DRUG PROFILE

Year : 2019 | Volume : 10 | Issue : 4 | Page : 481-485

Topical ciclopirox olamine 1%: Revision af en unik svampedræbende
Sidharth Sonthalia1, Mahima Agraval2, VN Sehgal3
1 Institut for dermatologi og Dermatokirurgi, Skinnocence, Hudklinikken og forskningscentret, Gurugram, Haryana, Indien
2 Institut for dermatologi og STD, LHMC og tilhørende hospitaler, Panchvati-Delhi, Indien
3 Dermato Venereology (hud/VD) Center, Sehgal plejehjem, Panchvati-Delhi, Indien

korrespondance adresse:
Sidharth Sonthalia
Institut for dermatologi og Dermatokirurgi, Skinnocence: Hudklinikken og forskningscenter, Gurugram – 122 009, Haryana
Indien

kilde til støtte: ingen, interessekonflikt: None

Check

2

DOI: 10.4103/idoj.IDOJ_29_19

abstrakt

den uforskammede anvendelse af antifungale midler, vilkårlig anvendelse af kortikosteroider til øjeblikkelig lindring, vedholdenhed af prædisponerende faktorer som svedretention og ukontrolleret diabetes og fremvoksende resistens over for antifungale midler over hele kloden har gjort håndteringen af en tidligere simpel infektion, de overfladiske kutane mykoser er stærkt kompliceret og tricky. Det er en gammel, men effektiv, alsidig og sikker topisk svampedræbende af familien. På trods af sine mange gavnlige egenskaber i forhold til størstedelen af andre topiske antifungale midler forbliver det underudnyttet.

nøgleord: Candida, ciclopiroks olamin, dermatophyte, mykoser, pityriasis versicolor, seborrheic dermatitis, tinea

sådan citeres denne artikel:
Sonthalia S, Agraval M, Sehgal V N. Aktuel ciclopiroks olamin 1%: revision af en unik svampedræbende. Indisk Dermatol online J 2019;10: 481-5

sådan citeres denne URL:
Sonthalia S, Agraval M, Sehgal V N. Aktuel ciclopiroks olamine 1%: revision af en unik svampedræbende. Indisk Dermatol Online J 2019; 10: 481-5. Tilgængelig fra: https://www.idoj.in/text.asp?2019/10/4/481/261783

CICLOPIROKS olamine (CPO) er et hydroksypyridonderivat, der adskiller sig i struktur og virkningsmekanisme fra de andre kendte antifungale midler. Dette aktuelle svampedræbende middel har været i brug i over tre årtier og modtog sin US-FDA-godkendelse i juni 2004. Størstedelen af den eksisterende litteratur drejer sig om dens neglelakformulering, der anvendes til behandling af onychomycosis; imidlertid forbliver dens topiske cremeformulering groft underudnyttet. Hovedfokus i denne artikel vil være på cremeformuleringen. De pleiotropiske virkninger og visse unikke egenskaber ved CPO gør en stærk sag for dens genopblussen som et aktuelt svampedræbende middel.molekylet findes i sin frie syreform kendt som ciclopiroks og i sin saltform som CPO. CPO 1% svarer til 0,77% ciclopiroks. Ciclopiroks forbliver den aktive forbindelse uden yderligere antifungalt bidrag fra olamingruppen. Det er en bredspektret svampedræbende medicin med yderligere antibakterielle og antiinflammatoriske egenskaber (vide infra).

HROKSYPYRIDONER, CPO er prototypen, er den eneste klasse af topiske antifungale midler, der har en helt anden virkningsmekanisme end andre topiske antifungale midler (acoler og allylaminer). Det virker gennem chelering af polyvalente metalkationer, såsom jern (Fe3+) og aluminium (Al3+), hvilket forårsager hæmning af metalafhængige stoffer (cytokromer, katalase og peroksidase), der fører til forstyrrelse af cellulære aktiviteter såsom mitokondrie elektrontransportprocesser, energiproduktion og næringsindtag på tværs af cellemembranen. Det har også været kendt at ændre membranpermeabilitet, der forårsager blokering af intracellulær transport af forstadier. Mange andre mekanismer er også blevet postuleret .,,

tabel 1: postulerede antimykotiske virkningsmekanismer for ciclopiroks Klik her for at se

in vivo humane undersøgelser udført hos raske frivillige, efter 2-h kontakttid på 1% CPO-creme påført underarmen, blev en høj koncentration af lægemidlet påvist i det mest overfladiske lag med lave niveauer i dybere lag. CPO trænger ind i håret, og gennem epidermis og hårsækkene i talgkirtlerne, og dermis med en lille del tilbage i stratum corneum (reservoir effekt). Den systemiske absorption af CPO efter intravaginal påføring viste sig at være meget lav med et estimeret absorptionsområde på 7-9%.
CPO udtrykker et af de bredeste spektre af antimykotisk aktivitet og hæmmer næsten alle klinisk relevante dermatofytter, gær og skimmelsvampe, herunder visse ofte resistente Candida arter, såsom Candida glabrata og Candida krusei. CPO kan være både fungistatisk og fungicid afhængigt af koncentrationen og varigheden af kontakt med målorganismer. CPO viser også fungicid aktivitet mod ikke-voksende celler, hvilket gør det til et ønskeligt antimykotisk middel i onychomycosis, hvor den langsomme vækst af celler forlænger varigheden af den krævede behandling til mange måneder. Ifølge resultaterne af Gupta og Kohli var CPO for dermatofytter betydeligt mere effektiv mod alle testede arter (110 stammer af dermatofytter) end itraconasol og ketonasol, idet de kun var minimalt ringere end terbinafin. For gær (14 stammer af Candida) og nondermatophytforme (9 stammer) var CPO den mest potente med de laveste minimumshæmmende koncentrationsværdier (MIC) for disse svampe. En anden In vitro-undersøgelse, der sammenlignede aktiviteten af antifungale midler mod dermatofytter, afslørede, at ciclopiroks havde den næstlaveste MIC-værdi efter clotrimasol blandt de topiske antifungale midler. CPO har også vist lave MIC-værdier og høj klinisk effekt over for pityriasis versicolor og seborrheic dermatitis, den dominerende art, der er involveret i pityriasis versicolor og seborrheic dermatitis.

det viser også hæmmende virkning over Saccharomyces cerevisiae og nogle Aspergillus-og Penicillium-arter, selvom udvalgte stammer af aspergilli har højere MIC-værdier sammenlignet med dermatofytter.
CPO har in vitro-aktivitet mod mange gram-positive (Staphylococcus spp., Streptokokker, Micrococci, blandt andre) og gramnegative (Proteus spp. og Pseudomonas aeruginosa) bakterier.,, Denne kombinerede antifungale og antibakterielle aktivitet er af særlig fordel ved behandlingen af macereret tinea pedis og “dermatophytosis-kompleks”, hvor begge tilstande er symptomatiske intertriginøse svampeaffektioner sekundært inficeret af bakterier. CPO udøver også aktivitet mod Gardnerella vaginalis og Trichomonas vaginalis, mens du sparer Lactobacilli sp., hvilket gør det til et nyttigt aktuelt middel til flere vaginale infektioner. Det har også vist sig at blokere HIV-1-infektion ved klinisk relevante koncentrationer .

tabel 2: ikke-svampe mikroorganismer (bakterier, vira, parasitære midler osv. Klik her for at se

CPO har også god antiinflammatorisk aktivitet, der involverer inhibering af prostaglandin og leukotrien syntese i humane polymorfonukleære celler. Dette medieres ved hæmning af 5-lipoksygenase og cyclooksygenase. Mange In vivo-undersøgelser har rapporteret, at dets antiinflammatoriske aktivitet er bedre end de fleste af de andre topiske antifungale midler (naftifin, terbinafin, econacin, ,,
i en dobbeltblind protokol demonstrerede CPO den højeste antiinflammatoriske egenskab (mere end allylaminer som terbinafin, acoler og endda 2,5% hydrocortison). Anti-inflammatorisk aktivitet af CPO 1% creme er rapporteret at svare til den for en kombination af CPO 1% og hydrocortison 1% creme. Implikationen af den robuste antiinflammatoriske virkning af CPO er dens store potentiale til at blive brugt som et enkeltstof ikke-steroide præparat selv for betændt tinea. Den fremherskende kontrafaktiske tilgang fra mange læger i Indien til at ordinere antifungal-steroidkombination i stedet for almindelig svampedræbende til patienter med tinea for at give hurtig lindring i kløe anses for at have bidraget væsentligt til dannelsen af den nye epidemi af svampedræbende terapeutiske svigt. Deling af konceptet og fakta, der understøtter den stærke antiinflammatoriske virkning af CPO med sådanne læger, kan vise sig at være medvirkende til at kontrollere denne upassende ordineringsadfærd med en reduktion i forekomsten af tilfælde af dermatophytose forværret på grund af steroider.

aktuelt tilgængelige formuleringer af Ciclopiroks (i Indien)

• shampoo (til seborrheisk dermatitis) – fås i koncentrationer på 1% og 1,5%
• CPO (til dermatofytiske og gærinfektioner) – 1% creme
• neglelak (til onychomycosis) – 8%, der skal bruges dagligt over den eller de berørte negle.

cremeformuleringen er desværre ikke stabil ved stuetemperatur og kræver særlige begynderstoffer for at gøre lægemidlet stabilt og effektivt til topisk brug.
Den anbefalede standarddosis og varighed af påføring af CPO 1% creme er angivet i .

tabel 3: Standard recommended dosing and duration of application of ciclopirox olamine 1% cream in different indications Click here to view

Indications and Efficacy of CPO 1% in the Treatment of Different Superficial Mycoses

Dermatophytic (tinea) infections
The results of two multicentric studies that compared CPO cream 1% (ciclopirox 0.77%) hos patienter med tinea corporis/cruris viste, at de mykologiske og samlede responsrater var bedre i den CPO-behandlede gruppe sammenlignet med køretøjet alene, mens de næsten var lig med den behandlede gruppe.
CPO viste resultater, der var bedre end tinea pedis. En prospektiv, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret 8-ugers klinisk undersøgelse af 100 patienter, hvor ciclopiroks gel påførte en eller to gange dagligt signifikant reducerede tegn og symptomer sammenlignet med køretøjet med meget højere satser for mykologisk kur, komplet kur og reduktion af bakterietælling med CPO end køretøjet. Cochrane-gennemgangen i 2007 af topiske svampemidler til tinea pedis identificerede gode beviser for, at CPO er effektiv i forhold til placebo i håndteringen af svampeinfektioner i huden.
inflammatoriske tegn og symptomer på tinea pedis har også vist sig at reagere fortrinsvis på CPO creme 1% sammenlignet med clotrimasol creme 1% i en multicenter, dobbeltblind undersøgelse af 4 ugers behandling. Forskellene mellem behandlingsgrupper blev især markeret tidligt i forsøget. Klinisk responsrate (forbedring og helbredelse) var signifikant højere i CPO-gruppen end i uge 1 (93% mod 71%, p-værdi <0,001). I uge 2 havde 26% af 43 patienter i CPO-gruppen en klinisk kur, mens kun 2% af dem i gruppen oplevede en klinisk kur.
Pityriasis versicolor (PV)
CPO cream 1% anvendt to gange dagligt i 14 dage er en velkendt effektiv og sikker behandling for PV.
Seborrheic dermatitis (SD)
i en nylig systematisk gennemgang af topiske behandlinger for ansigts-SD udgivet af Gupta og Versteeg, topisk CPO blev tildelt en stærk anbefaling (anbefaling af klasse A-praksis) baseret på dens konsistente virkning etableret i flere randomiserede kontrollerede forsøg af høj kvalitet (RCT ‘ er). Forskellige andre sammenlignende forsøg har etableret relativt overlegen effekt, længere varighed af persistens af forbedring og/eller mindre bivirkninger ved brug af ciclopiroksbaseret creme / shampoo sammenlignet med formuleringer indeholdende ketoconasol.,,,

for nylig viste CPO-creme overlegne resultater i forhold til placebo til at reducere sværhedsgraden i behandlingen af patienter, der var ramt af atopisk dermatitis i hoved og hals, som testede positivt med immunoglobulin E-antistoffer mod malassesia sympodialis og/eller malassesia furfur.
Candidal infektion – vulvovaginal candidiasis (VVC)
Den samlede forekomst af ikke-candida albicans-arter (NCA ‘er), der forårsager VVC, er stigende; derudover er modstanden af Candida albicans såvel som NCA’ er mod acoler, polyener og nu endda echinocandiner (invasiv candidiasis) ved at blive kolossal. Dannelse af biofilm er en enorm medvirkende faktor til lægemiddelresistens. CPO har traditionelt været et af de mest populære antimykotika til behandling af vulvovaginal candidiasis. Ud over at tilbyde anti-svampe aktivitet mod alle de store candidal arter, CPO hævdes at være effektiv mod acole-resistente Candida arter også gerne C. glabrata, C. krusei, og C. guilliermondii. Ud over anticandidal effekt gør den yderligere hæmmende virkning af CPO på Gardnerella vaginalis og Trichomonas vaginalis (vide supra) det til et oplagt valg frem for acoler i blandede infektioner i de kvindelige nedre kønsorganer. Det har vist sig, at det er en af de mest almindelige årsager til denne sygdom.RCT af Bagatell rapporterede, at 1% CPO-creme viste en klar overlegenhed af CPO i forhold til placebo og hurtigere indtræden af forbedring og bedre kombinerede hærdningshastigheder end clotrimasol.0,77% anvendt to gange dagligt i 7 dage på det berørte bleområde hos babyer (6-29 måneder gamle) gav statistisk signifikant forbedring i sværhedsgrad såvel som mykologisk kur.
et fase III-studie af brugen af CPO-creme i pædiatrisk population rapporterede en fremragende sikkerhedsprofil hos 95% af børnene, og 92% af tilfældene viste klinisk forbedring inden for en uge efter påføring. Forfatterne konkluderede 1%
CPO creme for at være en sikker og gennemførlig behandling for overfladiske kutane mykotiske infektioner, især Candida spp. infektion hos børn i alderen 3 måneder til 10 år.

Adverse Effects and Use in Special Situations

Local adverse events are infrequent and include a burning sensation, irritation, redness, pain, or pruritus, and have rarely led to discontinuation of therapy. Allergic contact dermatitis to CPO is rare excepting an anecdotal report. En nylig gennemgang mener, at CPO sammenligner meget godt med orale antimykotiske midler med hensyn til benefit/risk-forholdet på grund af dets fremragende tolerabilitet og fuldstændige fravær af alvorlige bivirkninger. Det er et lægemiddel i graviditetskategori B og sikkert at bruge til patienter >10 år.,

CPO kunne være svaret på den nye antifungale resistens. Selv efter mere end to årtier med hyppig brug af CPO til tinea, PV og VVC er der ikke engang rapporteret om et enkelt tilfælde af klinisk eller in vivo-resistens. Potentialet for dermatofytter til udvikling af resistens over for CPO ved biokemiske eller molekylære midler er ekstremt lavt. De mest sandsynlige årsager til manglende evne til overfladiske svampe (både dermatofytter og gær) til montering eller udvikling af mekanismer til at modstå CPO er dens fungicide virkemåde, unik antisvampemekanisme og en stejl dosis-responskurve.
afslutningsvis er den unikke virkningsmekanisme, in vitro og in vivo effektivitet, bredspektret antimykotisk dækning, yderligere antibakteriel og antiinflammatorisk aktivitet, veletableret sikkerhed og fremragende tolerance, mangel på lægemiddelresistens i øjeblikket kombineret med en ekstremt lav sandsynlighed for udvikling af resistens i fremtiden og let overkommelighed gør CPO 1% creme potentielt et ideelt topisk svampedræbende middel til overfladiske kutane mykoser. Der er imidlertid et stærkt behov for at generere flere og friske beviser for at vurdere dets værdi i det nuværende terapeutiske armamentarium af dermatophytose og andre overfladiske kutane mykoser. Dens alsidighed forbliver uudnyttet, især i kølvandet på det lægemiddeldrevne fokus på udvikling og salg af “nyere acoler.”Vigtigst er det, at CPO kan være medvirkende til at reducere truslen om steroidmisbrug og håndtering af behandling-ildfaste dermatofytiske infektioner, tinea incognito, blandede infektioner og tilbagevendende VVC.
økonomisk støtte og sponsorering
nul.
Conflicts of interest
There are no conflicts of interest.

	Markus A. Hydroxy-pyridones. Outstanding biological properties. In: Shuster S, editor. Hydroxy-Pyridones as Antifungal Agents with Special Emphasis on Onychomycosis. Berlin: Springer-Verlag; 1999. p. 1-10.
	Gupta AK. Ciclopirox: An overview. Int J Dermatol 2001;40:305-10.
	Subissi A, Monti D, Togni G, Mailland F. Ciclopirox: Recent nonclinical and clinical data relevant to its use as a topical antimycotic agent. Drugs 2010;70:2133-52.
	Gupta AK, Kohli Y. In vitro susceptibility testing of ciclopirox, terbinafine, ketoconazole and itraconazole against dermatophytes and nondermatophytes, and in vitro evaluation of combination antifungal activity. Br J Dermatol 2003;149:296-305.
	Jue SG, Dawson GW, Brogden RN. Ciclopirox olamine 1% cream. A preliminary review of its antimicrobial activity and therapeutic use. Drugs 1985;29:330-41.
	Ceschin-Roques CG, Hanel H, Pruja-Bougaret SM, Lagarde I, Vandermander J, Michel G. Ciclopiroxolamine cream 1%: In vitro and in vivo penetration into the stratum comeum. Skin Pharmacol 1991;4:95-9.
	Bohn M, Kraemer KT. Dermatopharmacology of ciclopirox nail lacquer topical solution 8% in the treatment of onychomycosis. J Am Acad Dermatol 2000;43:S57-69.
	Adimi P, Hashemi SJ, Mahmoudi M, Mirhendi H, Shidfar MR, Emmami M, et al. In vitro-aktivitet af 10 antifungale midler mod 320 dermatofytstammer ved anvendelse af mikrofortyndingsmetode i Teheran. Iran J Pharm Res 2013; 12: 537-45.
	Abrams BB, H. Clin Dermatol 1992; 9: 471-7.
	Rosen T, Schell BJ, Orengo I. Anti-inflammatory activity of antifungal preparations. Int J Dermatol 1997;36:788-92.
	Lassus A, Nolting KS, Savopoulos C. Comparison of ciclopirox olamine 1% cream with ciclopirox 1%-hydrocortisone acetate 1% cream in the treatment of inflamed superrficial mycoses. Clin Ther 1988;10:594-9.
	Sonthalia S, Agrawal M. Topical ciclopirox – Recalling a forgotten ally in the fight against cutaneous mycoses. EC Microbiol 2018;14:515-34.
	Bogaert H, Cordero C, Ollague W, Savin RC, Shalita AR, Zaias N. Multicentre double-blind clinical trials of ciclopirox olamine cream 1% in the treatment of tinea corporis and tinea cruris. J Int Med Res 1986;14:210-6.
	Gupta AK, Skinner AR, Cooper EA. Evaluering af effekten af ciclopiroks 0,77% gel til behandling af tinea pedis interdigitalis (dermatophytosis kompleks) i et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg. Int J Dermatol 2005;44: 590-3.
	ollis S. topiske behandlinger for svampeinfektioner i hud og negle af foden. Cochrane Database Syst Rev 2007: CD001434.
		Kligman AM, Bogaert H, Cordero C. evaluering af ciclopiroks olamine creme til behandling af tinea pedis: Multicenter, dobbelt-blinde sammenlignende undersøgelser. Clin Ther 1985; 7: 409-17.
	Corte m, Jung K, Linker U, Martini H, Sapp-Boncelet I, Schuls H. aktuel anvendelse af en 0.1% ciclopiroxolamine solution for the treatment of pityriasis versicolor. Mycoses 1989;32:200-3.
	Gupta AK, Versteeg SG. Topical treatment of facial seborrheic dermatitis: A systematic review. Am J Clin Dermatol 2017;18:193-213.
	Ratnavel RC, Squire RA, Boorman GC. Clinical efficacies of shampoos containing ciclopirox olamine (1.5%) and ketoconazole (2.0%) in the treatment of seborrhoeic dermatitis. J Dermatolog Treat 2007;18:88-96.
	Lorette G, Ermosilla V. Clinical efficacy of a new ciclopiroxolamine/zinc pyrithione shampoo in scalp seborrheic dermatitis treatment. Eur J Dermatol 2006;16:558-64.
	Squire RA, Goode K. Et randomiseret, enkeltblindet, enkeltcenterklinisk forsøg til evaluering af den sammenlignende kliniske effekt af shampooer, der indeholder ciclopiroksol (1,5%) og salicylsyre (3%) eller ketoconasol (2%) til behandling af skæl/seborrhoeisk dermatitis. J Dermatol Treat 2002; 13: 51-60.
	Vælg O, Maurette C, Dupuy P. Randomiseret, åbenmærket, ikke-mindreværdsstudie mellem 1% creme og 2% skummende gel i mild til moderat seborrheisk dermatitis i ansigtet. Dermatologi 2003; 206: 233-40.
	Mayser P, Kupfer J, Nemet D, Schrisfer U, Nilles M, Hort H, et al. Behandling af hoved-og halsdermatitis med creme-resultater af en dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse. Hud Pharmacol Physiol 2006; 19:153-8.
	Bagatell FK. Evaluering af en ny antifungal creme, ciclopiroks olamin 1% til behandling af kutan candidose. Clin Ther 1985; 8: 41-8.
	Gallup E, Plott t, Ciclopiroks TS efterforskere. En multi-center, åben undersøgelse for at vurdere sikkerheden og effekten af ciclopiroks topisk suspension 0,77% til behandling af bleedermatitis på grund af Candida albicans. J Drugs Dermatol 2005; 4: 29-34.
	Foti C, Diaferio a, Bonamonte D. allergisk kontaktdermatitis. Australas J Dermatol 2001;42:145.
		g Hr.-Moyano E, Hiraldo Gamero a, Vera Casa Hr., Crespo Erchiga V, gr. – Ense corristat ma, Vicente Villa ma, et al. Fase III undersøgelse af effekten og sikkerheden af ciclopiroks olamine creme hos små børn med dermatomycosis. Rev Iberoam Micol 2015;32:164-9.
	Patel VM, Schwartz RA, Lambert WC. Topical antiviral and antifungal medications in pregnancy: A review of safety profiles. J Eur Acad Dermatol Venereol 2017;31:1440-6.