myopati/rhabdomyolyse

Simvastatin forårsager, ligesom andre hæmmere af HMG-CoA-reduktase, lejlighedsvis myopati manifesteret som muskelsmerter, ømhed eller svaghed med kreatinkinase (CK) over ti gange den øvre normalgrænse (ULN). Myopati tager undertiden form af rabdomyolyse med eller uden akut nyresvigt sekundært til myoglobinuri, og der er forekommet meget sjældne dødsfald. Risikoen for myopati øges ved høje niveauer af HMG-CoA reduktasehæmmende aktivitet i plasma (i.e. forhøjede plasmaniveauer af simvastatin og simvastatinsyre), som delvis kan skyldes interagerende lægemidler, der interfererer med simvastatins metabolisme og/eller transportveje (se pkt.4.5).

som med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere er risikoen for myopati/rhabdomyolyse dosisrelateret. I en klinisk forsøgsdatabase, hvor 41.413 patienter blev behandlet med simvastatin, hvoraf 24.747 (ca.60%) blev inkluderet i studier med en median opfølgning på mindst 4 år, var incidensen af myopati henholdsvis 0,03%, 0,08% og 0,61% ved henholdsvis 20, 40 og 80 mg/dag. I disse forsøg blev patienterne nøje overvåget, og nogle interagerende lægemidler blev ekskluderet.

i et klinisk forsøg, hvor patienter med myokardieinfarkt i anamnesen blev behandlet med simvastatin 80 mg/dag (gennemsnitlig opfølgning 6, 7 år), var forekomsten af myopati cirka 1, 0% sammenlignet med 0, 02% for patienter på 20 mg/dag. Cirka halvdelen af disse tilfælde af myopati forekom i løbet af det første behandlingsår. Incidensen af myopati i hvert efterfølgende behandlingsår var ca. 0,1% (se pkt.4.8 og 5.1).

risikoen for myopati er større hos patienter på simvastatin 80 mg sammenlignet med andre statinbaserede terapier med lignende LDL-C-sænkende virkning. Derfor bør 80 mg dosis simvastatin kun anvendes til patienter med svær hyperkolesterolæmi og med høj risiko for hjerte-kar-komplikationer, som ikke har nået deres behandlingsmål på lavere doser, og når fordelene forventes at opveje de potentielle risici. Hos patienter, der tager simvastatin 80 mg, for hvem der er behov for et interagerende middel, bør der anvendes en lavere dosis simvastatin eller et alternativt statinbaseret regime med mindre potentiale for lægemiddelinteraktioner (se nedenfor foranstaltninger til reduktion af risikoen for myopati forårsaget af lægemiddelinteraktioner og pkt.4.2, 4.3 og 4.5).

i et klinisk forsøg, hvor patienter med høj risiko for hjerte-kar-sygdom blev behandlet med simvastatin 40 mg/dag (median opfølgning 3, 9 år), var forekomsten af myopati cirka 0, 05% for ikke-kinesiske patienter (n = 7367) sammenlignet med 0.24% for kinesiske patienter (n = 5468). Mens den eneste asiatiske population, der blev vurderet i dette kliniske forsøg, var Kinesisk, skal der udvises forsigtighed, når simvastatin ordineres til asiatiske patienter, og den laveste nødvendige dosis skal anvendes.

reduceret funktion af transportproteiner

nedsat funktion af hepatiske oatp-transportproteiner kan øge den systemiske eksponering af simvastatinsyre og øge risikoen for myopati og rabdomyolyse. Ciclosporin) eller hos patienter, der er bærere af SLCO1B1 c.521T> C genotype.

patienter, der bærer SLCO1B1-genallelen (c.521t>C), der koder for et mindre aktivt OATP1B1-protein, har en øget systemisk eksponering af simvastatinsyre og øget risiko for myopati. Risikoen for højdosis (80 mg) simvastatinrelateret myopati er generelt omkring 1% uden genetisk testning. Baseret på resultaterne af SØGEFORSØGET har homosygote C-allelbærere (også kaldet CC) behandlet med 80 mg en 15% risiko for myopati inden for et år, mens risikoen for heterosygote C-allelbærere (CT) er 1,5%. Den tilsvarende risiko er 0,3% hos patienter med den mest almindelige genotype (TT) (se pkt.5.2). Hvor det er muligt, bør genotypebestemmelse for tilstedeværelsen af C-allelen overvejes som en del af benefit / risk-vurderingen inden ordination af 80 mg simvastatin til individuelle patienter, og høje doser undgås hos dem, der findes at bære CC-genotypen. Fravær af dette gen ved genotypebestemmelse udelukker imidlertid ikke, at myopati stadig kan forekomme.

kreatinkinase måling

kreatinkinase (CK) bør ikke måles efter anstrengende træning eller i nærvær af nogen plausibel alternativ årsag til CK-stigning, da dette gør værditolkning vanskelig. Hvis CK-niveauerne er signifikant forhøjede ved baseline (> 5 gange ULN), skal niveauerne måles igen inden for 5 til 7 dage senere for at bekræfte resultaterne.

før behandlingen

alle patienter, der starter behandling med simvastatin, eller hvis dosis af simvastatin øges, skal informeres om risikoen for myopati og informeres om straks at rapportere uforklarlige muskelsmerter, ømhed eller svaghed.

der skal udvises forsigtighed hos patienter med prædisponerende faktorer for rabdomyolyse. For at fastlægge en referencebasisværdi skal et CK-niveau måles, inden en behandling påbegyndes i følgende situationer:

• ældre (alder 65 år)

* kvindelig køn

• nedsat nyrefunktion

• ukontrolleret hypothyroidisme

• personlig eller familiær historie med arvelige muskelsygdomme

• tidligere historie med muskeltoksicitet med statin eller fibrat

• alkoholmisbrug.

i sådanne situationer bør risikoen for behandling overvejes i forhold til mulig fordel, og klinisk overvågning anbefales. Hvis en patient tidligere har oplevet en muskelforstyrrelse på et fibrat eller et statin, bør behandling med et andet medlem af klassen kun påbegyndes med forsigtighed. Hvis CK-niveauerne er signifikant forhøjede ved baseline (> 5 gange ULN), bør behandlingen ikke påbegyndes.

under behandling

Hvis der opstår muskelsmerter, svaghed eller kramper, mens en patient behandles med et statin, skal deres CK-niveauer måles. Hvis disse niveauer i mangel af anstrengende træning konstateres at være signifikant forhøjede (> 5 gange ULN), bør behandlingen stoppes. Hvis muskelsymptomer er alvorlige og forårsager daglig ubehag, kan behandlingsophør overvejes, selvom CK-niveauerne er < 5 gange ULN. Hvis der er mistanke om myopati af anden grund, skal behandlingen seponeres.

der har været meget sjældne rapporter om en immunmedieret nekrotiserende myopati (IMNM) under eller efter behandling med nogle statiner. IMNM er klinisk karakteriseret ved vedvarende proksimal muskelsvaghed og forhøjet serumkreatinkinase, som vedvarer på trods af seponering af statinbehandling.

hvis symptomerne forsvinder, og CK-niveauerne vender tilbage til det normale, kan genindførelse af statin eller introduktion af et alternativt statin overvejes ved den laveste dosis og med nøje overvågning.

der er observeret en højere hyppighed af myopati hos patienter titreret til 80 mg dosis (se pkt.5.1). Periodiske CK-målinger anbefales, da de kan være nyttige til at identificere subkliniske tilfælde af myopati. Der er dog ingen sikkerhed for, at en sådan overvågning vil forhindre myopati.

behandling med simvastatin bør midlertidigt stoppes et par dage før valgfri større operation, og når en større medicinsk eller kirurgisk tilstand supervener.

foranstaltninger til reduktion af risikoen for myopati forårsaget af lægemiddelinteraktioner (se også afsnit 4.5)

risikoen for myopati og rabdomyolyse øges signifikant ved samtidig brug af simvastatin og potente CYP3A4-hæmmere (f.eks. danasol. Brug af disse lægemidler er kontraindiceret (se pkt.4.3).risikoen for myopati og rabdomyolyse øges også ved samtidig brug af eller samtidig brug af amiodaron, amlodipin, verapamil eller dilatam med visse doser simvastatin (se pkt.4.2 og 4.5). Risikoen for myopati, herunder rabdomyolyse, kan øges ved samtidig administration af fusidinsyre og statiner (se pkt.4.5). For patienter med HoFH kan denne risiko øges ved samtidig brug af lomitapid og simvastatin.

Consequently, regarding CYP3A4 inhibitors, the use of simvastatin concomitantly with itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole,HIV protease inhibitors (e.g. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin nefazodone and medicinal products containing cobicistat is contraindicated (see sections 4.3 and 4.5).

hvis behandling med potente CYP3A4-hæmmere (midler, der øger AUC ca.5 gange eller derover) er uundgåelig, skal behandling med simvastatin suspenderes (og anvendelse af et alternativt statin overvejes) i løbet af behandlingen. Desuden bør der udvises forsigtighed, når simvastatin kombineres med visse andre mindre potente CYP3A4-hæmmere (se pkt.4.2 og 4.5). Samtidig indtagelse af grapefrugtjuice og simvastatin bør undgås.4. 3). På grund af den øgede risiko for myopati og rabdomyolyse bør dosis af simvastatin ikke overstige 10 mg dagligt hos patienter, der tager simvastatin sammen med andre fibrater undtagen fenofibrat. 4.2 og 4.5.) Der skal udvises forsigtighed ved ordination af fenofibrat sammen med simvastatin, da begge stoffer kan forårsage myopati, når de gives alene.

Simvastatin må ikke administreres sammen med systemiske formuleringer af fusidinsyre eller inden for 7 dage efter ophør af fusidinsyrebehandling. Hos patienter, hvor brugen af systemisk fusidinsyre anses for essentiel, bør statinbehandling seponeres under hele fusidinsyrebehandlingens varighed. Der har været rapporter om rabdomyolyse (herunder visse dødsfald) hos patienter, der fik fusidinsyre og statiner i kombination (se pkt.4.5). Patienten bør rådes til straks at søge lægehjælp, hvis de oplever symptomer på muskelsvaghed, smerte eller ømhed.

statinbehandling kan genindføres syv dage efter den sidste dosis fusidinsyre.

under ekstraordinære omstændigheder, hvor langvarig systemisk fusidinsyre er nødvendig, f.eks. til behandling af alvorlige infektioner, bør behovet for samtidig administration af simvastatin og fusidinsyre kun overvejes fra sag til sag og under nøje medicinsk kontrol. den kombinerede anvendelse af simvastatin i doser højere end 20 mg dagligt med amiodaron amlodipin, verapamil eller diltiasem bør undgås. Hos patienter med HoFH skal kombineret anvendelse af simvastatin i doser højere end 40 mg dagligt med lomitapid undgås (se pkt.4.2, 4.3 og 4.5).

patienter, der tager andre lægemidler mærket med en moderat hæmmende virkning på CYP3A4 samtidig med simvastatin, især højere simvastatindoser, kan have en øget risiko for myopati. Ved samtidig administration af simvastatin med en moderat hæmmer af CYP3A4 (midler, der øger AUC ca.2-5 gange), kan en dosisjustering af simvastatin være nødvendig. For visse moderate CYP3A4-hæmmere anbefales en maksimal dosis på 20 mg simvastatin (se pkt.4.2).

Simvastatin er et substrat for det brystkræftresistente protein (BCRP) efflukstransportør. Samtidig administration af lægemidler, der er inhibitorer af BCRP (f.eks. elbasvir), kan føre til øgede plasmakoncentrationer af simvastatin og en øget risiko for myopati; derfor bør dosisjustering af simvastatin overvejes afhængigt af den ordinerede dosis. Samtidig administration af elbasvir og simvastatin er ikke undersøgt; dosis af simvastatin bør dog ikke overstige 20 mg dagligt hos patienter, der samtidig får medicin med produkter, der indeholder elbasvir eller grasoprevir (se pkt.4.5).

sjældne tilfælde af myopati/rabdomyolyse er blevet forbundet med samtidig administration af HMG-CoA-reduktasehæmmere og lipidmodificerende doser (1 g / dag) niacin (nikotinsyre), som begge kan forårsage myopati, når de gives alene.

i et klinisk forsøg (median opfølgning 3.9 år), der involverede patienter med høj risiko for hjerte-kar-sygdom og med velkontrollerede LDL-C-niveauer på simvastatin 40 mg/dag med eller uden esetimibe 10 mg, var der ingen trinvis fordel på kardiovaskulære resultater ved tilsætning af lipidmodificerende doser (larg 1 g/dag) niacin (nikotinsyre). Derfor bør læger, der overvejer kombinationsbehandling med simvastatin og lipidmodificerende doser (1 g/dag) af niacin (nikotinsyre) eller produkter, der indeholder niacin, nøje afveje de potentielle fordele og risici og bør nøje overvåge patienterne for tegn og symptomer på muskelsmerter, ømhed eller svaghed, især i de første måneder af behandlingen, og når dosis af begge lægemidler øges.

i dette forsøg var forekomsten af myopati desuden ca.0.24 % for kinesiske patienter, der fik simvastatin 40 mg eller simvastatin 10/40 mg, sammenlignet med 1,24% for kinesiske patienter, der fik simvastatin 40 mg eller simvastatin 10/40 mg samtidig med nikotinsyre/laropiprant med modificeret udløsning 2000 mg/40 mg. Mens den eneste asiatiske population, der blev vurderet i dette kliniske forsøg, var kinesisk, fordi forekomsten af myopati er højere hos Kinesisk end hos ikke-kinesiske patienter, anbefales det ikke samtidig administration af simvastatin med lipidmodificerende doser (kar 1 g/dag) niacin (nikotinsyre) til asiatiske patienter.

acipimoks er strukturelt relateret til niacin. Risikoen for muskelrelaterede toksiske virkninger kan være den samme som niacin.

Daptomycin

tilfælde af myopati og / eller rabdomyolyse er blevet rapporteret med HMG-CoA reduktasehæmmere (f.eks. simvastatin) administreret sammen med daptomycin. Der skal udvises forsigtighed ved ordination af HMG-CoA-reduktasehæmmere med daptomycin, da begge stoffer kan forårsage myopati og/eller rabdomyolyse, når de gives alene. Det bør overvejes midlertidigt at suspendere simvastatin hos patienter, der tager daptomycin, medmindre fordelene ved samtidig administration opvejer risikoen. Se ordineringsoplysningerne for daptomycin for at få yderligere oplysninger om denne potentielle interaktion med HMG-CoA-reduktasehæmmere (f.eks. simvastatin) og for yderligere vejledning i forbindelse med overvågning. 4. 5.i kliniske studier er der forekommet vedvarende stigninger (til > 3 gange ULN) i serumtransaminaser hos nogle få voksne patienter, som fik simvastatin. Når simvastatin blev afbrudt eller seponeret hos disse patienter, faldt transaminaseniveauerne normalt langsomt til niveauet før behandlingen.

det anbefales, at leverfunktionstest udføres, før behandlingen påbegyndes og derefter, når det er klinisk indiceret. Patienter, der titreres til 80 mg-dosis, skal have en yderligere test før titrering, 3 måneder efter titrering til 80 mg-dosis og periodisk derefter (f.eks. halvårligt) i det første behandlingsår. Der skal lægges særlig vægt på patienter, der udvikler forhøjede serumtransaminaseniveauer, og hos disse patienter skal målinger gentages straks og derefter udføres hyppigere. Hvis transaminaseniveauerne viser tegn på progression, især hvis de stiger til 3 gange ULN og er persistente, bør simvastatin seponeres.

Bemærk, at ALT kan stamme fra muskler, derfor kan ALT-stigning med CK indikere myopati (se ovenfor myopati/rabdomyolyse).

der har været sjældne postmarketingrapporter om dødelig og ikke-dødelig leversvigt hos patienter, der tager statiner, herunder simvastatin. Hvis der opstår alvorlig leverskade med kliniske symptomer og/eller hyperbilirubinæmi eller gulsot under behandling med Simvastatin, skal behandlingen straks afbrydes. Hvis der ikke findes en alternativ etiologi, skal du ikke genstarte Simvastatin

produktet skal bruges med forsigtighed til patienter, der spiser betydelige mængder alkohol.

som med andre lipidsænkende midler er der rapporteret moderate (< 3 gange ULN) forhøjelser af serumtransaminaser efter behandling med simvastatin. Disse ændringer optrådte kort efter påbegyndelse af behandling med simvastatin, var ofte forbigående, blev ikke ledsaget af symptomer, og afbrydelse af behandlingen var ikke nødvendig.

Diabetes Mellitus

nogle beviser tyder på, at statiner som en klasse hæver blodsukkeret, og hos nogle patienter med høj risiko for fremtidig diabetes kan producere et niveau af hyperglykæmi, hvor formel diabetesbehandling er passende. Denne risiko opvejes imidlertid af reduktionen i vaskulær risiko med statiner og bør derfor ikke være en grund til at stoppe statinbehandling. Patienter i fare (fastende glukose 5, 6 til 6, 9 mmol/L, BMI>30 kg/m2, hævede triglycerider, hypertension) skal overvåges både klinisk og biokemisk i henhold til nationale retningslinjer.

interstitiel lungesygdom

tilfælde af interstitiel lungesygdom er blevet rapporteret med nogle statiner, herunder simvastatin, især ved langtidsbehandling (se pkt.4.8). Præsentationsfunktioner kan omfatte dyspnø, ikke-produktiv hoste og forringelse af det generelle helbred (træthed, vægttab og feber). Hvis der er mistanke om, at en patient har udviklet interstitiel lungesygdom, skal statinbehandling seponeres.sikkerhed og virkning af simvastatin hos patienter i alderen 10-17 år med heterosygøs familiær hyperkolesterolæmi er blevet evalueret i et kontrolleret klinisk forsøg med unge drenge Tanner Fase II og derover og hos piger, der var mindst et år efter menarche. Patienter behandlet med simvastatin havde en bivirkningsprofil, der generelt svarede til profilen for patienter behandlet med placebo. Doser større end 40 mg er ikke undersøgt i denne population. I denne begrænsede 3 kontrollerede undersøgelse var der ingen påviselig effekt på vækst eller seksuel modning hos de unge drenge eller piger eller nogen effekt på menstruationscykluslængden hos piger. 4.2, 4.8 og 5.1.) Unge kvinder bør rådgives om passende antikonceptionsmetoder under behandling med simvastatin (se pkt.4.3 og 4.6). Hos patienter i alderen <18 år er effekt og sikkerhed ikke undersøgt i behandlingsperioder >48 ugers varighed og langtidsvirkninger på fysisk, intellektuel og seksuel modning er ukendte. Simvastatin er ikke undersøgt hos patienter yngre end 10 år eller hos børn før puberteten og præ-menarkalske piger.

hjælpestof

dette produkt indeholder lactose. Patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form for hereditær lactasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glucose / galactosemalabsorption bør ikke tage dette lægemiddel.