kronisk tilbagevendende multifokal osteomyelitis er blevet anerkendt som en sygdomsenhed i flere årtier. Det er en mangesidet sygdom. Diagnosen er baseret på kliniske tegn, radiologiske fund og knoglebiopsiresultater. Der er flere diagnostiske kriterier foreslået for denne tilstand , de nyeste er af Roderick et al. . Ifølge Hao et al. skal disse retningslinjer følges i klinisk praksis, og deres anvendelse i typiske tilfælde kan forhindre eller minimere behovet for knoglebiopsi . Der er stadig ingen samlet protokol til at identificere og karakterisere denne sygdom . Med hensyn til vores sag var biopsiresultater vigtige, da forskellige knoglelæsioner og deformiteter blev fundet sammen med stærkt forhøjede inflammationsmarkører. Desuden måtte mulige onkologiske tilstande såsom osteoblastom, osteosarkom og andre udelukkes . Benbiopsi afslørede alle stadier af knoglebetændelse, med fibrose detekteret sammen med tilstedeværelsen af plasmaceller (repræsenterer adaptiv immunitet) og neutrofiler (ansvarlig for medfødt immunaktivering) . Disse fund sammen med symptomatisk C-ANCA-associeret nyrevaskulitis og dyb venetrombose illustrerede yderligere forstyrrelser i immunsystemet.

i øjeblikket er der et stigende antal CRMO-tilfælde forbundet med andre autoinflammatoriske og autoimmune tilstande. Ifølge forskellige data fandt vi yderligere to tilfælde af CRMO, der til sidst udviklede GPA . Imidlertid viste begge tilfælde typiske tegn på luftvejsinddragelse. Vores sag præsenteret med isoleret C-ANCA-associeret nyrevaskulitis uden luftvejsskade ved otorhinolaryngologisk undersøgelse eller lunge-CT-scanninger. Vores sag opfylder tre kriterier ud af seks for GPA-diagnose foreslået af EULAR/PRINTO/PRES . Men spørgsmålet er stadig, om granulomatøse læsioner i knogler er et udtryk for en separat skeletinflammatorisk lidelse, som til sidst forårsagede nyrevaskulitis (som en komplikation af vedvarende kronisk betændelse), eller hvis denne sporadiske CRMO kunne være muskuloskeletalekspression af GPA . De nylige undersøgelser af CRMO-patogenese viser en forstyrret balance mellem pro – og antiinflammatoriske cytokiner, såsom interleukin 6 (IL-6), tumornekrosefaktor alfa (TNFa) og interleukin 10 (IL-10) . Også et reduceret antal IL-10-producerende celler i ANCA-associeret vaskulitis blev vist i en undersøgelse af vilde et all. . Det kan antyde en mulig forbindelse mellem disse to betingelser.

desuden rapporteres det, at vedvarende betændelse og endotel dysfunktion forbundet med ANCA vaskulitis øger frekvensen af trombotiske hændelser og er knyttet til den aktive sygdomsfase . Vores patients nyrebiopsiresultater viste aktiv vaskulitis. Hun havde også nefrotisk proteinuri, som vides at øge risikoen for trombose . Test for protein C, protein S eller antithrombinmangel, antiphospholipidantistoffer og faktor V Leiden-mutation var imidlertid negative i dette tilfælde, hvilket indikerer muligheden for andre hyperkoagulationsmekanismer. Flere hypoteser er også blevet foreslået til aktivering af koagulationskaskaden, når velkendte hyperkoagulerbare risikofaktorer forbliver uopdagede, herunder nekrose af endotelceller og deres cirkulation i blodet, udbredt endotel dysfunktion eller trombocytaktivering .

interessant nok var der sammen med CRMO-knoglelæsioner et par celler, der var positive for IgG og IgG4 identificeret i knoglebiopsien, hvilket pegede på en anden sjælden patologi, IgG4-relateret sygdom. Til dato er der kun identificeret 25 pædiatriske tilfælde af IgG-relateret sygdom, og de involverer normalt okulære og parenkymale organer med positive histologiske resultater for IgG4-celler . Selvom IgG4-niveauerne i blodet var lidt forhøjede sammenlignet med referenceværdierne (Tabel 4), blev der ikke påvist andre symptomer eller tegn på organskade hos vores patient. Den nyrehistologiske undersøgelse var også negativ for IgG-celler. Et par undersøgelser har vist, at øgede IgG4-niveauer i serum kan findes i et bredt spektrum af sygdomme, herunder vaskulitis . Dette kan også være årsagen i vores tilfælde.

vores patient havde flere alvorlige metaboliske mangler, herunder hypokalcæmi, hypomagnesæmi og hyperparathyroidisme, der førte til osteoporose. I forhold til disse fund blev muligheden for andre metaboliske knoglesygdomme (som Camurati-Engelman syndrom og godartet hyperostose-pachydermoperiostose) overvejet. Manglen på særlige hudlæsioner og MR-resultater understøttede imidlertid stærkt CRMO-diagnose ikke de to andre diagnoser. Oplysninger om forholdet mellem CRMO og calciummetabolisme mangler stadig.

Vi overvejede også nogle få mulige tilstande, der kunne have forårsaget hyperparathyroidisme i vores tilfælde. For det første tror vi, at hypokalcæmien kan have udviklet sig på grund af nyreskader og calcitriolproduktionsforstyrrelser, hvilket er velkendt ved sekundær hyperparathyreoidisme. Denne teori kunne understøttes af nyreinsufficiens og vitamin D3 hypovitaminose, der varede i en ukendt periode. Da vores patient var fri for klager, blev hendes serumkreatinin og vitamin D3-niveauer ikke kontrolleret i flere år. På den anden side er det mindre sandsynligt, at kun nyreinsufficiens kunne have haft indflydelse på calciummetabolismen, da den ikke var alvorlig ved indlæggelse. Endelig, som vist af ATA et al. , kan en høj omsætningshastighed for knoglemetabolisme være den mest sandsynlige forklaring på osteoporose og hyperparathyreoidisme i dette CRMO-tilfælde. Tættere opfølgning af calciummetabolisme kunne have givet et tidligere antydning af hyperparathyreoidisme og nyreinsufficiens på grund af de flere knoglelæsioner, der blev diagnosticeret efter den første episode af CRMO for 6 år siden.

kronisk tilbagevendende multifokal osteomyelitis er en meget alsidig sygdom. Flere undersøgelser er blevet udført for at identificere den mulige forbindelse mellem immunologiske defekter og genmutationer. Forskellige data viser , at genetiske stofskiftefejl er ansvarlige for nogle af CRMO-syndromer, for eksempel er pstpip1-genet forbundet med pyogen arthritis, pyoderma gangrenosum og acne (PAPA) syndrom såvel som defekter i LPIN2 resulterer i Majeed-syndrom . Et par forskningsgrupper foreslog en forbindelse mellem sporadisk CRMO og genfejl langs 18K-kromosomet . Der er dog behov for flere undersøgelser. Der er ingen data, der viser specifikke genetiske defekter i de fleste sporadiske tilfælde, især dem, der er forbundet med andre tilstande som GPA, dermatomyositis og andre autoimmune sygdomme. Genetisk test for pstpip1-genmutationen blev udført for vores patient og var negativ.

På trods af forskellige forsøg på at forstå CRMO-patogenese og favorisere diagnostiske processer er der ikke observeret nogen auto-antistofproduktion til dato, hvilket understøtter en auto-inflammatorisk patogen mekanisme af denne tilstand . Vi observerede heller ikke høje auto-antistoftitere i vores tilfælde. Imidlertid blev der fundet flere forskellige autoantistoffer. Anti-PCNA antistoffer er kendt for at forekomme i Sjogrens syndrom , men ingen kliniske tegn på okulære eller orale symptomer var til stede for denne patient . Vi opdagede også tilstedeværelsen af anti-CENP B-antistoffer, som normalt ses i systemisk sklerose . Alligevel havde vores patient intet Raynauds fænomen, hudlæsioner eller andre tegn på systemisk sklerose. Desuden var en inflammatorisk proces og ikke antistofproduktion dominerende i løbet af sygdommen.

nylige undersøgelser af CRMO har ført til en bedre forståelse af patogene mekanismer og bidraget med behandlingsforbedringerne som følger. NSAID-monoterapi menes at påvirke osteoklastaktivering ved at hæmme prostaglandiner og dermed påvirke knoglemodellering . Desuden viste glukokortikoider sig at være vigtige for at stoppe den generelle inflammatoriske respons og således have en positiv effekt i nogle tilfælde . I betragtning af nylige undersøgelser om knoglemodellering i CRMO og tidligere rapporter om øget osteoklastaktivitet i knoglehistologiprøver kan knogleresorptionsinhibitorer være en effektiv behandlingsmulighed. Desuden er bisfosfonater stærke osteoklastaktivitetshæmmere, og de kan reducere knogleomsætningen. Desuden har de vist sig at være effektive i tilbagevendende tilfælde og i tilfælde, der ikke reagerer på førstelinjemedicin . I meget alvorlige tilfælde har biologisk terapi, f .eks. IL-1-eller TNF-kurshæmmere, haft en gavnlig virkning og begrænset udvikling af sygdommen.

vores patient følte ikke nogen smerte og fysisk handicap tæt på CRMO-læsionsstederne. Desuden blev der ikke påvist nogen vertebrale frakturer til dato, og der blev ikke ordineret yderligere behandling for CRMO. Kun behandling af vaskulitis med en kontinuerlig lav dosis prednison og høje doser calcium-og alfacalcidoltilskud til de osteoporotiske ændringer blev givet.

i henhold til kliniske retningslinjer menes smertelindring af det berørte område at være et af de vigtigste kriterier for klinisk forbedring. På trods af ingen specifik behandling havde vores patient ingen klager i 6 år efter den første diagnose. Alligevel var progressionen af CRMO åbenlyst med en ny læsion til stede i MR og smertefri knogledeformiteter som en komplikation af sygdommens kroniske forløb. Interessant nok er dette fænomen blevet beskrevet, før det viser, at aktiv CRMO kan findes i MR, begge i perioder uden klager og efter forskellige behandlingsmuligheder, endnu mere end 10 år efter den første knogleskade. Uanset disse data er det stadig ukendt, om disse klinisk uopdagelige og smertefri læsioner har klinisk relevans for sygdomsprogressionen, og hvor længe behandlingen skal administreres, dvs .til en komplet radiologisk remission eller forbedring af kliniske tegn og laboratorietegn. Med dette i tankerne og søger at overvåge mulige alvorlige komplikationer (som vertebrale frakturer i fravær af klager) hele kroppen MR med kort tau inversion recovery (STIR) billeder foretrækkes i øjeblikket, da det viste sig at være af overlegen følsomhed til evaluering af CRMO-læsionsaktivitet . Godt timet MR kan vise knogleødem før forekomsten af erosioner og/eller sklerose . I vores tilfælde blev sammenlignende knoglescintigrafi udført parallelt med den, der blev udført for 6 år siden. Et nyt CRMO-læsionssted blev fundet i det rigtige orbitalområde. Der blev ikke observeret nogen negativ progression i de tidligere diagnosticerede læsioner. MR i det højre orbitalområde opdagede sklerotiske ændringer uden knogleødem, hvilket indikerer en kontinuerlig inflammatorisk proces, der sandsynligvis havde udviklet sig inden for måneder eller endda år, hvor patienten angiveligt var symptomfri og i et godartet sygdomsforløb. Under hensyntagen til andre tilfælde, hvor patienterne til sidst udviklede C-ANCA-associeret vaskulitis, foreslår vi, at patienter med flere CRMO-læsioner skal overvåges nøje med hensyn til kronisk betændelse på trods af ingen tegn eller symptomer på sygdomsaktivitet.

for nylig er forskning på nye biomarkører til CRMO-diagnose og overvågning af CRMO-progression udført af Hofmann et al. Det viste, at nogle ændringer i interleukinniveauer (IL-6, IL-12, eotaksin og andre) blev signifikant ændret under CRMO-sygdomsforløbet, hvilket betyder, at de potentielt kunne bruges som CRMO-aktivitetsmarkører . Efter vores mening ville disse biomarkører være særligt nyttige i usædvanlige tilfælde med atypiske kliniske kurser, når nogle overvågningsværktøjer, for eksempel PedsCNO-score , er vanskelige at anvende objektivt.