første slagtilfælde.

hvert tilfælde blev tilfældigt tildelt 5 alders – og kønsmatchede kontroller, der skulle være i live, slagfri og demensfri, med mindst 6 måneders opfølgning efter datoen for slagtilfælde i deres tildelte tilfælde. Aldersmatchning blev udført inden for 1 år. Fem af de 217 tilfælde kunne ikke matches med de nødvendige 5 Kontroller og blev udelukket. Således havde vores endelige undersøgelsesprøve 212 slagtilfælde (66% af de oprindelige 321) og 1060 kontroller. Undersøgelsesprocedurer blev godkendt af det institutionelle Gennemgangsudvalg for Boston University, og informeret samtykke blev opnået fra alle fag.

påvisning og diagnose af demens

tilfælde og kontroller blev fulgt op, indtil demens udviklede sig, indtil de døde, eller indtil deres seneste evaluering inden for undersøgelsesperioden (op til 10 år efter indeksslaget eller December 2001, alt efter hvad der kom først). Siden 1982 er Folstein Mini-Mental Statusundersøgelse (MMSE)20 blevet administreret ved hver toårig undersøgelse. Personer, der scorede under en uddannelsesjusteret cutoff på MMSE eller havde et fald i MMSE-score på 3-point, blev yderligere evalueret af en neurolog og en neuropsykolog. Den kliniske diagnose af demens, type og dato for indtræden blev derefter bestemt af et gennemgangspanel. Framingham-kriterier for demens er i overensstemmelse med diagnostisk og Statistisk Manual for psykiske lidelser, volumen IV (DSM-IV) kriterier, der kræver nedsat hukommelse og i mindst 1 andet område med kognitiv funktion og dokumenteret funktionsnedsættelse.21 derudover kræver Framingham-kriterier, at demensens sværhedsgrad er 1 på den kliniske Demensklassificeringsskala22, og at forsøgspersoner har vedvarende kognitiv svækkelse i en periode på mindst 6 måneder. Demenstype blev kategoriseret som sandsynlig vaskulær demens (kriterier for diagnosticering og behandling af demens),23 sandsynlig demens (National Institute of Neurological and Communicative Disorders og Associationskriterier for demens og relaterede lidelser)24 eller som blandet demens (kombineret VaD og AD). For at diagnosticere demens hos testbare afasispatienter var svækkelse i ikke-verbal hukommelse påkrævet.

Definition af uafhængige variabler

alder blev dikotomiseret ved yngre end 80 år eller 80 år og ældre og uddannelsesstatus på niveau med gymnasiet. Slagtilfælde blev defineret som et fokalt neurologisk underskud ved akut debut, vedvarende for >24 timer. Detaljer om slagtilfælde overvågning og protokol til bestemmelse af den endelige diagnose, type, lokalisering og sværhedsgrad af slagtilfælde er blevet offentliggjort andetsteds.25 et iskæmisk hjerneinfarkt blev diagnosticeret, hvis computertomografi eller magnetisk resonansafbildning hjerneafbildning ikke viste nogen blødning. Det blev klassificeret som cardioembolic (CE), hvis der blev fundet en hjertekilde til embolus. Alle andre iskæmiske infarkter blev klassificeret som aterotrombotiske hjerneinfarkt (ABI). Denne kategori omfattede infarkter med stor arterie, lacunarinfarkter og infarkter af ukendt oprindelse.

Data om kardiovaskulære risikofaktorer er indsamlet prospektivt ved hver toårig evaluering. Vi definerede hypertension som systolisk blodtryk (SBP) på 140 mm Hg, diastolisk blodtryk (DBP) på 90 mm Hg eller på antihypertensiv medicin. Diabetes mellitus blev defineret som registreret tilfældigt blodglukoseniveau 200 mg/dl (11, 1 mmol/L), en tidligere diagnose af diabetes mellitus eller brugen af insulin eller et oralt hypoglykæmisk middel. Atrieflimren blev diagnosticeret af en kardiolog, der gennemgik interims-og undersøgelseselektrokardiogrammer (EKG). Baseline cigaretrygning status blev etableret ved spørgsmål ved hver undersøgelse. Apolipoprotein E (apoE) genotype blev bestemt ved isoelektrisk fokusering af plasmaet og bekræftet af DNA-genotype.26

statistiske analyser

alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af SAS-programmet (SAS Institute). Vi sammenlignede 10-årige risici for demens, der udvikler sig i tilfælde og kontroller ved hjælp af regressionsmodeller med proportional risiko, ujusteret og efter justering for forskellige demografiske faktorer (alder, køn, uddannelse), slagtilfælde-relaterede funktioner (højre og venstre halvkugle, slagtilfælde type, andet slagtilfælde), slagtilfælde risikofaktorer (hypertension, diabetes, atrieflimren, rygning) og apoE genotype. Vi beregnede også timer inden for undergrupper defineret ved eksponering for hver af disse risikofaktorer.

resultater

i undersøgelsesperioden (1982 til 2001) forekom slagtilfælde hos 321 forsøgspersoner; 212 (61% kvinder) opfyldte adgangskriterier. Gennemsnitsalderen for forsøgspersoner ved initialt slagtilfælde var 79,2 (SD 6,6) år; gennemsnitsalderen for matchede kontroller var 78,6 (SD 6,6) år. Blandt de 212 tilfælde havde 46 et andet slag i opfølgningsperioden (9 af de 46 havde et tredje slag, og 4 havde et fjerde slag). Tabel 1 opsummerer basiskarakteristika for sager og kontroller. Som forventet var tilfælde mere tilbøjelige til at have hypertension og diabetes end kontrolpersoner.

i løbet af 10-året opfølgningsperiode udviklede demens sig i 19,3% af slagtilfælde (41/212) sammenlignet med 11,0% af matchede kontroller (117/1060). Samlet set fordoblede tilstedeværelsen af baseline slagtilfælde risikoen for demens (HR: 2,0; 95% CI: 1,4 til 2,9) efter justering for alder, køn og uddannelsesstatus. Yderligere justering for apoE-genotype-status, slagtilfældeplacering, slagtilfældetype, tilstedeværelse af et andet slag samt individuelle risikofaktorer for slagtilfælde ændrede ikke signifikant risikoen (tabel 2).

forsøgspersoner, der havde demens efter slagtilfælde, var som forventet mest sandsynligt at have VaD, som blev diagnosticeret hos 51% (21 af 41 forsøgspersoner) eller en blandet VaD og AD, set hos 37% (15 af 41 forsøgspersoner). Fem personer havde andre typer demens. Dette var i modsætning til Kontroller, hvoraf 79% (92 af 117 forsøgspersoner) havde AD-udvikling. Kun 4% af kontrollerne (5 ud af 117 forsøgspersoner) havde vad eller blandet demens diagnosticeret, og de resterende 17% (20 ud af 117) havde andre typer demens. Den kliniske diagnose af demens (og type demens) blev bekræftet ved obduktion hos 16 klinisk demente forsøgspersoner.

undergruppeanalyse

demografiske faktorer indikerede, at 18,3% af mænd med slagtilfælde udviklede demens sammenlignet med 7,8% af deres matchede kontroller (HR: 2,7; 95% CI: 1,4 til 5,2). Hos kvinder var effekten af slagtilfælde ens (HR: 1,7; 95% CI: 1,1 til 2,7). I undergruppeanalyse efter alder øgede slagtilfælde ved baseline risikoen hos forsøgspersoner under 80 år (HR: 2, 6; 95% CI: 1, 5 til 4, 5); virkningen var lavere hos forsøgspersoner i alderen 80 år eller ældre (HR: 1, 6; 95% CI: 1.0 til 2.7). Tilsvarende var virkningen af slagtilfælde større hos fag, der havde afsluttet gymnasiet (HR: 2,4; 95% CI: 1,5 til 3,9) end hos fag uden Gymnasium (HR: 1,7; 95% CI: 0,9 til 2,9) (tabel 3).

hjerneafbildning var tilgængelig i >90% af alle forsøgspersoner med slagtilfælde; 40% af slagtilfælde ramte venstre halvkugle, 48% den højre halvkugle, og i 12% var slagene bilaterale eller i den bageste fossa. Den relative risiko for demens var sammenlignelig hos personer med et højre halvkugleformet slagtilfælde (HR: 2.2; 95% CI: 1, 3 til 3, 5) og dem med et venstre halvkugleformet slagtilfælde (HR: 2, 0; 95% CI: 1, 0 til 3, 8). De fleste indledende slag var ABI (67%), mens 24% Havde en CE-begivenhed. De resterende 8% havde en vaskulitisk, hæmoragisk eller ukendt årsag til deres slagtilfælde. ABI fordoblede risikoen for demens (HR: 2,0; 95% CI: 1,3 til 3,1), CE øgede ikke risikoen signifikant (HR: 1,2; 95% CI: 0,4 til 3,6). Blandt forsøgspersoner med tilbagevendende slagtilfælde udviklede 9 ud af 46 tilfælde (19, 6%) demens (HR: 1, 8; 95% CI: 0, 8 til 4, 1).

APOE-genotypedataene var tilgængelige hos 821 forsøgspersoner. Den 4. allel var til stede i 17.3% af tilfældene (22/127) og hos 22,0% af kontrollerne (153/694); hos disse forsøgspersoner var risikoen for demens ens i slagtilfælde og kontroller. Hos forsøgspersoner, der havde 2 apoE-kurr3-alleler, blev risikoen for demens imidlertid øget 4 gange i tilfælde.

Diskussion

i vores omhyggeligt udvalgte undersøgelsesprøve, fri for baseline demens, havde slagtilfælde en 2 gange øget risiko for demens sammenlignet med kontroller. Dette resultat var uafhængigt af alder, køn, uddannelse, halvkugleformet placering og type slagtilfælde. Denne fordobling af risikoen forekom ensartet i hele den 10-årige undersøgelsesperiode (figur). Vores resultater ligner dem, der er rapporteret af Kokmen et al., der også observerede en fordobling af den samlede risiko.6 Vi observerede dog ikke den 9 gange stigning i relativ risiko, som de rapporterede i det første år efter et slagtilfælde. En af grundene til vores lavere relative risiko i det første år kan være vores strenge udelukkelse af personer med allerede eksisterende demens (før slagtilfælde) baseret på en igangværende demensscreeningsproces snarere end et forbindelsessystem til lægejournaler. En anden grund kan være vores definition af demens, der krævede overlevelse og konstatering af kognitiv status 6 måneder efter indeksslaget, hvilket udelukkede personer, der døde tidligt eller forbedrede sig kognitivt inden for denne 6-måneders periode.

vores resultater, baseret på en samfundsbaseret kohorte, svarede til hyppigheden af demens efter slagtilfælde rapporteret i flere små hospitalsbaserede kohorter med opfølgningsperioder så korte som 3 måneder.5,27,28 Desmond et al2 rapporterede en lidt højere hyppighed af demens efter slagtilfælde (26,3% 3 måneder efter indeksslag; HR: 3,8 sammenlignet med kontroller) i deres hospitalsbaserede serie, men de udelukkede ikke patienter med tidligere demens eller tidligere slagtilfælde. Derudover brugte de den mere følsomme, men mindre specifikke DSM-III snarere end DSM-IV kriterier7 og vurderede kognitiv status efter 3 måneder, hvor nogle patienter måske stadig har genvundet kognitiv funktion. Endelig har patienter med slagtilfælde, der er indlagt på et hospital, sandsynligvis haft et mere alvorligt slagtilfælde end dem fra en samfundsbaseret kohorte.

størstedelen af slagtilfælde udviklede enten VaD eller blandet demens (AD med VaD). Den store andel af personer med blandet demens efter slagtilfælde (37%) antyder, at en kombination af vaskulære og degenerative patologier kan ligge til grund for udviklingen af demens efter slagtilfælde. Fordelingen af vaskulær, blandet, og ad demensundertyper i vores kohorte svarede til den, der blev rapporteret af Desmond et al.i deres hospitalsbaserede serie.17 samlet set havde forekomsten af et slagtilfælde en betydelig skadelig indvirkning på kognition i grupper af individer, der menes at have en lavere baseline-risiko for demens i den generelle befolkning, nemlig mænd, yngre individer (yngre end 80 år), dem, der havde afsluttet en gymnasial uddannelse, og dem uden et apoE-karr4-gen. At have et slagtilfælde ser således ud til at ophæve den lavere præstroke risiko for demens, som disse grupper nød. I lighed med vores egne observationer fandt Kokmen et al også, at selv om forekomsten af demens efter det første iskæmiske slagtilfælde steg markant med alderen, var det standardiserede morbiditetsforhold (et skøn over overskydende risiko i kohorten sammenlignet med risikoen i befolkningen med samme alder og kønsfordeling som i kohorte) højest i de yngre aldersgrupper og faldt med stigende alder.6

tidligere undersøgelser3,17 sammenlignende personer, der gjorde og ikke udviklede demens efter et slagtilfælde, fandt diabetes mellitus at være en uafhængig forudsigelse for udviklingen af poststroke demens. I vores Analyse ændrede ingen af de individuelle risikofaktorer for slagtilfælde, som vi studerede (diabetes mellitus, atrieflimren, hypertension, rygning) signifikant virkningen af slagtilfælde på risikoen for demens. Således kan disse slagtilfælde risikofaktorer øge risikoen for demens primært ved at øge risikoen for Klinisk slagtilfælde. En anden mulig forklaring er, at vi savnede en sand effekt på grund af relativt små fagnumre inden for hver undergruppe analyseret. Dette kan også forklare, hvorfor vi fandt lignende relative risici for demens hos personer, der havde haft et enkelt slagtilfælde, og hos dem, der havde lidt >1 slagtilfælde, når hver gruppe blev matchet til deres respektive kontroller.

vi behandlede ikke hele spektret af vaskulær kognitiv svækkelse, men begrænsede denne analyse til klinisk demens efter klinisk slagtilfælde. Yderligere har vi ikke analyseret visse hjerneafbildningsvariabler såsom hyperintensitet i hvidt stof og tavse cerebrale infarkter, fordi disse ikke var tilgængelige på sammenlignelige tidspunkter i alle kontroller. Vores studiepopulation var overvældende hvid. Gyldigheden af disse resultater i andre racegrupper kan kun påvises ved lignende analyser ved hjælp af andre kohorter. Vi brugte en streng definition af demens og kan have undervurderet den samlede forekomst af demens efter slagtilfælde, men klart et slagtilfælde mindst fordobler risikoen for demens.

vores data, der vurderer den langsigtede virkning af et slagtilfælde over et årti med opfølgning af en samfundsbaseret kohorte, gentager vigtigheden af slagtilfælde forebyggende foranstaltninger, ikke kun for at reducere dødelighed, sygelighed og handicap, der direkte kan henføres til slagtilfælde, men også for at mindske risikoen og befolkningsbyrden for demens.

fodnoter